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【關(guān)鍵詞】,乙型肝炎；慢性；免疫學(xué)

［摘要］乙肝病毒(HBV)的清除依賴于強(qiáng)大的、多克隆的、特異的CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞和CD4+T輔助細(xì)胞來對(duì)抗病毒表面抗原、核心抗原和P蛋白抗原。而且，效應(yīng)T細(xì)胞通過分泌淋巴因子能夠中止病毒復(fù)制而不損傷感染的肝臟細(xì)胞，這些效應(yīng)T細(xì)胞需要APC用提呈的抗原、MHC分子、共刺激分子共同激活，樹突狀細(xì)胞(DC)表達(dá)MHC1類和2類分子，并能夠在攝取抗原后上調(diào)細(xì)胞膜上的共刺激分子(CD40、CD80、CD86)，只有DC能直接使初始型T細(xì)胞活化，促進(jìn)Th1和Th2細(xì)胞分化，增強(qiáng)CTL細(xì)胞功能。有研究認(rèn)為長(zhǎng)期慢性的乙肝感染與不足的CTL細(xì)胞以及TH細(xì)胞分化比例不同有關(guān)，而這些情況均可能與DC功能損傷有關(guān)。

［關(guān)鍵詞］乙型肝炎；慢性；免疫學(xué)

DCIntheChronicHepotitisBofImmunityFunctionAppearance

Abstract:TheeliminationofHBVdependonthestrong,multiclone，specialCD8+celltoxicityTcellsandCD4+helperTcellstoantagonizethesurfaceantigenofvirus,coreantigenandPproteinantigen.Furthurmore,effectiveTcellscanstopthereplicationofvirusthroughexcretinglymphgenebutnotdamaginginfectiouslivercells,theactivationoftheseeffectiveTcellsneedthepresentedantigenofAPC,MHCmoleculestogetherwithstimulatedmolecules.DCexpressMHC1andMHC2,andascendingupthestimulatedmoleculesofcellmembraneaftertakinginantigen.OnlyDCcanactivatethenaiveTcellsandpromotethedifferentiationofTh1andTh2andbuildupthefunctionofCTL.SomeresearchthinkthelongchronicinfectionofHepatitsBisrelataedwiththedeficientCTLandthedifferentdifferentiationratioofTHcells,allofthestatusisrelatedwiththedamagedfunctionofDC.

Keywords:HepatitisB；Chronic；Immunology

乙肝病毒(HBV)感染機(jī)體后，體內(nèi)的CTL通過殺傷靶細(xì)胞和分泌細(xì)胞因子的非細(xì)胞毒機(jī)制抑制病毒復(fù)制，因此抗病毒T細(xì)胞免疫反應(yīng)的強(qiáng)弱，很可能成為決定急性自限性感染或慢性感染的標(biāo)志。在急性感染最終清除病毒的個(gè)體中，其對(duì)于HBV的CTL反應(yīng)是多克隆、多特異性的，而在慢性感染的個(gè)體，對(duì)于HBV的CTL反應(yīng)很弱、幾乎測(cè)不到，機(jī)體對(duì)HBV形成一種免疫耐受狀態(tài)而成為慢性遷延不愈。有研究認(rèn)為長(zhǎng)期慢性的乙肝感染與不足的CTL細(xì)胞以及TH細(xì)胞分化比例不同有關(guān)，而這些情況均可能與樹突狀細(xì)胞(DC)功能損傷有關(guān)。

