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肝臟是具有多種生理功能的最大腺體器官。既是物質(zhì)代謝中心，又是重要的分泌、排泄、生物轉(zhuǎn)化和屏障器官，還是多種凝血因子合成的場所。與其功能相適應(yīng)，肝臟的體液循環(huán)結(jié)構(gòu)與方式復(fù)雜，且不同種屬又不盡相同，因此微循環(huán)研究困難，研究結(jié)果也可因研究對象與方法不同而有一定差異。

肝臟體液循環(huán)及其調(diào)節(jié)

1肝臟血供豐富而獨特，由門靜脈與肝動脈雙重供血。成人休息狀態(tài)每分鐘流經(jīng)肝臟的血液高達1500～2000ml，約占心輸出量的25～30％。正常肝臟門靜脈血供占60～70％，肝動脈血供占30～40％。血流受神經(jīng)、體液和肝血竇內(nèi)壓力等因素調(diào)節(jié)，但以肝動脈血供調(diào)節(jié)為主，正常時與門靜脈血供呈負相關(guān)。血液在肝實質(zhì)內(nèi)進行物質(zhì)交換后經(jīng)肝靜脈和豐富的淋巴管（部分無形成分）回心，分泌的膽汁經(jīng)膽管排入腸道。

1.1門靜脈：門靜脈主要匯集腸系膜上靜脈和脾靜脈的血流，將胃腸道吸收的營養(yǎng)和某些有毒物質(zhì)輸入肝內(nèi)進行代謝和處理，故稱功能血管。也有許多體液因子由此入肝營養(yǎng)肝細胞，稱“養(yǎng)肝因子”（hepatotrophicfactors）。其中胰島素是維持肝細胞正常結(jié)構(gòu)和功能及促進肝細胞生長發(fā)育與再生的主要養(yǎng)肝因子。門靜脈分左、右兩支，入肝后再逐漸分支為小葉間靜脈，行于小葉之間。直徑280μm以下的小葉間靜脈稱分配靜脈（distributingvein），常發(fā)出小分支入肝小葉，其終末分支稱終末門微靜脈（terminalportalvenule），直徑約20～30μm，管壁僅見散在平滑肌，行于門管區(qū)內(nèi)，組成單腺泡的中軸。終末門微靜脈沿途發(fā)出若干短小分支稱入口微靜脈（Inletvenule），穿過界板與血竇相連。直徑大于400μm的分支稱導(dǎo)靜脈（conductingvein）。最近有研究證實也可直接發(fā)出與血竇相連的入口微靜脈。入口微靜脈管壁無平滑肌但與血竇相連處內(nèi)皮細胞較大，富微絲，細胞舒縮形成肝腺泡的入口括約（Inletsphincter），調(diào)節(jié)肝腺泡內(nèi)的門脈血流。

1.2肝動脈：肝動脈是肝臟的營養(yǎng)血管，入肝后與門靜脈伴行分支。小葉間動脈有數(shù)層環(huán)形平滑肌，直徑100μm的小動脈含兩層平滑肌，直徑15～25μm者僅有一層平滑肌。肝動脈可有多種分支，包括（1）在門管區(qū)內(nèi)形成毛細血管網(wǎng)供應(yīng)結(jié)締組織營養(yǎng)；（2）在膽管周圍和上皮下形成膽管周圍血管叢（PeribiliaryPlexus），為膽管提供營養(yǎng)而后匯合成小靜脈直接或與終末門微靜脈吻合后連通肝血竇，形成所謂門靜脈的“內(nèi)根”。這種特殊血循環(huán)途徑稱為膽周門管（peribiliaryportalvessel），對膽管的分泌、再吸收及膽汁濃縮有重要作用。“門管”血流流入血竇可能對肝細胞分泌膽汁功能起調(diào)節(jié)作用；（3）終末微動脈可直接進入小葉邊緣的血竇，也可短程穿入肝小葉內(nèi)再進入周邊帶的直血竇；（4）肝動脈與門靜脈分支在行程中直接吻合，從而使肝動脈終末端的血壓下降、血流減慢，而門靜脈終末端的血壓升高、血流加速使肝動脈與門靜脈終末支進入血竇前的血壓與流速得以平衡，加上終末微動脈及入口靜脈壁內(nèi)皮細胞的調(diào)節(jié)作用和吻合豐富的小葉周圍血竇的減壓作用，使進入小葉血竇的血液流量、流速得以控制，又避免了二種血流流速不同而產(chǎn)生渦流的可能。這對保證肝組織、細胞在穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境中執(zhí)行其多種生理功能至關(guān)重要，也是肝臟微循環(huán)的重要特點之一；（5）肝動脈-動脈吻合支：肝動脈發(fā)出的毛細血管，有時可在匯管區(qū)內(nèi)返回肝動脈的遠心端，其意義不清；（6）一些分支可穿過1～3個肝小葉，在其他小葉的間隙內(nèi)分成竇支進入周邊血竇；（7）動脈性毛細血管在較大匯管區(qū)內(nèi)行走于肝動脈、門靜脈及膽管之間可進入膽管周圍毛細血管叢，經(jīng)內(nèi)根入門靜脈，經(jīng)根門靜脈進入血竇，或重新返回肝動脈的遠心端?？傊蝿用}的血液僅有一小部分直接進入血竇，大部分經(jīng)過各種通路流經(jīng)門靜脈后再進入肝血竇。小葉間動脈及其分支在神經(jīng)尤其是腎上腺素能神經(jīng)作用下可收縮。在動脈分叉處，終末微動脈與血竇連接處，肝動脈-門靜脈吻合支等均有括約機制。這些分支血管運動時對血竇的血流及壓力起主要調(diào)節(jié)作用。

