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【摘要】目的國產(chǎn)鹽酸莫索尼定對繼發(fā)性高血壓大鼠的降壓作用。采用頸動脈直接插管測壓和尾動脈間接測壓。結(jié)果莫索尼定對清醒和麻醉腎性(2K-1C)高血壓大鼠均有降壓作用。結(jié)論國產(chǎn)莫索尼定對癥狀性高血壓大鼠的降壓作用顯著。

【關(guān)鍵詞】莫索尼定可樂定高血壓

Antihypertensiveactionofmoxonidiononsecondaryhypertensioninrats

【Abstract】ObjectiveTostudyantihypertensiveactionofthedomesticmoxonidineonsecondaryhypertensioninrats.MethodsArterialbloodpressurewasdetermineddirectlybyacatheterofcarotiadarteryorindirectlybyatail-cuffmethod.ResultsArterialbloodpressureafteradministrationofmoxonidinewasreducedbothconsciousandanesthetiziedrenal-hypertensiverats.ConclusionMoxonidinemadeinChinaobviouslyloweredbloodpressureonsymptomtichypertensioninrats.

【Keywords】moxonidineclonidinehypertension

莫索尼定(moxonidine)是近年來研制開發(fā)的第二代中樞性降壓藥。由于該新品藥理作用選擇性高，長期用藥降壓效果顯著，且不良反應(yīng)較少，因而具有廣泛的臨床前景［1，2］。本實驗研究旨在觀察國產(chǎn)鹽酸莫索尼定對繼發(fā)性高血壓大鼠的降壓效果，為其臨床用藥提供依據(jù)。

1材料與方法

1.1材料(1)動物：SD大鼠，雌雄不拘，由南通醫(yī)學(xué)院實驗動物中心提供，合格證：SCXK(蘇)2002-009。(2)藥物：鹽酸莫索尼定，白色粉末，純度≥99.8%，臨用時用生理鹽水配制，pH7.2～7.4，由南通制藥總廠合成提供，批號961002；鹽酸可樂定，白色粉末，純度≥99.7%，由丹陽制藥廠生產(chǎn)，批號960903。(3)主要儀器：LMS-2B型二道生理記錄儀，YH-3型生理壓力換能器，HX-Ⅱ型清醒小動物血壓測量器(湖南醫(yī)科大學(xué)研制)。

1.2方法(1)繼發(fā)性高血壓大鼠模型制備［3］：SD大鼠左側(cè)腎動脈用0.2或0.25mm內(nèi)徑的銀夾狹窄，右側(cè)腎臟不觸及，造成二腎一夾型(two-kidneyone-clip，2K-1C)腎性高血壓模型。術(shù)前、術(shù)后6～7周分別測2次，間隔4～5天，兩次血壓基本一致。清醒狀態(tài)尾動脈間接測壓方法詳見下文，按［3，4］標(biāo)準(zhǔn)，造型處理后，凡血壓比處理前高4kPa(大于正常血壓4個標(biāo)準(zhǔn)差值)以上，且高于17.5kPa時，可確定為高血壓疾病模型形成。造型組中存活大鼠中達到高血壓形成標(biāo)準(zhǔn)的大鼠數(shù)占存活大鼠的比率，即形成率。(2)清醒狀態(tài)下，大鼠尾動脈間接測壓［3］：用尾脈搏測壓法(壓電換能法)。在室溫22～25℃條件下，將清醒狀態(tài)大鼠置于39℃溫罩(用溫控器調(diào)節(jié)溫度恒定)約5min，正式測壓前訓(xùn)練若干次。該方法所測壓為大鼠收縮壓。①一次口服給藥的降壓試驗：大鼠隨機分成若干組，鹽酸莫索尼定3個劑量組，鹽酸莫索尼定對照品組和鹽酸可樂定組作陽性對照，生理鹽水組作陰性對照。根據(jù)予實驗時，鹽酸莫索尼定對血壓作用特點，測定給藥后1、4、24、48、72h血壓，分別與給藥前或生理鹽水作用相比較。②連續(xù)每天1次口服給藥降壓試驗：分組同上，連續(xù)給藥7天，每天1次，測定每天給藥前、給藥后1h血壓及心率的變化，停藥后觀察3天。人擬推薦劑量為鹽酸莫索尼定0.4mg/kg左右，按動物體表面積換算，大鼠口服劑量約為0.04mg/kg左右，本實驗所用劑量大于折算劑量。(3)麻醉狀態(tài)頸動脈插管直接測壓：血壓穩(wěn)定20min后，以0.2ml/100g的藥液灌胃，大鼠隨機分為鹽酸莫索尼定組、鹽酸莫索尼定對照品組、鹽酸可樂定組及生理鹽水組，測定給藥前及給藥后不同時間的平均動脈壓。

