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近年來銀屑病的遺傳學(xué)，尤其是分子遺傳學(xué)研究受到研究者們的矚目，并取得了一些令人鼓舞的成果。對銀屑病與組織相容性抗原的相關(guān)性，其它致病相關(guān)基因的研究及遺傳模式等作一簡述，對其今后的研究方向及意義進行展望。

一、銀屑病與遺傳學(xué)

銀屑病是一種在某種程度上由自身免疫系統(tǒng)慢性調(diào)節(jié)障礙導(dǎo)致的炎癥性皮膚過度增生性疾病，在人群中的發(fā)病率約2%[1]。1963年，Lomholt對Faroer島上的20000名居民做了調(diào)查，發(fā)現(xiàn)91%的銀屑病患者至少有一個親屬受累，首次清楚地顯示銀屑病是一種可遺傳的疾病。自此以后很多研究小組對銀屑病的遺傳學(xué)作了大量的研究。1974年，有人對患銀屑病的孿生子進行研究發(fā)現(xiàn)同卵雙生中銀屑病的同時發(fā)病率為73%，異卵雙生者同時患病率為20%，且同時發(fā)病的孿生子都有著相識的臨床過程，相似的皮損分布區(qū)及發(fā)病年齡等支持銀屑病的發(fā)病中存在遺傳因素[2]。

對于銀屑病的遺傳模式各研究小組結(jié)論不一，早在1972年，有研究認為其為多因素遺傳模式；1994年一個研究小組對5197個銀屑病家族作了調(diào)查只分析了與先證者一級親屬有關(guān)的資料且將注意力集中于遺傳模式上，結(jié)果顯示36%的先證者有一或兩個雙親為銀屑病。當父母無一受累，而有一子女受累時則其他同胞發(fā)病可能性接近25%，這與常染色體隱性遺傳相符；致病基因頻率的計算結(jié)果為25%。用這種模式可計算出不同的復(fù)發(fā)風(fēng)險率：父母同時患病，子女的風(fēng)險為75%；只一個親病后代風(fēng)險為15%；父母均非銀屑病但有一個子女是則其他人患病風(fēng)險為20%，這種計算結(jié)果與Lomholt的經(jīng)驗性資料是一致的,但與孟德爾常染色體隱性所計算出的結(jié)果并不一致[3]。盡管多種研究清楚地表明遺傳素質(zhì)是銀屑病發(fā)展所必需，但也表明（尤其是孿生子的調(diào)查）獲得性遺傳易感因子本身并不足以使銀屑病發(fā)病，環(huán)境因素作為一種激發(fā)因子在其發(fā)病與復(fù)發(fā)中起一定作用。目前人們多傾向于認為它是一種多基因疾病[4]。因為從醫(yī)學(xué)角度看，它具有一定程度的家族傾向，但不表現(xiàn)出典型的孟德爾遺傳；從遺傳學(xué)角度而言，它是由多個基因與外源因素共同作用而成，如精神壓力、皮膚外傷、細菌感染等；也可能是基因的外顯不全或遺傳異質(zhì)性引起[5]。最近，人們將研究重點集中在尋找可能的遺傳性決定因子上。

二、HLA與銀屑病易感性的關(guān)系

對銀屑病遺傳特性及對其發(fā)病過程中異常免疫反應(yīng)的認識促使人們?nèi)パ芯縃LA與遺傳的關(guān)系?，F(xiàn)已確定了銀屑病與HLA的相關(guān)性，認為至少有一個銀屑病基因位于HLA之內(nèi)或附近。Elder等在同源基因假設(shè)基礎(chǔ)上尋找銀屑病遺傳決定簇，假定在HLA中至少有一個基因存在。在300例銀屑病患者中用10cM的基因組掃描，確定了HLA與銀屑病有密切的聯(lián)系[5]。它支持銀屑病是一種T細胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病的假設(shè)。1996年Grahovac小組在尋常型銀屑病中對HLA-C基因多態(tài)性進行了分析，他發(fā)現(xiàn)在發(fā)病年齡小于40歲的患者中Cw6與銀屑病尤其是銀屑病家族史有關(guān)。早在1991年就有人在日本及猶太人發(fā)現(xiàn)HLA-C分子上的Ala-73在尋常型銀屑病中是一個有意義的標志，Cw4、Cw6、Cw7在銀屑病患者中的頻率顯著升高，多數(shù)情況下Ala-73與這幾種HLA分子有關(guān)，但不清楚Ala-73的作用[6]。Chew等人對Ala-73是HLA-Cw6與銀屑病相關(guān)性的基礎(chǔ)的假設(shè)作了進一步研究。Cw6*0602存在與63%的Ⅰ型銀屑病中，對照組為24%，P＜0.0003證明Cw6與銀屑病易感性有關(guān)，但未發(fā)現(xiàn)與Ala-73相關(guān)的證據(jù)，他們認為結(jié)果的不同可能是人群差異造成的[7]。1997年Mallon研究小組采用特異序列擴增引物的基因分型技術(shù)對87例互不相關(guān)的斑塊型銀屑病患者的HLA-C位點進行分析，不僅證實了HLA-Cw6*0602是Ⅰ型銀屑病的易感基因而且找到了Ala-73在男性Ⅰ型銀屑病患者中升高的證據(jù)。認為HLA-C上的Ala-73的頻率顯著升高說明它也是銀屑病的一個易感基因，但HLA-Cw6*0602起著主導(dǎo)作用，而且性別與免疫遺傳學(xué)之間的相互作用也可能影響銀屑病的易感性[8]。

