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地蒽酚是一種活性強、副作用小的抗銀屑病藥物。圍繞提高療效，降低炎癥反應(yīng)和皮膚著色等不良反應(yīng)，產(chǎn)生了一系列的地蒽酚療法、制劑學(xué)和藥物化學(xué)等方面的改進和研究。

自從1916年Galowsdy發(fā)現(xiàn)地蒽酚（原稱蒽林，二羥蒽酚）用于銀屑病的治療，具有濃度低、活性強、副作用小的特點后，一直被廣泛用于銀屑病的治療，并成為慢性斑塊型銀屑病治療一線藥物[1]，安全而無系統(tǒng)不良反應(yīng)[2]。

地蒽酚在表皮發(fā)揮作用最強[3]，它用于正常皮膚約在48-72小時后出現(xiàn)紅斑，并能持續(xù)1周，某些個體或應(yīng)用高劑量，24小時就會出現(xiàn)紅斑，48小時出現(xiàn)浸潤，而這種急性反應(yīng)與炎癥介質(zhì)的釋放有關(guān)。經(jīng)研究證實，堿性磷酸酶是炎癥過程毛細血管受影響的標記，也是地蒽酚炎癥反應(yīng)最有效的標記，地蒽酚的這種反應(yīng)會持續(xù)15天之久[4]。用抗組胺藥如撲爾敏；或用非甾體抗炎藥如何阿斯匹林不能改變地蒽酚的炎癥反應(yīng)。其引起炎癥的介質(zhì)類型仍有待于闡明。盡管地蒽酚有炎癥反應(yīng)和對皮膚有著色作用，但研究人員從臨床治療方案、制劑學(xué)及藥物化學(xué)等方面進行了大量的研究，提出了許多新的療法，并經(jīng)臨床驗證獲得了較滿意的效果。

地蒽酚治療方法的研究

（一）遞增濃度療法：根據(jù)紅斑發(fā)展程度與藥物濃度有相應(yīng)關(guān)系，采取用不同濃度的地蒽酚加2%-3%水楊酸及凡士林的療法。在最初治療時，使用低濃度至少5天，待皮膚適應(yīng)后，再換下一個高濃度，遞增濃度從0.05%、0.1%、0.25%、0.5%、0.8%、1.0%到3.0%。研究表明加快增加濃度，不會縮短治療期，只會造成終末濃度較高，且最后遞增濃度超過3%-5%不會增加治療作用。治療期間，皮膚會增加對藥物刺激的耐受性，但臨床上似乎不會產(chǎn)生耐藥。該法宜睡前使用，早晨洗去；白天用潤膚液使皮膚潤滑。如住院早晚兩次涂藥；并在治療前用肥皂或煤焦油洗浴可增強療效。

對厚的鱗屑，開始可用角質(zhì)層分離的藥物，然后應(yīng)用地蒽酚。當皮損已消退，有的區(qū)域色素減少，因仍有血管改變，應(yīng)維持治療直至與周圍皮膚著色接近，這樣可有助于推遲復(fù)發(fā)，治療結(jié)束時，如非皮損的皮膚著色比皮損皮膚更明顯，可通過涂用水楊酸2-3周除去。在相同條件下有3組研究對1390例住院患者進行該療法的評估，結(jié)果皮損完全或幾乎完全清除的患者占89%-94%，無效的為1%-4%。平均治療時間為30-31天[5]。

（二）短期接觸療法（SCDT療法）：其理由為地蒽酚透入皮損皮膚比非皮損表皮要迅速，短時間接觸能保持足夠的抗銀屑病活性，并可降低對周圍皮膚的刺激。該療法與傳統(tǒng)療法一樣有效。

SCDT療法的具體方案隨應(yīng)用時間和劑量而定。有1小時療法，分鐘療法（10-30分鐘）。斷續(xù)療法（on/offtherapy60秒）。低劑量（0.1%0.5%地蒽酚）或高劑量（1.0%-3.0%地蒽酚）療法，還有間歇療法和頻繁調(diào)整劑量療法等。經(jīng)不同濃度和接觸時間的試驗，發(fā)現(xiàn)以3%濃度為終劑量的每日一次，每次20分鐘的漸強療法療效最佳。對于小而多的穩(wěn)定皮損或發(fā)疹性皮損，可使用低劑量短時間接觸治療（0.1%5-20分鐘或1%5分鐘），而且可允許全身治療，包括無皮損的皮膚。有報導(dǎo)，對僅有少數(shù)幾個皮損的患者，以2%地蒽酚制劑采取斷續(xù)療法治療是有益的[5]。

有研究[5]對10例有對稱的斑塊型銀屑病患者進行了SCDT療法的一日2次高濃度用藥的臨床觀察。該研究以患者對地蒽酚的耐受程度決定增加濃度的間隔天數(shù)，連續(xù)治療3周或直至所有皮損消退。結(jié)果令人感興趣，受試的10例患者除2例出現(xiàn)少量刺激反應(yīng)外，均耐受了12%地蒽酚濃度，兩種短期接觸治療方法無臨床和統(tǒng)計學(xué)上的差異。但研究者推薦一日2小時的短期接觸療法，認為該療法適用于門診患者家庭治療，而傳統(tǒng)的Ingram療法依然是住院患者選擇的療法。

