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摘要：目的對(duì)阿奇霉素明膠微球的制備工藝和包封率、粒徑等特性進(jìn)行初步研究。方法以生物降解材料明膠為載體，采用乳化聚合法制備阿奇霉素明膠微球，并采用正交試驗(yàn)優(yōu)化制備工藝。結(jié)果所制備的阿奇霉素明膠微球外觀圓整，平均粒徑為58.34μm，載藥量為20.11%，包封率為59.55%。結(jié)論所制備的阿奇霉素明膠微球重現(xiàn)性良好，粒徑范圍窄，載藥量較高，制備工藝可行。

關(guān)鍵詞：明膠；阿奇霉素；微球體；正交試驗(yàn)

Abstract:ObjectiveTostudythepreparationtechniqueofazithromycingelatinmicrospheres(AZM-GMS)andtheircharacteristics.MethodsAZM-GMSwerepreparedbyusinggelatinascorematerialandemulsionchemical-crosslinkingmethods.ResultsAZM-GMSwasregularinmorphologywiththemeandiameterof58.34μm.TheloadingamountofAZMwas20.75%andencapsulationefficiencywas67.75%.ConclusionThepreparationtechnologyforAZM-GMSwasapplicable.

Keywords:gelatin,azithromycin,microspheres,orthogonaldesign

阿奇霉素是世界上第一個(gè)15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌以及細(xì)胞內(nèi)病原體等敏感［1］。臨床上主要用于呼吸道感染,泌尿系統(tǒng)感染、皮膚及軟組織感染、性傳播疾病等［2］。目前，阿奇霉素依然是治療嬰幼兒呼吸道感染，以及用于搶救兒童極重型全身弓形蟲病常用的藥品。

阿奇霉素與其他的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素一樣，口服有難以被人們接受的苦味存在，臨床一直都在使用膠囊劑和腸溶片。對(duì)于嬰幼兒患者，通常將其制成干混懸劑，并在其中加入矯味劑，但這樣并不能很好地掩蓋其苦味，依然不是理想的劑型。因此，本試驗(yàn)用乳化凝聚法將阿奇霉素包裹在以明膠為載體材料的微球制劑中，解決阿奇霉素苦味以及方便嬰幼兒服用的問(wèn)題。同時(shí)，降低了難溶性藥物阿奇霉素的粒徑，達(dá)到提高生物利用度的目的［3］。此項(xiàng)研究國(guó)內(nèi)尚未見報(bào)道。

1儀器與試劑

電熱恒溫水浴鍋；電動(dòng)攪拌器；鼓風(fēng)干燥箱；循環(huán)水式真空泵；CSB6L-180L超聲波清洗器；JA2003型電子天平；光學(xué)顯微鏡；異丙醇、乙醚、戊二醛、液狀石蠟等試劑均為分析醇。

2方法與結(jié)果

2.1阿奇霉素微球的制備

采用乳化凝聚法制備：將含有藥物的明膠混懸液（水相）滴加到攪拌狀態(tài)下含有乳化劑的液狀石蠟（油相）中，經(jīng)過(guò)乳化一段時(shí)間之后，將其轉(zhuǎn)移至冰水浴中，向其中加入固化劑和脫水劑，脫去微球中的水并且使其固化，分離出微球，洗滌，干燥，即得阿奇霉素明膠微球（見圖1）。

圖1阿奇霉素明膠微球顯微圖片（×10倍）（略）

Fig.1Themicrophotographsofazithromycingelatinmicrospheres（×10）

2.2阿奇霉素微球的含量測(cè)定

2.2.1阿奇霉素最大吸收波長(zhǎng)的確定

準(zhǔn)確稱取阿奇霉素適量置100mL容量瓶中，用無(wú)水乙醇5mL溶解，加入pH6.8的磷酸鹽緩沖溶液稀釋至刻度［4］，搖勻，精密量取5mL置10mL容量瓶中，加入85%的硫酸溶液定容至刻度，同法在10mL容量瓶中加入pH6.8的磷酸鹽緩沖溶液5mL，加入85%的硫酸溶液定容至刻度，以此為空白，在200～800nm的范圍內(nèi)進(jìn)行掃描，掃描圖譜見圖1。結(jié)果表明阿奇霉素在481nm處有最大吸收。

圖2阿奇霉素最大吸收波長(zhǎng)的掃描圖（略）

Fig.2Themaximumabsorptionwavelengthscanogramofazithromycin

2.2.2阿奇霉素標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制

精密稱取30mg阿奇霉素置50mL容量瓶中，用少量無(wú)水乙醇溶解，加入pH6.8的磷酸鹽緩沖溶液稀釋至刻度，搖勻，分別精密量取此溶液2、4、6、8、10mL置50mL容量瓶中，加pH6.8的磷酸鹽緩沖溶液稀釋至刻度，搖勻。精密量取上述5種溶液各5mL置10mL量瓶中，加入85%的硫酸溶液定容至刻度，搖勻，顯色。另在10mL容量瓶中加入pH6.8的磷酸鹽緩沖溶液5mL，再用85%的硫酸溶液定容至刻度，以此作為空白。于481nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，以吸光度（A）對(duì)質(zhì)量濃度（ρ）進(jìn)行線性回歸，得回歸方程：A=8.3833ρ-0.1438，r=0.9994（n=5）。說(shuō)明阿奇霉素在0.012～0.060mg/mL質(zhì)量濃度范圍內(nèi)具有良好的線性關(guān)系。