1.3肝靜脈：肝靜脈的終末支為中央靜脈，直徑約45μm，管壁無平滑肌，只有少量結(jié)締組織。肝血竇可開口于中央靜脈，開口處內(nèi)皮細胞的舒縮形成出口括約（outletsphincter）控制血竇內(nèi)血液的輸出。中央靜脈與小葉基部的小葉下靜脈垂直連接，在同一平面內(nèi)，如有二條中央靜脈與肝靜脈屬支相連，則夾角為120°。小葉下靜脈直徑約90～200μm，管壁結(jié)締組織較厚，含彈力纖維較多。小葉下靜脈匯集成較粗的收集靜脈，進而匯合成三支肝靜脈和數(shù)支肝短靜脈進入下腔靜脈。最近有研究表明，不僅中央靜脈而且連接下腔靜脈的肝靜脈屬支，甚至管徑為2500μm的大屬支也同樣向心性地匯集放射狀血竇的血液。

1.4肝血竇與竇周隙：肝血竇（hepaticsinusoid）位于肝板之間的陷窩內(nèi)，實質(zhì)為特殊形態(tài)的毛細血管，通過肝板孔而連接成網(wǎng)，寬大而不規(guī)則。不同種類動物的血竇形成、大小不同。人血竇呈囊狀，直徑20～30μm。竇壁襯有枯否細胞（kupffercell）、內(nèi)皮細胞、大顆粒淋巴細胞（pit細胞）。腺泡Ⅰ帶血竇表面積與腔容積之比較大，竇腔窄而彎曲，血流緩慢，便于物質(zhì)交換。Ⅲ帶血竇較直而寬，血流快、易進入中央靜脈。竇內(nèi)血流速度不同，直竇快而連接部分慢。

內(nèi)皮細胞是構(gòu)成血竇壁的主要邊界成分，細胞扁而薄，含核部分凸向竇腔，腔面有少量微絨毛及小凹陷。扁平部有眾多直徑0.1μm、甚至1～2μm的無隔膜窗孔，胞間疏松連接，但極少連接結(jié)構(gòu)，常有0.1～0.5μm、甚至達1μm的間隙。因此血液與肝細胞間無嚴(yán)密屏障結(jié)構(gòu)，血漿中除乳糜粒外其他大分子物質(zhì)均可自由通過。血竇內(nèi)皮細胞窗孔數(shù)量、大小隨腺泡帶而有差異，Ⅰ帶孔數(shù)少而孔徑大，適于大分子物質(zhì)通過，Ⅲ帶孔徑小而數(shù)量多，適于最終完成腺泡內(nèi)的物質(zhì)交換，對血液內(nèi)溶質(zhì)濃度和pH值有精細調(diào)節(jié)作用。內(nèi)皮細胞內(nèi)還有微管、微絲并含有肌動蛋白和肌球蛋白使內(nèi)皮孔窗的形態(tài)、大小受生理狀況和藥物的影響而縮小、關(guān)閉或擴大。

內(nèi)皮細胞與肝細胞間存在狹小間隙稱竇周隙或Disse氏間隙，竇周隙寬約0.4μm，血漿經(jīng)內(nèi)皮孔窗進入竇周隙，而肝細胞絨毛伸入該間隙，漂浮于血漿內(nèi)，與血漿進行物質(zhì)交換。電鏡觀察相鄰肝細胞間近竇周隙處間隙較寬大，稱細胞間陷窩，此處肝細胞絨毛較長，表面的小凹陷較多，是細胞吞飲和胞吐較活躍的部位。肝細胞間通道與竇周隙相通，故小葉間的竇周隙是相互通連的細微間隙。肝細胞以廣大面積（72％）與竇周隙的血漿進行物質(zhì)交換，竇周隙的血漿從肝小葉中心流向邊緣是構(gòu)成肝內(nèi)淋巴液的主要來源。