Jekler等[6]采用自身雙側(cè)對照法，進行了2%濃度，1分鐘療法的比較研究。方法為涂地蒽酚1分鐘后，用肥皂洗去，然后涂上潤膚液，連續(xù)治療8周，對照側(cè)涂用地蒽酚的軟膏基質(zhì)。結(jié)果27例受試的患者，其治療一側(cè)，17例銀屑病清除或明顯改善，而對照一側(cè)，僅為6例。觀察項目中，除痛癢兩側(cè)無差異外，對紅斑，浸潤程度和鱗屑清除等指標，治療側(cè)均優(yōu)于對照側(cè)。較多研究都表明，短期應(yīng)用時間（快速除去）和接觸5-10分鐘，在療效并沒有差異，而2%濃度略強于1%濃度。

所謂頻繁調(diào)整劑量療法，其實是遞增濃度療法與SCDT療法的結(jié)合。Mare[7]等將患者分為兩組，1組第1周用0.1地蒽酚3天，用0.25%4天，每天1次，每次20分鐘，第2周開始1周增加1種濃度，濃度的遞增為0.5%、1%、2%、3%、4%、5%。如果達到最后使用5%濃度連續(xù)2周，癥狀仍無進一步的改善，則需要增加應(yīng)用的時間（30、45、60分鐘或整夜）。另一組每周調(diào)整濃度3次，以快速達到最佳治療濃度。結(jié)果，每周3次調(diào)整濃度組的PASI記分明顯＜每周1次調(diào)整濃度組（P＜0.025）。每周1次治療組16例皮損清除＜50%4例，50%-90%6例，＞90%5例，中途退出1例；每周3次治療組10例，皮損清除＜50%1例，50%-90%4例，＞90%5例。兩組總的治療時間和達到最佳濃度所需時間，每周1次組要比每周3次組長。理論上每周3次組患者較易出現(xiàn)炎癥，但實際上，炎癥的發(fā)生率和嚴重程度卻是每周1次組顯著。但超過每周3次的調(diào)整劑量會導(dǎo)致炎癥的高發(fā)生率，因此，用該法必須注意控制調(diào)整的頻率。該研究還發(fā)現(xiàn)，地蒽酚的著色與濃度的調(diào)整的調(diào)整速度無關(guān)，但與應(yīng)用時間似乎有關(guān)。近期文獻還報道在頻率調(diào)整劑量時，增加每天應(yīng)用時間的療法，其療法的關(guān)鍵是要加強對門診患者的用藥指導(dǎo)[8]。間歇療法即隔天用藥，療效不及每天使用好。

短期接觸療法的關(guān)鍵是把握好去除地蒽酚的時間及根據(jù)反應(yīng)調(diào)整治療方法[9]。常用的終止方法除花生油及肥皂液洗去外，還直接涂含堿的乳膏，10%利多卡因與丙胺卡因霜（pH8.4）。

（三）聯(lián)合療法：地蒽酚與紫外線或焦油的聯(lián)合應(yīng)用。地蒽酚在氧化過程中形成地蒽酚陰離子、地蒽酚游離基和氧游離基等[10]，這些被認為是既有抗銀屑病的作用，又會引起皮炎。其中瞬變的地蒽酚陰離子為一種高生物活性物質(zhì)[11]，它能在短期內(nèi)抑制6-磷酸葡萄糖脫氫酶（G-6PDH）的活性，通過照射紫外線，能促進這種高生物活性物質(zhì)的形成。同時，日光、分子氧、焦油、堿溶液等也會促進地蒽酚氧化。因此，經(jīng)典的聯(lián)合療法就是加照UVB，或加焦油浴和UVB等。

Paramsothy等[12]將53例銀屑病患者隨機分為兩組，1組用地蒽酚后，接受焦油浴和UVBA治療，另1組用地蒽酚后，接受含油的乳劑浴。結(jié)果兩組平均清除天數(shù)為20.3和19.5，著色、熾熱和硬化的程度兩組也無明顯差異。但治愈后復(fù)發(fā)時間上，單用地蒽酚組為10.6周（13/16周），加照UVB組為18.9周(14/20例)，(P＜0.05)。

焦油與地蒽酚聯(lián)合，比單用地蒽酚的刺激性小，且不影響其抗銀屑病的作用。有研究認為這是由于煤焦油能使地蒽酚鈍化，但也有研究不支持這種觀點。

地蒽酚與皮質(zhì)類固醇聯(lián)合應(yīng)用：外用皮質(zhì)類固醇可以抑制地蒽酚引起的皮炎，即Stanford療法。晚上涂用地蒽酚，白天在涂藥部位2或4小時間隔涂用皮質(zhì)類固醇，可使對皮膚的刺激減少48%。一項研究[5]將79例患者隨機分組，一組使用地蒽酚拉薩糊劑，另一組用0.0125%丙酸氯倍他索的地蒽酚軟膏。結(jié)果聯(lián)合應(yīng)用組的銀屑病皮損清除時間為14.9天，明顯優(yōu)于單用組18.5天；兩組的1年復(fù)發(fā)率均＞80%，無差異，但聯(lián)合用藥組35例患者中有4例出現(xiàn)毛囊炎。研究仍認為聯(lián)合用藥有效，較適合門診患者?？傊?，由于皮質(zhì)類固醇產(chǎn)生的抗藥性，較高的復(fù)發(fā)率和膿皰型銀屑病的反跳等地點，與地蒽酚聯(lián)合應(yīng)用是否有益值得斟酌。

