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【關(guān)鍵詞】蛇床子素；,,香豆素；,,藥理作用

摘要：目的：綜述蛇床子素的藥理作用。方法：根據(jù)近十年的中外文獻(xiàn)和相關(guān)成果，從藥理作用及其作用機(jī)制等方面作以闡述。結(jié)果與結(jié)論：蛇床子素的藥理作用廣泛，在抗氧化、抗腫瘤和對心血管疾病和絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松癥的治療等具有潛在的開發(fā)應(yīng)用價(jià)值。

關(guān)鍵詞：蛇床子素；香豆素；藥理作用

ResearchAdvancesinPharmacologicalFunctionofOsthole

Abstract:Objective:Tosummarizethepharmacologicalfunctionofosthole.Methods:Basedonthedocumentsandachievementsinrecent10years,thepharmacologicalfunctionanditsmechanismweresummedup.ResultsandConclusion:Theefficacyofostholeisversatile.Itpredictsthatostholehaspotentialapplicationvaluesintheeffectsofanti-oxidation,anti-tumorandinthetherapyofcardiovasculardiseasesandmenopausalosteoporosisaswell.

Keywords:Osthole;Coumarin;Pharmacologicaleffects

蛇床子Cnidiummonnieri(L)Cuss.是傘形科蛇床干燥成熟果實(shí)。藥用歷史悠久，出土于馬王堆三號(hào)漢墓，距今已有2000多年的《養(yǎng)生方》中就有記載蛇床子溫腎作用，以蛇床配干姜、肉桂等辛熱之品，治婦人陰寒。后來在《神農(nóng)本草經(jīng)》中將其補(bǔ)虛作用總結(jié)為“主男子陰虛，久服輕身”。李時(shí)珍在《本草綱目》中進(jìn)一步闡明蛇床子的作用“蛇床乃右腎命門、少陽，三焦氣分之藥。神農(nóng)列之為上品，不獨(dú)補(bǔ)助男子，而又有益婦人”。其主要活性成分為蛇床子素(osthole,ost)，它的化學(xué)名為7甲氧基8異戊烯基香豆素(7-methoxy-8-［3-methylpent-2-enyl］coumarin)。作為一種香豆素它廣泛存在于傘形科植物當(dāng)歸、白芷、補(bǔ)骨脂、羌活、獨(dú)活等中，也是這些植物中線型呋喃香豆素的代表?，F(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)研究表明，Ost具有抗高血壓、抗心律失常、抗衰老、抗腫瘤、抗骨質(zhì)疏松癥等功效。本文就其藥理學(xué)研究進(jìn)展綜述如下。

1藥動(dòng)學(xué)研究

蛇床子歸腎脾經(jīng)，是自古沿用的一味溫腎助陽的補(bǔ)益藥，龐志功等［1］利用β環(huán)糊精的特殊結(jié)構(gòu)能包含客體熒光分子提高熒光量子效率增溶增敏的特點(diǎn)，對兔體內(nèi)Ost的吸收代謝過程進(jìn)行監(jiān)測，并將24h兔體血藥濃度的監(jiān)測結(jié)果。結(jié)果表明Ost的清除半衰期長，生物利用度高。安芳等［2］人通過兔靜脈注射Ost觀測其藥代動(dòng)力學(xué)過程，實(shí)驗(yàn)表明其處置過程為二房室模型，Ost在兔體內(nèi)分布較快，在體內(nèi)主要以消除過程為主，且消除過程也較快，從中央房室向外周房室轉(zhuǎn)運(yùn)速率大于從外周房室向中央房室的轉(zhuǎn)運(yùn)速率，穩(wěn)態(tài)表觀分布容積為1.76L・kg-1，藥物主要分布在大循環(huán)和血流豐富的組織中。并且Ost在主要臟器中的含量提示以生殖器官（睪丸或卵巢）含量最高（8.30μg/ml），其次是腎臟中的含量（7.81μg/ml）,心臟和肝臟中的含量最低（4.10μg/ml和3.82μg/ml），與中藥蛇床子歸腎脾經(jīng)相吻合，與外用主治婦科疾病相一致。臟器與血液中的含Ost相比，臟器含量在3.82～8.30μg/ml之間，而血中含量在3.02～7.26μg/ml之間，二者有顯著差異，這說明臟器對Ost的組織吸收明顯。