Henseler等人將銀屑病分為兩型，Ⅰ型有家族史，發(fā)病年齡早（40歲前發(fā)病，皮損多廣泛），與HLA-Cw6、B13、B57有相關(guān)性；Ⅱ型散發(fā)，發(fā)病晚（60歲左右，皮損局限），只與HLA-Cw2、B27有微弱的聯(lián)系。Marcus等人在此基礎(chǔ)上作了更深入的研究。對60例Ⅰ型30例Ⅱ型HLA單倍型銀屑病患者的HLA-Ⅰ進行血清學(xué)分析，對HLA-Ⅱ進行基因型分析，用不同民族的供血者作對照。發(fā)現(xiàn)HLA-Ⅰ與Ⅰ型銀屑病有關(guān)，高加索人中HLA擴展單倍型（EH）“Cw6-B57-DRB1*0701-DQA1*0201-DQB1*0303”顯著升高，P＜0.001。這種特殊的EH在35%的Ⅰ型銀屑病中出現(xiàn)而對照組中只有2%，攜此單倍型的個體患銀屑病的風(fēng)險比無EH的個體高26倍。在EH內(nèi)HLA-Ⅰ（Cw6-B57）與Ⅰ型銀屑病的相關(guān)程度高于HLA-Ⅱ等位基因。對三代均有發(fā)病的3個家系分析顯示存在EH-57.1的共分離，暗示此基因型與一個致家族性銀屑病基因有關(guān)[9]。

在日本群體中有人注意到HLA-A2-B46-DR8-DQ6單倍型與關(guān)節(jié)型銀屑病之間有密切關(guān)系。HLA-A*0207的頻率在關(guān)節(jié)型銀屑病中顯著性升高，而關(guān)節(jié)型銀屑病的感染因子首選鏈球菌，在關(guān)節(jié)型銀屑病患者有M-蛋白的高滴度抗體，機體發(fā)動的針對自身抗原（與鏈球菌抗原有交叉）的異常免疫反應(yīng)可能在關(guān)節(jié)型銀屑病發(fā)病中起作用，HLA-A*0207也許是控制對微生物免疫反應(yīng)的一個基因[10]。

三、其他的銀屑病易感基因的搜尋

盡管HLA-Ⅰ、Ⅱ基因座上的等位基因與銀屑病的聯(lián)系已被發(fā)現(xiàn)，但此聯(lián)系的遺傳機制仍不清楚。由于銀屑病的外顯率很低（＞10%），甚至在帶有與銀屑病最密切的相關(guān)基因的個體也很低，所以其它的環(huán)境因素和（或）遺傳因子一定參與了致病過程[11]。與HLA無關(guān)的一個或多個基因決定了銀屑病的易感性且只有幾個（除HLA外）導(dǎo)致銀屑病，其他的可能起調(diào)節(jié)嚴重程度的作用[1]。近年來微衛(wèi)星標志被廣泛應(yīng)用到銀屑病的基因的基因搜尋與定位中。微衛(wèi)星DNA即短的串聯(lián)重復(fù)DNA（STR）具有高度多態(tài)性，在同一物種中不同基因型差異很大，其突變率很低，呈孟德爾共顯性方式遺傳。Tomfohrde等利用多態(tài)性STR對8個多發(fā)性銀屑病家系進行全基因組掃描連鎖分析，發(fā)現(xiàn)在染色體17q遠端區(qū)域有一位點D17S784與銀屑病易感性有關(guān)。與其連鎖最突出的家族中此位點最大的兩點的Lodscore值為5.33。21個家族成員有此易感性單倍型，其中21例為銀屑病患者，估計外顯率為95%（P＜0.0001）。在表現(xiàn)連鎖的家族中未發(fā)現(xiàn)與Cw6的聯(lián)系，在不與其連鎖的4個家族中Cw6與銀屑病易感性之間具有相關(guān)性[12]。1995年Botta等對三代均有發(fā)病的10個意大利家系用3個微衛(wèi)星標記D17S802、D17S784、D17S928進行連鎖分析，未發(fā)現(xiàn)染色體17q上有與銀屑病易感性相關(guān)的基因，他認為這表明銀屑病有遺傳異質(zhì)性，位于17q的相關(guān)基因只出現(xiàn)在小部分家系中，需要尋找其它的候選基因區(qū)域[13]。這與Nair和Matthews兩個小組的研究結(jié)果一致，但后者發(fā)現(xiàn)17q遠端D17S836-D17S784-D17S928形成的基因族比D17S784對銀屑病的易感更有意義，而后者可能僅是一個參與基因[2]。1996年Matthews等在銀屑病家系中的染色體4q上找到一個與銀屑病易感性有關(guān)的基因位點D4S1535。目前此兩種候選基因D17S784、D4S1535已被收入OMIMdatabase(onlinemendelianInheritanceinMan)，分別稱為PSORS2和PSORS3基因[1]。