地蒽酚與尿素的聯(lián)合：由于地蒽酚的炎癥反應(yīng)與使用濃度有關(guān)，而尿素能使皮膚水分，增加藥物透入，從而降低其使用濃度。如用含17%尿素的0.1%地蒽酚霜治療慢性斑塊型銀屑病，結(jié)果與0.25%地蒽酚霜具有同樣的療效，而且復(fù)方制劑的皮膚炎癥、著色和污染等方面均優(yōu)于單方制劑，且患者樂于接受。

地蒽酚與環(huán)孢素A的聯(lián)合：盡管地蒽酚不能顯著降低后者的復(fù)發(fā)率，但兩者聯(lián)合對單用環(huán)孢素A效應(yīng)慢的患者有效[13]。而且，環(huán)孢素A還能顯著抑制地蒽酚的炎癥反應(yīng)。

（四）封包療法[5]：該法對頑固皮損用低濃度或短時間接觸治療是有益的。用養(yǎng)料紙封包，可增加掌跖部位的抗銀屑病的效果。

地蒽酚制劑學(xué)和藥物化學(xué)研究

地蒽酚局部應(yīng)用主要進入表皮，真皮微量，角質(zhì)層屏障狀況是決定藥物滲透速率的重要的因素。地蒽酚為親脂性藥物，油溶性基質(zhì)有利于藥物穿透。地蒽酚制劑宜新鮮配制，以控制治療無效的氧化物到最低限度。常用的劑型有軟膏、糊劑、霜劑和棒劑。軟膏對皮膚的灼熱、刺激和著色相對要比拉薩糊劑或霜劑發(fā)生的頻率高。糊劑較硬，可固定涂藥，能用于皺褶部位。棒劑類似筆狀，配制濃度可達5%，適用于頑固性的單一皮損，避免擴散到皮損周圍皮膚。霜劑易涂展和清洗，適用于多毛部位或短期療法。水楊酸也是霜劑中常加成份，盡管對其促滲和增加地蒽酚穩(wěn)定性的結(jié)論有爭議，但它可改善處方中地蒽酚的溶解性，改變基質(zhì)的微粘滯性及有利于藥物從基質(zhì)中快速釋放，故仍顯示出其優(yōu)勢，丙二醇、氮酮等促透劑會增加地蒽酚的炎癥反應(yīng)，不宜與其配伍。

胺有鈍化地蒽酚、促進其氧化作用。短期接觸用藥后，再除10%三乙醇胺霜或脂溶性胺，可抑制尚存在角質(zhì)層中的地蒽酚所引起的炎癥反應(yīng)（約達96%），并可降低其對皮膚的著色。

將地蒽酚包裹在脂質(zhì)體里，盡管這種包裹不能增加抗銀屑病作用，但具有較好的穩(wěn)定性和促透性能。其中以C12和C14單甘酯的脂質(zhì)制成的脂質(zhì)體具有較好的穩(wěn)定性。產(chǎn)品MicaoR即為地蒽酚脂質(zhì)體制劑，具有對皮損周邊皮膚刺激小，灼燒輕，對皮膚和衣物著色少的優(yōu)點。

增強地蒽酚穩(wěn)定性的新處方設(shè)計：基于地蒽酚炎癥的預(yù)防在于抗氧化物游離基清除作用的推論，生育酚、胡蘿卜等抗氧化劑均能降低由地蒽酚引起的皮膚粘膜小部分微粒體脂質(zhì)過氧化。在處方中配以這些成分，可有效減慢地蒽酚的氧化，提高療效。

根據(jù)結(jié)構(gòu)與療效的關(guān)系，研制新的地蒽酚衍生物，以提高抗銀屑病的治療指數(shù)。研究發(fā)現(xiàn)地蒽酚化學(xué)結(jié)構(gòu)的C10位置上有兩個未取代的氫原子，當以乙酰基團部分取代時，其新分子具有研究前景，布蒽酮（10-丁基地蒽酚）就屬這類衍生物。Remitz[14]以短期接觸療法，對布蒽酮與地蒽酚的作用進行了自身左右側(cè)比較研究，結(jié)果兩種藥物治療作用相似，但副作用布蒽酮要比地蒽酚弱。另一個C4內(nèi)酯衍生物在體外試驗中，抑制對角朊細胞的毒性，抑制G-6PDH和5-唇氧酶活性等方面均強于地蒽酚[15]。因此，尋找新的較高療效的地蒽酚衍生物是有希望的。

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