2藥效學(xué)研究

2.1對心血管系統(tǒng)系統(tǒng)的影響

2.1.1抑制心臟、擴(kuò)張血管作用李樂等［3］通過觀測Ost對整體開胸犬心電圖和血流動(dòng)力學(xué)的影響，靜脈注射Ost較大劑量時(shí)，心電圖的P-R間期延長,QRS和QT間期無顯著性變化。這時(shí)心輸出量開始下降，同時(shí)動(dòng)脈收縮期血壓、舒張期血壓和平均血壓均逐漸下降，并且左室收縮壓，室內(nèi)壓最大上升速率，左室收縮成分最大縮短速率和心臟指數(shù)均降低，此時(shí)總外周阻力亦降低，后來逐漸恢復(fù)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明一方面Ost具有抑制心臟，影響心肌收縮力；另一方面Ost具有降壓擴(kuò)血管，對降低心臟前后負(fù)荷，減輕心臟負(fù)擔(dān)，減少心臟耗氧量等作用。因此臨床用于抗心律失常作用時(shí)，應(yīng)選擇合適的劑量，特別在靜脈注射時(shí)。同時(shí)，在離體豚鼠左心房的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)Ost呈劑量依賴性負(fù)性肌力作用［4］，對離體豚鼠右心房呈負(fù)性頻率作用；抑制離體豚鼠心乳頭肌Ba2+誘發(fā)的自發(fā)電活動(dòng)，降低高K+除極化慢反應(yīng)動(dòng)作電位的幅度（APA）及動(dòng)作電位最大上升速率（Vmax），縮短50%動(dòng)作電位時(shí)程（APD50），延長90%動(dòng)作電位時(shí)程（APD90）；對離體家兔竇房結(jié)優(yōu)勢起搏細(xì)胞竇搏周期、APA及Vmax亦呈抑制作用。Ost可使去甲腎上腺素、CaCl2、和高K+除極化所致的家兔主動(dòng)脈收縮量-效反應(yīng)曲線右移，最大反應(yīng)降低，表明蛇床子素有松弛血管平滑肌的作用。

2.1.2抗心律失常作用連其深等［5］通過對實(shí)驗(yàn)性心律失常的影響，發(fā)現(xiàn)Ost對氯仿誘發(fā)的小鼠室顫、CaCl2誘發(fā)的大鼠室顫均有明顯的預(yù)防作用，對烏頭堿誘發(fā)的大鼠心律失常有明顯的治療效果，且能明顯提高兔心室致顫閾。

2.1.3對心血管保護(hù)作用KoFN等［6］報(bào)道Ost能抑制血小板聚集，并抑制由ADP、花生四烯酸、血小板活化因子、膠原、A23187離子載體和凝血酶所引起的血小板ATP的釋放，Ost這種作用與抑制血栓素形成和磷酸肌醇的分解有關(guān)。KoFN等［7］報(bào)道Ost能擴(kuò)張胸主動(dòng)脈的作用與拮抗鈣通道有關(guān)，Ost可以抑制的IP3的增加，從而抑制IP3激發(fā)的一系列的鈣離子的增加，但不能拮抗由外源性IP3引起的鈣離子的釋放,表明Ost抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上鈣泵抑制劑thapsigargin引起的鈣離子內(nèi)流也能抑制ATP引起的鈣庫內(nèi)鈣離子的釋放。另外Ost對心血管保護(hù)作用與提高血管平滑肌的cGMP水平減輕心臟負(fù)荷有關(guān)。

2.2對神經(jīng)系統(tǒng)的影響

2.2.1中樞鎮(zhèn)靜作用連其深等［8］通過對小鼠腹腔注射Ost50~100mg/kg觀測，發(fā)現(xiàn)Ost可顯著增強(qiáng)閾下催眠劑量戊巴比妥鈉的催眠作用，且呈劑量相關(guān)性。同時(shí)呈劑量相關(guān)性地對抗小劑量安鈉咖所致小鼠自主活動(dòng)次數(shù)的增加，通過對中樞神經(jīng)的抑制而發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用。