1CD4+和CD8+記憶性T細(xì)胞的特性和功能

當(dāng)致病原侵入機(jī)體時(shí)，體內(nèi)的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生較強(qiáng)的針對(duì)此抗原的免疫反應(yīng)清除致病原，進(jìn)入免疫反應(yīng)的后期，多數(shù)效應(yīng)T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞逐漸凋亡，但是有部分淋巴細(xì)胞分化成為長(zhǎng)壽命的記憶性細(xì)胞，再次遭遇抗原時(shí)，可以對(duì)抗原產(chǎn)生很強(qiáng)的次級(jí)免疫反應(yīng)，通過殺傷感染的細(xì)胞和分泌細(xì)胞因子來消除致病原。根據(jù)表面標(biāo)志及功能，分為CD4+和CD8+記憶性T細(xì)胞［1］。在免疫系統(tǒng)中T細(xì)胞占有極其重要的地位，T細(xì)胞不僅有效應(yīng)功能，而且是機(jī)體調(diào)節(jié)免疫功能的主體，在清除HBV中，輔助性T細(xì)胞(helperTcell，Th)和CTL都起著至關(guān)重要的作用，T細(xì)胞的活化需要兩個(gè)信號(hào)：第一信號(hào)來自T細(xì)胞受體識(shí)別APC表面的主要組織相容性抗原肽復(fù)合物；第二信號(hào)是由協(xié)同刺激分子相互作用提供的，包括CD28/B7等，這兩組信號(hào)都有APC參與作用，DC是其中最強(qiáng)的抗原呈遞細(xì)胞，其表面豐富表達(dá)主要組織相容性復(fù)合物分子、協(xié)同刺激分子B7和粘附分子，分泌IL12，從而誘導(dǎo)初級(jí)免疫反應(yīng)，活化初始型［2］。DC廣泛的分布于全身各器官，可以從外周攝取抗原，將其處理后呈遞給T細(xì)胞，誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，因此DC是免疫反應(yīng)的啟動(dòng)者［3］。