2結(jié)果

2.1繼發(fā)性高血壓大鼠模型形成術(shù)后6～7周繼發(fā)性高血壓大鼠(2K-1C)其高血壓形成情況見表1，形成率達95%，此與文獻［4］報道相似。

表1術(shù)后6周繼發(fā)性高血壓大鼠(2K-1C)血壓變化(x±s)

2.2一次口服鹽酸莫索尼定對清醒繼發(fā)性高血壓大鼠的降壓作用根據(jù)預(yù)實驗結(jié)果，決定測壓時間點。給藥后30min均出現(xiàn)血壓下降，并使心率變慢，各組以給藥后1h降壓作用最明顯，3mg/kg組作用能維持4h以上，10mg/kg組作用維持24h，3mg/kg組24h后和10mg/kg組48h后仍有下降趨勢，但無統(tǒng)計學(xué)差異，見表2。鹽酸莫索尼定對照品(3mg/kg)作用特點與鹽酸莫索尼定(3mg/kg)相似。鹽酸可樂定組24h后仍有降壓作用，并減慢心率，若以給藥后1h，鹽酸可樂定1mg/kg組與鹽酸莫索尼定10mg/kg組降壓百分率相比，無差異，見表3。鹽酸莫索尼定3mg/kg對清醒繼發(fā)性高血壓大鼠平均動脈壓、心率的見圖1。

表2一次口服莫索尼定對清醒繼發(fā)性高血壓大鼠(2K-1C)降壓作用(x±s)

注：與給藥前比較，*P＜0.05，P＜0.01，與生理鹽水組比較，△P＜0.05，ΔΔP＜0.01(僅統(tǒng)計給藥后1h)。

表3一次口服莫索尼定1h后對清醒繼發(fā)性高血壓大鼠降壓作用(%，x±s)

注：與生理鹽水組比較，*P＜0.05，**P＜0.01

圖1一次口服鹽酸莫索尼啶(3mg/kg)對腎性高血壓大鼠血壓與心率的影響

2.3連續(xù)口服鹽酸莫索尼定對清醒繼發(fā)性高血壓大鼠的降壓作用結(jié)果見表4，鹽酸莫索尼定各劑量組給藥3天后，降壓作用達最大，以后每天給藥，血壓基本維持在該水平，在前3天中，每天給藥前血壓與前一天給藥后1h時血壓值有差異，但與第1天給藥前血壓比，仍有降壓作用。鹽酸莫索尼定對照品與鹽酸可樂定也有類似的特點，其中給藥第7天鹽酸莫索尼定對照品組(0.4mg/kg)與鹽酸莫索尼定組(0.4mg/kg)相比，血壓、心率下降百分率相似，而鹽酸可樂定0.13mg/kg組與莫索尼定0.4mg/kg或1.3mg/kg組差異無顯著性(P＜0.05)，見表5。停藥后，各劑量組一般在48～72h后血壓恢復(fù)至給藥前水平(與給藥前無統(tǒng)計學(xué)差異)。鹽酸莫索尼定0.4mg/kg對清醒繼發(fā)性高血壓大鼠平均動脈壓與心率的影響見圖2。

表4連續(xù)給予莫索尼定對清醒(2K-1C)繼發(fā)性高血壓大鼠降壓作用(x±s)

注：A給藥后，B給藥前，與第1天給藥前比較*P＜0.05，P＜0.01；與前一天給藥后比較，ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01；與生理鹽水比較+P＜0.05，++P＜0.01(僅統(tǒng)計第7天給藥后)

表5連續(xù)給予莫索尼定第7天對清醒繼發(fā)性高血壓大鼠(2K-1C)降壓作用(%，x±s)