1.5肝的淋巴：肝被膜內(nèi)及小葉間有豐富的淋巴管，肝小葉內(nèi)則無淋巴管。淋巴管在肝被膜和間質(zhì)中沿血管周圍分布，形成淋巴叢。竇周隙內(nèi)的體液在小葉周邊經(jīng)終末血管周圍間隙出肝小葉進入門管區(qū)周圍的Mall氏間隙內(nèi)成為淋巴液，吸收入小葉間淋巴管內(nèi)。淋巴液富含蛋白質(zhì)，成分幾與血漿相近。每公斤肝組織每分鐘產(chǎn)生約0.5ml淋巴液，其中80％從肝門淋巴管導(dǎo)出，20％從肝靜脈與肝短靜脈周圍的淋巴管出肝。竇周隙內(nèi)血漿中的大部分物質(zhì)經(jīng)淋巴出肝，故淋巴管也是肝細胞分泌產(chǎn)物排出途徑之一。淋巴內(nèi)也可見許多淋巴細胞和血小板，它們是從肝血竇逸出至竇周隙進而進入淋巴的。

1.6膽小管與膽汁的分泌與排泄：相鄰兩個肝細胞膜凹陷成槽并相對接形成膽小管，直徑0.5～1μm，粗細較均勻，在肝板內(nèi)聯(lián)結(jié)成網(wǎng)。肝細胞近膽小管處的胞質(zhì)含ATP酶和堿性磷酸酶較多，這兩種酶的組化染色及銀浸染法可顯示膽小管。電鏡下肝細胞膽小管面的微絨毛凸入管腔，兩個肝細胞連接處的膽小管表面微絨毛較多，形成二條相對的邊嵴（marginalride），膽小管附近的肝細胞質(zhì)寬約2～3μm，與膽汁排泄相關(guān)。鄰近膽小管的相鄰肝細胞膜形成由緊密連接、橋粒等組成的復(fù)合連接結(jié)構(gòu)，封閉膽小管，防止膽汁外溢至細胞間及竇周隙內(nèi)?；铙w顯微錄像可見肝細胞之間的膽小管有活躍的舒縮，先緩慢擴張，繼之快速有力地收縮封閉，小管內(nèi)的膽汁隨之排入下一級膽管。用細胞松弛素B或D瓦解微絲后，膽小管及其周圍微絲減少，膽小管收縮活動減弱或消失，小管擴張，膽汁淤積，表明肌動和肌球蛋白微絲的泵作用是膽小管收縮的機制。膽小管在肝小葉周邊移行為小葉內(nèi)膽管，二者間可見過渡性管道，稱膽小管-膽管連接，系由1～2個立方形細胞和肝細胞共同構(gòu)成。小葉內(nèi)膽管與小葉邊緣、直徑約15μm、由立方上皮細胞組成的小葉內(nèi)導(dǎo)管（heringcanal）相連。小葉內(nèi)導(dǎo)管穿過界板與位于門管區(qū)的小葉間膽管連接，小葉間膽管直徑約30～40μm，由單層立方上皮細胞構(gòu)成。小葉間膽管逐漸向肝門方向匯集，管徑增大，上皮漸變?yōu)橹鶢睢?/p>

1.7肝的神經(jīng)：肝動脈和門靜脈周圍有豐富的交感及副交感神經(jīng)叢，它們來自內(nèi)臟神經(jīng)及迷走神經(jīng)的分支和部分膈神經(jīng)分支。神經(jīng)纖維隨血管分支入肝，在門管區(qū)三聯(lián)管的外鞘內(nèi)形成叢，纖維分支穿入管壁內(nèi)終止于平滑肌細胞，調(diào)節(jié)血管運動及肝的血流。近年通過免疫熒光、放射自顯影及電鏡觀察證實肝小葉內(nèi)也存在神經(jīng)終末支，可見少量神經(jīng)纖維終末支止于門管區(qū)附近的血竇壁及肝細胞上，但肝內(nèi)神經(jīng)分布的種間差異甚大。免疫熒光及免疫組化研究顯示：肝內(nèi)神經(jīng)叢由腎上腺素能和膽堿能纖維組成。刺激交感神經(jīng)或給予擬腎上腺素藥，肝內(nèi)血管收縮，血流量減少，門靜脈壓升高。刺激副交感神經(jīng)或給予擬膽堿藥，肝血管也有收縮和擴張變化，但對門靜脈影響小。目前已肯定包括靈長類在內(nèi)的多數(shù)動物肝實質(zhì)內(nèi)有單胺類神經(jīng)終末支分布在肝細胞中，而膽堿能神經(jīng)僅見于門管區(qū)，肝小葉內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)。此外門管區(qū)還有許多肥大細胞，它們釋放的單胺類物質(zhì)，尤其是5-羥色胺可影響肝血竇內(nèi)皮孔窗變化及內(nèi)皮細胞功能的改變。