2.2.2提高學(xué)習(xí)記憶和抗衰老的作用王彬等［9］實(shí)驗(yàn)表明蛇床子在增強(qiáng)體力、降低血中膽固醇、提高免疫力、調(diào)節(jié)SOD及性激素(雌二醇/睪酮)水平方面均有一定的抗衰老作用。沈麗霞等［10,11］采用東莨菪堿造成記憶獲得障礙模型、亞硝酸鈉造成記憶鞏固障礙模型和30%乙醇造成記憶再現(xiàn)障礙模型，觀察蛇床子素在回避性條件反射實(shí)驗(yàn)（跳臺(tái)法、避暗法）中對記憶障礙的改善作用，采用Y型水迷路觀察Ost對戊巴比妥鈉致方向辨別障礙的保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)Ost可明顯改善記憶獲得和鞏固障礙以及方向辨別障礙，并延長斷頭耐缺氧時(shí)間，但對記憶再現(xiàn)障礙無明顯改善作用。通過小鼠避暗實(shí)驗(yàn)和跳臺(tái)實(shí)驗(yàn)、血漿和腦組織超氧物歧化酶(SOD)活性及全血谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)活性測定，觀察Ost對AlCl3造成小鼠記憶障礙模型的保護(hù)作用。結(jié)果表明Ost能明顯改善AlCl3所致被動(dòng)回避性記憶障礙，增強(qiáng)SOD和GSH-PX活性.結(jié)論蛇床子素對AlCl3致急性衰老模型小鼠記憶障礙有保護(hù)作用，其作用機(jī)制可能是通過增強(qiáng)抗氧化酶GSH-PX和SOD活性來清除氧自由基對中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)細(xì)胞的損傷，也與它的鈣拮抗作用擴(kuò)張腦血管改善腦微循環(huán)；由于學(xué)習(xí)記憶與中樞神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)，越來越多的實(shí)驗(yàn)表明中樞膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)是其中最為最要的，Ost對小鼠腦內(nèi)和全血膽堿酯酶活性都有非常顯著的抑制作用，但有學(xué)者認(rèn)為Ost在外周具有中等強(qiáng)度的拮抗乙酰膽堿的作用，可能是Ost通過對乙酰膽堿神經(jīng)遞質(zhì)的作用并不是它提高記憶的主要途徑。另據(jù)HsiehMT等［12］在對東莨菪堿所致和去卵巢后引起方向辨別障礙的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)Ost有對方向辨別障礙大鼠的保護(hù)作用，其作用機(jī)制與雌激素樣和激活中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)作用，進(jìn)一步表明Ost抗衰老作用與植物雌激素作用有關(guān)。

2.3對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響秦路平等［13］通過采用丙基硫氧嘧啶(PTU)制備甲狀腺功能減低“腎陽虛”小鼠模型，觀察蛇床子素對甲減“腎陽虛”小鼠血清甲狀腺激素的影響,用放射免疫法測定小鼠血清T3、rT3和T4的濃度。模型鼠血清T3、rT3和T4濃度皆降低，死亡率升高，造模過程中同時(shí)分別給藥蛇床子素能有效地阻止T3、rT3和T4濃度下降，死亡率也顯著降低，同時(shí)模型鼠分別經(jīng)蛇床子素治療后,T3、rT3和T4濃度得到明顯提高，表明Ost既能拮抗PTU的甲狀腺抑制作用，預(yù)防“腎陽虛”證的出現(xiàn)，又能促進(jìn)PTU所致甲減“腎陽虛”小鼠體內(nèi)甲狀腺激素水平的提高。采用醋酸氫化可的松復(fù)制腎陽虛大鼠模型，以O(shè)st給模型鼠和正常鼠用藥，用跳臺(tái)試驗(yàn)法測定大鼠學(xué)習(xí)記憶成績，并用放射免疫法測定大鼠下丘腦和血漿中精氨酸升壓素和生長抑素的含量。觀察Ost對腎陽虛模型大鼠和正常鼠學(xué)習(xí)記憶成績和神經(jīng)肽水平的影響的實(shí)驗(yàn)中。結(jié)果顯示腎陽虛組與正常組比較,學(xué)習(xí)記憶成績明顯下降，精氨酸升壓素降低而生長抑素升高；腎陽虛動(dòng)物用藥后學(xué)習(xí)記憶成績提高，精氨酸升壓素升高而生長抑素下降，但正常動(dòng)物用藥后，上述指標(biāo)無顯著性差異，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明Ost具有補(bǔ)腎壯陽作用。