注：與生理鹽水組比較，P＜0.01

圖2連續(xù)給予鹽酸莫索尼啶(0.4mg/kg)對腎性高血壓大鼠血壓與心率的

2.4一次口服鹽酸莫索尼定對麻醉繼發(fā)性高血壓大鼠的降壓作用結(jié)果見表6，鹽酸莫索尼定各劑量組給藥后2h內(nèi)均有降壓作用，0.40、1.30mg/kg組，血壓下降與心率減慢基本同步，0.13mg/kg組，心率先恢復(fù)。1.3mg/kg組，降壓作用維持4h左右。鹽酸莫索尼定各劑量組在給藥后1h，降壓作用最明顯，給藥1h各組降壓百分率見表7，鹽酸莫索尼定0.4mg/kg與鹽酸莫索尼定對照品0.4mg/kg對血壓與心率的影響作用相當(dāng)，鹽酸可樂定0.13mg/kg與鹽酸莫索尼定0.4mg/kg和1.3mg/kg組相比，作用無顯著差異(P＞0.05)。鹽酸莫索尼定的降壓作用與劑量有關(guān)，經(jīng)，鹽酸莫索尼定降低麻醉繼發(fā)性高血壓大鼠3kPa血壓(平均動脈壓)的劑量約為0.19mg/kg。鹽酸莫索尼定0.4mg/kg對麻醉繼發(fā)性高血壓大鼠平均動脈壓和心率的影響見圖3。

表6一次口服莫索尼定對麻醉繼發(fā)性高血壓大鼠(2K-1C)降壓作用(x±s)

注：與給藥前比較，P＜0.05，P＜0.01

表7一次口服莫索尼定后對麻醉繼發(fā)性高血壓大鼠降壓作用(%，x±s)

注：與生理鹽水比較，P＜0.01

圖3一次口服鹽酸莫綜尼啶(0.4mg/kg)對麻醉腎性高血壓大鼠血壓與心率的影響

3討論

第一代中樞降壓藥可樂定于20世紀(jì)70年代用于臨床高血壓，但因其常常伴有口干、便秘、嗜睡、抑郁、眩暈、頭痛、惡心、心動過緩、食欲性欲不振，以致性功能障礙等副作用，且部分患者停藥后出現(xiàn)交感神經(jīng)功能亢進現(xiàn)象，如心悸、出汗、血壓突然升高，故在發(fā)達國家已被臨床淘汰［5，6］。國內(nèi)可樂定片劑(降壓110片)及其復(fù)方制劑(珍菊降壓片)之所以仍有相當(dāng)大的臨床用量，一方面是由于其價格相對便宜，患者容易接受而已，另一方面則是部分臨床醫(yī)生不關(guān)注高血壓患者的生活質(zhì)量，忽視藥源性疾病之故。

第二代中樞降壓藥莫索尼定作用于延髓嘴端腹外側(cè)區(qū)的咪唑啉I1受體，導(dǎo)致外周交感活性下降，血漿兒茶酚胺及腎素活性顯著降低。其降壓強度與可樂定相近，但由于其對咪唑啉I1受體作用選擇性高，且對受體α2作用較弱，因而不良反應(yīng)少且輕微，如抑制唾液分泌作用為可樂定的1/3，鎮(zhèn)靜作用僅為可樂定1/20，無心動過緩和停藥反跳現(xiàn)象。

本實驗結(jié)果表明：鹽酸莫索尼定對(動物模型)高血壓大鼠具有較穩(wěn)定而確切的降壓療效，降壓幅度與可樂定相當(dāng)，隨著新一代中樞性抗高血壓藥鹽酸莫索尼定的上市，必將給占人口10%的眾多高血壓患者帶來福音。

【】

1ErnsbergerP.I-imidaolinereceptorfrombindingsitetotherapeutictargetincardiovasculardisease.JHyper，1997，15(1)：9-25.

2PrichardB.Theuseofmoxonidineinthetreatmentofhypertension.JHyper，1997，15(1)：47-56.

3徐叔云，卞如濂，陳修.藥理實驗學(xué)，第2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，1991，805-810.

4顧德官，顧天華，宋代軍，等.實驗性高血壓大鼠的血壓觀察.上海第二醫(yī)學(xué)院學(xué)報，1985，2：102-104.

5SwedberyK，BristowM，CohnJN，etal.Effectsofsustainedreleasemoxonidine，animidazolineagonist，onplasmanorepinephrineinpatientswithchronicheartfailure.JAmHeartAssoci，2002，105(15)：1797-1803.

6UonendO，MarsalekP，RussH，etal.Moxonidinetreatmentofhypertensivepatientswithadvancedrenalfailure.JHyper，2003，21(9)：1709-1717.