2肝臟的微循環(huán)單位

肝臟的微循環(huán)單位應(yīng)該是肝臟最小的結(jié)構(gòu)、功能單位的體液循環(huán)動態(tài)，所以經(jīng)典肝小葉與門管小葉作為微循環(huán)單位的觀點已被放棄，目前傾向于“肝腺泡”作為微循環(huán)單位。肝腺泡（liverasinus）以門管區(qū)發(fā)出的終末門靜脈和肝微動脈為中軸，伴有膽管、淋巴管和神經(jīng)分支，兩端以中央靜脈為界，從中軸至一側(cè)中央靜脈的肝板斷面約有幾十個肝細胞排列組成。其立體形態(tài)似橄欖、平面呈卵圓形。從一個終末前血管發(fā)出的三個終末支為中軸組成3個肝腺泡與其終末前血管周圍的肝實質(zhì)套先共同組成一個復(fù)腺泡，它的中心是一個較小的門管區(qū)。3～4個復(fù)腺泡組成一個腺泡球，中心為較大的門管區(qū)。一個腺泡球接受一條血管干供血，分泌的膽汁排入一個膽管。單腺泡、復(fù)腺泡和腺泡球構(gòu)成肝的一級、二級和三級結(jié)構(gòu)單位。肝腺泡內(nèi)不同部位的肝細胞結(jié)構(gòu)、代謝、酶活性都存在差異，稱為結(jié)構(gòu)和功能梯度差異。根據(jù)血流方向及肝腺泡獲得血供先后優(yōu)劣的微環(huán)境差異，可將之分為三個功能帶。近中軸血管部分為Ⅰ帶，肝細胞優(yōu)先獲得富含氧與營養(yǎng)成分的血供，細胞代謝活躍，細胞內(nèi)線粒體體積大，細胞吞噬活動與抗病毒和再生能力較強；肝細胞富含琥珀酸脫氫酶，細胞色素氧化酶、ATP酶、轉(zhuǎn)氨酶等含量也較高，為主要的蛋白和糖原合成部位。肝腺泡遠端靠近中央靜脈部分Ⅲ帶，肝細胞獲得氧和營養(yǎng)成分條件較差，抗病毒和再生能力較低，線粒體數(shù)量稍多，但體積小、細長、散在，細胞內(nèi)以還原型輔酶Ⅰ、Ⅱ、黃素酶等含量較高。毒物所致中毒性變化首先出現(xiàn)于該帶，早期肝硬化時這部分細胞首先為纖維組織取代。Ⅲ帶主要為脂肪、色素、藥物等代謝部位。Ⅰ帶與Ⅲ帶之間部分為Ⅱ帶，肝細胞的營養(yǎng)條件也介于Ⅰ、Ⅲ帶之間。若以門管區(qū)為中心又可將腺泡劃為A、B、C三個區(qū)。B、C區(qū)從終末血管的較多分支獲得較優(yōu)血供，A區(qū)靠近門管區(qū)，終末血管分支少，肝細胞血供較差。

腺泡作為肝臟微循環(huán)單位已經(jīng)組織和病理學(xué)證實，從而得到廣泛認同和重視。但也有學(xué)者提出靜脈也發(fā)出與周圍血竇相連的入口靜脈，肝動脈及其分支在行程中也不斷發(fā)出肝動脈-門靜脈直接吻合支、動脈性毛細血管、膽管周圍毛細血管等側(cè)枝通路進入肝血竇，而管徑2500μm的肝靜脈也同樣接受血竇的血液，且凡是接受血竇血液的肝靜脈周圍的肝細胞與作為肝靜脈終末支的中心靜脈周圍的肝細胞在形態(tài)、結(jié)構(gòu)及病損時的改變基本一致。Rappaport根據(jù)血供先后及細胞功能梯度劃分的三個區(qū)帶中任何一個區(qū)帶內(nèi)肝細胞的損害程度、再生速度又絕非均等。因此認為肝腺泡尚可劃分為更小的功能單位。提出以一條入口靜脈所供應(yīng)血液的相應(yīng)血竇野、匯聚該血竇野而注入肝靜脈的集合血竇以及在這個血竇野范圍內(nèi)的微膽管、微淋巴管和神經(jīng)末梢作為一個肝微循環(huán)單位的觀點。

總之，肝臟結(jié)構(gòu)與功能復(fù)雜，正常肝功能的維持與眾多肝內(nèi)、肝外病變均與肝臟微循環(huán)密切相關(guān)，而對肝臟微循環(huán)的研究尚有待進一步深入。

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