2DC的特性和功能

DC具有異質(zhì)性，有人將其分為髓系和淋巴系兩大類，但至今仍無非常明確的分類標(biāo)準(zhǔn)。不同的DC擔(dān)負(fù)著不同的使命。胸腺髓質(zhì)中的DC參與胸腺中的陰性選擇，它呈遞自身抗原與MHC的復(fù)合物給T細(xì)胞，然后使能夠識(shí)別自身抗原并與之有較高親合力的T細(xì)胞克隆失能。髓系DC對(duì)T細(xì)胞免疫反應(yīng)可產(chǎn)生強(qiáng)烈的刺激作用，并可分泌IL12，調(diào)節(jié)T細(xì)胞和NK細(xì)胞功能，促進(jìn)Th0朝Th1方向分化，顯著影響Th1和Th2的平衡［4］。DC在外周性免疫耐受中也起重要作用。淋巴系DC傾向于促進(jìn)Th2分化，并可遞呈源自凋亡細(xì)胞的肽片段。據(jù)此，DC可通過遞呈來自體細(xì)胞的自身抗原給T細(xì)胞而誘導(dǎo)對(duì)自身蛋白的耐受。遷移中的髓系DC，包括LC，在遭遇外源抗原后產(chǎn)生活性，移向淋巴器官啟動(dòng)免疫反應(yīng)［5,6］。DC對(duì)B細(xì)胞的生長(zhǎng)和免疫球蛋白的分泌有重要作用。兩者雖同為APC，但DC有較高M(jìn)HC及共刺激因子的表達(dá)并能大量產(chǎn)生IL12；DC通過Fc及多聚凝集素(multilectin)受體中和抗原，B細(xì)胞則有抗原特異性免疫球蛋白受體［7］。原始B細(xì)胞僅與間質(zhì)內(nèi)非郎罕型DC反應(yīng)，在DC分泌的IL12作用下產(chǎn)生抗體；DC同時(shí)調(diào)控著B細(xì)胞所產(chǎn)生的免疫球蛋白的種類，IL10與TGFβ誘導(dǎo)IgA1的生成，IgA2的表達(dá)則嚴(yán)格依賴于B與DC的直接相互作用，這說明DC控制著黏膜的免疫［8］。濾泡型DC直接維持激活B細(xì)胞的活力、生長(zhǎng)與分化，生發(fā)中心含有CD11c+DC，它可攜帶免疫復(fù)合物，有較強(qiáng)的刺激B細(xì)胞的能力，DC與B細(xì)胞間作用方式也遵循雙信號(hào)原則，即DC上的特異性抗原被BCR接受產(chǎn)生第一信號(hào)，DC上CR2L與B細(xì)胞上CR結(jié)合，這對(duì)共刺激因子提供第二信號(hào)調(diào)控體液免疫［9］。近年來，越來越多的證據(jù)表明，由DC激活的細(xì)胞免疫特別是CTL介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，在機(jī)體抵御惡性腫瘤和傳染性疾病中發(fā)揮著十分重要的作用，而且最近DC疫苗的臨床Ⅰ期、Ⅱ期試驗(yàn)也取得了令人鼓舞的結(jié)果，顯示出DC疫苗在惡性腫瘤等疾病中的巨大前景［10］。DC是體內(nèi)最強(qiáng)的抗原呈遞細(xì)胞，成熟的DC可高表達(dá)MHC分子、協(xié)同刺激分子和粘附分子從而刺激初始型T細(xì)胞誘導(dǎo)初級(jí)免疫反應(yīng)，同時(shí)通過分泌IL12活化NK細(xì)胞，促進(jìn)Th1型細(xì)胞因子IL2、IFNr的分泌，因此DC被認(rèn)為是一種很強(qiáng)的天然佐劑誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T細(xì)胞反應(yīng)，在應(yīng)用于抗感染和抗腫瘤免疫過程中發(fā)揮關(guān)鍵性的作用［11］。目前已知，DC發(fā)揮其功能并不是固定的、程序化的，而是隨著外界環(huán)境信號(hào)的不同而變化，影響因素包括：具有抗炎癥性質(zhì)的細(xì)胞因子的作用(如IL10、TGFB)、致病原的性質(zhì)等［12］。已知在麻疹病毒感染時(shí)，DC功能下降，不能刺激同種異體T淋巴細(xì)胞增殖。Chisari發(fā)現(xiàn)HBV轉(zhuǎn)基因小鼠DC功能正常，HBsAg特異性CTL存在，僅功能上處于靜息狀態(tài)，如果將經(jīng)細(xì)胞因子活化的DC回輸小鼠則可以打破耐受，發(fā)揮抗病毒的CTL反應(yīng)［13］；相反的，Akbar［14］進(jìn)行一系列實(shí)驗(yàn)證明HBV轉(zhuǎn)基因小鼠DC的MHCⅡ(1a抗原)和CD86的表達(dá)及誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖效率方面遠(yuǎn)低于正常小鼠。實(shí)驗(yàn)用無血清培養(yǎng)基AIMV體外培養(yǎng)慢性乙肝患者DC，并比較了慢性乙肝患者與正常人DC的差別：在細(xì)胞表型上，患者DC的CD80表達(dá)顯著低于正常人DC，而HLA分子及其他協(xié)同刺繳分子無明顯差別；在功能上，乙肝患者的DC可刺激T細(xì)胞增殖，但其增殖能力低于正常人DC。我們知道刺激T細(xì)胞反應(yīng)需要協(xié)同刺激分子CD28B7提供第二信號(hào)系統(tǒng)，如果缺乏將導(dǎo)致T細(xì)胞無能。B7家族包含兩種B71(CD80)和B72(CD86)分子，到目前為止，這兩種信號(hào)的具體功能分工仍不十分明確，有實(shí)驗(yàn)表明，CD80信號(hào)促進(jìn)Th1細(xì)胞的分化，誘導(dǎo)細(xì)胞免疫的發(fā)生，CD80基因敲除的小鼠有正常的免疫球蛋白超家族庫，如果缺乏CD86分子體液免疫將受到破壞。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)慢性乙肝患者DC的CD80表達(dá)低于正常人，可能與抑制了T細(xì)胞活化有關(guān)，同時(shí)可以解釋MLR實(shí)驗(yàn)中乙肝患者DC反應(yīng)下降的情況。慢性乙肝患者DC功能降低，即不能有效的將抗原呈遞給T細(xì)胞誘導(dǎo)特異的細(xì)胞毒反應(yīng)，因此不能有效的殺傷感染細(xì)胞和抑制病毒增殖，導(dǎo)致乙肝慢性感染狀態(tài)［15］。DC廣泛的分布于全身各器官，可以從外周攝取抗原，將其處理后呈遞給T細(xì)胞，誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，因此DC是免疫反應(yīng)的啟動(dòng)者。Chisari［16］實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)HBV轉(zhuǎn)基因小鼠不能對(duì)HBsAg產(chǎn)生免疫反應(yīng)，但是當(dāng)將DC回輸給小鼠時(shí)，可以產(chǎn)生正常數(shù)量的針對(duì)HBsAg的CTL，研究表明HBV轉(zhuǎn)基因小鼠對(duì)HBsAg的耐受是由于T細(xì)胞無能或T細(xì)胞忽略形成的而不是由于T細(xì)胞的缺失，DC給T細(xì)胞提供了活化必需的信號(hào)，因此產(chǎn)生了特異的CTL。我們將DC事先以HBVC區(qū)CTL表位多肽刺激，再將刺激后的DC與自身淋巴細(xì)胞孵育，誘導(dǎo)CTL的產(chǎn)生，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示誘導(dǎo)后的T細(xì)胞均可分泌較高水平的細(xì)胞因子，與正常志愿者無明顯差別，而與其記憶性T細(xì)胞比較分泌細(xì)胞因子的水平有顯著性提高。實(shí)驗(yàn)揭示慢性乙肝患者外周血經(jīng)細(xì)胞因子活化的DC可以誘導(dǎo)特異的抗HBV的T細(xì)胞反應(yīng)［17］。DC作為專職抗原呈遞細(xì)胞在用于抗病毒免疫治療的方面具有很大潛能，乙肝患者的DC雖然在功能上較正常人低，但仍能表達(dá)MHC和協(xié)同刺激分子，而且可刺激同種異體T細(xì)胞增殖，且與正常人一樣，經(jīng)過TNFa的刺激后可分泌大量的IL12，較未知加因子刺激時(shí)增加近10倍，IL12是DC分泌的一種關(guān)鍵性的細(xì)胞因它能夠有效的誘導(dǎo)特異性的CTL的產(chǎn)生，因此TNF的應(yīng)用是DC分泌的一種關(guān)鍵性的細(xì)胞因子，它能夠有效的誘導(dǎo)特異性的CTL的產(chǎn)生，因此TNFα的應(yīng)用是DC免疫治療的重要環(huán)節(jié)。慢性乙肝患者DC還可以刺激抗原特異的CD4+和CD8+T細(xì)胞的活化，分泌必要的細(xì)胞因子，誘導(dǎo)抗原特異的免疫反應(yīng)。經(jīng)免疫表位多肽誘導(dǎo)的慢性乙肝患者DC可以在體外誘導(dǎo)特異性效應(yīng)T細(xì)胞活化，并分泌對(duì)病毒清有重要作用的細(xì)胞因子［18］。因此理論上，將這種經(jīng)誘導(dǎo)的DC回輸至患者體內(nèi)，可有望打破機(jī)體免疫耐受，清除體內(nèi)的HBV。