最近Barder及其研究人員用102個雙親子女三連對法用8個微衛(wèi)星標記在患者的染色體6p21區(qū)尋找連鎖不平衡基因，發(fā)現(xiàn)有兩個等位基因D6S273和HLA-C同時在傳遞中與銀屑病發(fā)生連鎖不平衡。他們推斷在HLA-C的1-2cM區(qū)域的一個或多個基因與35%的家族聚集性銀屑病有關(guān)[14]。David認為銀屑病發(fā)病受男性性別的影響。他用位于17q、4q、6q上的11個多態(tài)性微衛(wèi)星標記進行基因分型發(fā)現(xiàn)有受累父親的先證者多于受累母親的先證者，同時發(fā)現(xiàn)6p上的D6S291與銀屑病緊密相關(guān)，Lodscore為4.63。未找到與17q,4q連鎖的證據(jù)[15]。

有文獻報道HLA-Cw6與青少年銀屑病發(fā)病有密切關(guān)系，但不清楚是其本身還是與其有緊密連鎖的其它基因在起作用。TNF-α是銀屑病一個重要致病性中介因子，其基因位于HLA-B和DR之間。Hohler等人對TNF-α啟動子基因多態(tài)性與銀屑病的聯(lián)系作了研究。38%少年發(fā)病的高加索人該啟動子的-238位點有一變異（P＜0.0001）正常人中只有2%。其純合子頻率顯著升高，說明TNF-238啟動子多態(tài)性與銀屑病的發(fā)病有密切關(guān)系，它與HLA-B57有著強的連鎖不平衡，與Cw6的連鎖較弱，由此作用認為啟動子變異是與少年發(fā)病相關(guān)的單倍型Cw6-B57-TNF238和2-DR7的一部分，它本身或與其有連鎖不平衡的基因致銀屑病發(fā)生[16]。Arias的研究支持上述觀點，在Ⅰ型銀屑病中TNF-238多態(tài)性分布，即TNF-（G，A）基因型存在顯著差異，TNF-G純合子頻率下降，TNF-（G，A）雜合子頻率升高，推斷純合子與銀屑病的低風(fēng)險率有關(guān)，雜合子與Ⅰ型銀屑病的高風(fēng)險率有關(guān)[17]。

對銀屑病易感基因的尋找結(jié)果各研究小組并不十分一致。Nair在12.5cM范圍內(nèi)對銀屑病患者進行全基因組掃描，證實了與HLA的連鎖，還發(fā)現(xiàn)了兩個與銀屑病連鎖的新區(qū)域：染色體16q和20p上距短臂分別為60～83.1cM和7.5～25cM的區(qū)域。前者與最近發(fā)現(xiàn)的Crohn病的易感基因重疊，而銀屑病中伴此病的機率較對照組高，說明此區(qū)域可能存在著能影響這兩種疾病的免疫調(diào)節(jié)位點[18]。

盡管已發(fā)現(xiàn)了很多與銀屑病有關(guān)的等位基因位點，但將它們作為致病遺傳因子仍很困難。Tamiya等對人類MHCⅠ區(qū)進行大規(guī)?；蚪M測序時找到了262個在HLA-B1、C1、E附近的微衛(wèi)星標記，這將對HLA-Ⅰ進一步的連鎖分析，精確定位相關(guān)基因非常有用[19]。

四、展望

銀屑病是一種多基因遺傳病已被證實，數(shù)以萬計的微衛(wèi)星標記的發(fā)現(xiàn)及分類系統(tǒng)化，使其在人類進化研究、個體識別、基因定位、作圖等方面在巨大的應(yīng)用價值；基因分型也已由傳統(tǒng)的同位素標記向快速精確半自動熒光標記——377熒光自動檢測系統(tǒng)過度。這種技術(shù)為進一步尋找銀屑病致病候選基因提供了很大幫助，通過各種遺傳學(xué)分析方法人們還可能將已發(fā)現(xiàn)的候選基因區(qū)域再縮小?？寺°y屑病致病相關(guān)基因?qū)⒂兄谥委煟寺∷仨殞⑵渚_定位于染色體的某一小區(qū)域，利用候選基因法對其分離并進行結(jié)構(gòu)，表達譜分析以了解該基因的生物學(xué)功能，所以銀屑病基因搜尋與定位應(yīng)是其研究工作的重點。

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