2.2.3樣品微球的含量測(cè)定

精密稱取阿奇霉素明膠微球粉末適量置100mL容量瓶中，加入pH6.8的磷酸鹽緩沖溶液50mL，再向其中加入85%硫酸溶液定容至刻度，搖勻，超聲，待微球全部溶解之后在481nm處測(cè)其吸光度，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線方程計(jì)算微球中阿奇霉素的含量，并計(jì)算載藥量（微球中阿奇霉素的質(zhì)量/微球的質(zhì)量×100%）及包封率（微球中阿奇霉素的質(zhì)量/所投阿奇霉素的質(zhì)量×100%）。

2.3阿奇霉素明膠微球的最佳制備工藝研究

選取影響微球質(zhì)量和性質(zhì)較顯著的4個(gè)因素作為考察對(duì)象，即明膠質(zhì)量濃度（A），油/水相體積比（B），藥物與明膠的質(zhì)量比（C），乳化劑體積分?jǐn)?shù)（D），以載藥量、包封率為指標(biāo)，通過(guò)L9（34）正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)選阿奇霉素明膠微球的最佳制備工藝條件，結(jié)果見表1、表2、表3。

表1因素及水平表（略）

Tab.1Factorsandlevels

從以上直觀分析與方差分析結(jié)果可知，影響阿奇霉素明膠微球質(zhì)量的因素順序?yàn)椋好髂z質(zhì)量濃度、藥物與明膠質(zhì)量比、油/水相體積比、乳化劑體積分?jǐn)?shù)。最佳實(shí)驗(yàn)方案為：A1B1C1D2，即藥物與明膠的質(zhì)量比為1∶1，明膠質(zhì)量濃度為10%，油/水相體積比為5∶1，乳化劑體積分?jǐn)?shù)為2%。

2.6最優(yōu)處方驗(yàn)證

按照最優(yōu)處方工藝制備6批阿奇霉素明膠微球，肉眼觀察含藥微球?yàn)榈S色粉末，光鏡及電鏡觀察微球形態(tài)圓整，表面附有少量藥物結(jié)晶。測(cè)得包封率、粒徑等數(shù)據(jù)見表4。結(jié)果表明：微球重現(xiàn)性良好，粒徑范圍窄，載藥量較高，制備工藝可行。

3討論

本實(shí)驗(yàn)采用正交試驗(yàn)法對(duì)阿奇霉素微球的制備工藝進(jìn)行優(yōu)化，對(duì)影響阿奇霉素明膠微球質(zhì)量的4個(gè)因素進(jìn)行了考察［5］。結(jié)果表明在阿奇霉素明膠微球的制備過(guò)程中，投藥量對(duì)微球載藥量的影響最大，呈顯著相關(guān)性。另外，對(duì)微球的粒徑大小和流動(dòng)性作了考察，發(fā)現(xiàn)按照優(yōu)化工藝條件制得的微球均能通過(guò)100目篩，這為工業(yè)生產(chǎn)提供了可行的條件。

表2L9（34）正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果（略）

Tab.2ResultofL9（34）orthogonaltest

表3方差分析結(jié)果（略）

Tab.3ResultofANOVAanalysis

表46批最優(yōu)處方驗(yàn)證結(jié)果（略）

Tab.4Resultofvalidationtestofoptimalformulations

在預(yù)實(shí)驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，在較低濃度范圍時(shí)，隨著乳化劑濃度的升高制備得到的微球粒徑越小，但是在2%以后隨著乳化劑的增加，對(duì)微球粒徑的影響不大。其原因可能是乳化劑在低濃度下可以使乳液的界面和表面張力顯著降低，很少量就可以使之分散成穩(wěn)定的小液滴，乳液液滴的直徑也隨其用量的增加而減小，達(dá)到一個(gè)極限值之后，此時(shí)再增加乳化劑的濃度對(duì)表面張力幾乎沒有影響，液滴的直徑和穩(wěn)定性也就幾乎不變［6］。在其他實(shí)驗(yàn)條件不變的情況下，采用不同的乳化時(shí)間制備微球，發(fā)現(xiàn)在5～20min之內(nèi)不同的乳化時(shí)間對(duì)最終微球形態(tài)的影響不是很大，乳化時(shí)間少于5min，最后制得的微球圓整度不好，表面不光滑，本實(shí)驗(yàn)選擇10min作為乳化時(shí)間。

通過(guò)將阿奇霉素進(jìn)行微球化處理之后，阿奇霉素原有的苦味基本消除，更適用于嬰幼兒童服用。

【參考文獻(xiàn)】

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