3小結(jié)

總之,DC是體內(nèi)重要的一類抗原呈遞細(xì)胞，與巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞抗原呈遞功能不同，只有DC能夠刺激初始型T細(xì)胞使之分化、激活，后者影響機(jī)體的細(xì)胞和體液免疫系統(tǒng)，因此，DC被認(rèn)為是機(jī)體免疫反應(yīng)的始動(dòng)者。乙型病毒性肝炎是我國(guó)最重要的傳染病之一，已有多項(xiàng)對(duì)DC生物學(xué)特征、與其他免疫細(xì)胞關(guān)系研究，臨床醫(yī)生評(píng)價(jià)DC在乙肝患者的功能、數(shù)量及臨床意義，并有學(xué)者嘗試應(yīng)用體外激活的特異性乙肝病毒的DC回輸治療乙肝。SusanneBeckebaum等人［19］對(duì)慢性乙肝患者新鮮外周血中的PDC1與PDC2及培養(yǎng)后成熟DC1研究中發(fā)現(xiàn)：PDC2比例明顯升高，PDC1比例明顯下降，PDC1/PDC2比值不足正常人的1/2，經(jīng)細(xì)胞因子誘導(dǎo)成熟的DC1表面共刺激分子CD80與CD86表達(dá)低于正常對(duì)照人群(P<0.006)，分泌IL12水平下降，經(jīng)MLR后IL10分泌量與正常人沒有差別，但是INFγ產(chǎn)量減少，并發(fā)現(xiàn)有患者出現(xiàn)在培養(yǎng)DC細(xì)胞中出現(xiàn)乙肝病毒活動(dòng)征象，用半巢式PCR方法發(fā)現(xiàn)其中2例患者于DC1中有乙肝病毒cDNA存在，并有明顯病毒復(fù)制存在。研究還發(fā)現(xiàn)病毒復(fù)制患者的IL12水平最低、INFγ產(chǎn)量和CD80表達(dá)也最少，而在培養(yǎng)液中沒有病毒顆粒的患者中(7/13)，IL12和INFγ產(chǎn)生較多，CD80表達(dá)最高。利用非病毒性肝病(如酒精性肝硬化、原發(fā)性膽汁性肝硬化、自免性肝炎等)患者外周血培養(yǎng)評(píng)價(jià)DC功能表明這些患者DC細(xì)胞有正常的共刺激能力。這也說明慢性乙肝患者DC細(xì)胞功能減低并非因?yàn)楦尾±^發(fā)引起而是與乙肝病毒感染有關(guān)。DC不僅是宿主抵抗病毒的細(xì)胞，還可以作為載體使病毒傳播和逃避免疫損傷［9］。

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