2.4對骨、關(guān)節(jié)的影響張巧艷等［14］通過研究Ost對成骨細(xì)胞功能的影響，采用原代培養(yǎng)新生大鼠顱蓋骨成骨細(xì)胞，3H-胸腺嘧啶摻入法測定成骨細(xì)胞的增殖；Griess試劑法測定培養(yǎng)上清中NO的含量;小鼠胸腺細(xì)胞增殖法測定IL-1的含量；B9細(xì)胞增殖法測定IL-6的含量；RT-PCR法檢測IL-6的mRNA的表達(dá)。發(fā)現(xiàn)Ost抑制成骨細(xì)胞產(chǎn)生NO、IL-1和IL-6，同時(shí)可以抑制IL-6的mRNA表達(dá)，表明Ost可以通過降低NO、IL-1和IL-6的水平，部分調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的功能，減少了對破骨細(xì)胞前體細(xì)胞生長分化的刺激作用，減少了破骨細(xì)胞的數(shù)目和破骨性的骨吸收作用，從而減少了骨質(zhì)的丟失。在本實(shí)驗(yàn)中，同時(shí)發(fā)現(xiàn)高濃度的Ost10-4mol/L對成骨細(xì)胞的增殖作用不顯著,卻顯著抑制成骨細(xì)胞NO和IL-1的產(chǎn)生這可能是因?yàn)闈舛忍?，反而抑制成骨?xì)胞增殖過程的某些環(huán)節(jié)，同時(shí)由于細(xì)胞數(shù)減少，NO和IL-1的產(chǎn)生相應(yīng)的減少；或者是因?yàn)镺st對成骨細(xì)胞增殖的作用和對NO和IL-1產(chǎn)生的作用途徑不同。因此低劑量組的Ost的作用機(jī)制主要通過對調(diào)節(jié)cGMP和（或）cAMP信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，影響NO的釋放有關(guān)；XiaoXiaLi等［15］通過對去勢大鼠引起的骨質(zhì)疏松癥觀察，發(fā)現(xiàn)Ost治療的去勢大鼠尿中脫氧吡啶酚有所提高，但血清中骨鈣素含量沒有變化，17β-雌二醇治療的去勢大鼠中尿中脫氧吡啶酚、血清中骨鈣素含量均提高，表明Ost保護(hù)去勢大鼠的骨質(zhì)疏松方面與雌激素作用有區(qū)別。

2.5抗誘變、抗腫瘤作用殷學(xué)軍等［16］采用Ames活體小鼠骨髓細(xì)胞染色體畸變和骨髓多染紅細(xì)胞微核試驗(yàn)對Ost進(jìn)行了誘變性研究。Ames試驗(yàn)中，陽性對照物AFB1+S9mix表現(xiàn)出強(qiáng)誘變作用，而Ost在S9mix情況下誘發(fā)的回變菌落數(shù)無一超過對照的2倍，表明Ost既無移碼突變也無堿基置換效應(yīng)。在小鼠骨髓細(xì)胞染色體畸變和骨髓多染紅細(xì)胞微核試驗(yàn)中，陽性對照物環(huán)磷酰胺誘發(fā)的染色體畸變和骨髓多染紅細(xì)胞微核頻率均明顯高于對照組，而Ost無誘發(fā)小鼠骨髓細(xì)胞染色體損傷和骨髓細(xì)胞抑制作用。在進(jìn)行抗誘發(fā)變性研究，整體動(dòng)物抗染色體損傷試驗(yàn)結(jié)果顯示，Ost對環(huán)磷酰胺誘發(fā)的骨髓細(xì)胞染色體畸變和多染紅細(xì)胞微核具有較高的抑制效應(yīng)，且呈劑量相關(guān)性。王冬梅等［17］通過建立BALB/C裸鼠的人肺腺癌和肺鱗癌模型,給予Ost，劑量為1.5μg/(g・d)，觀察瘤體的大小、重量和動(dòng)物血清中肺癌標(biāo)志物DR-70的水平，以此評(píng)價(jià)Ost的抑癌作用.結(jié)果顯示Ost對肺鱗癌的抑瘤率為69.5%，對肺腺癌的抑瘤率為50.0%，對DR-70也有顯著降低作用，表明Ost對肺鱗癌和肺腺癌的瘤體生長有一定的抑制作用,尤其是肺鱗癌。由于Ost能增加細(xì)胞腺苷環(huán)化酶的活性和cAMP的積蓄；而細(xì)胞增殖和分化的調(diào)控，則依賴于cAMP水平的維持，同時(shí)與抗氧化作用有關(guān)。