前言：本站為你精心整理了抗乙肝病毒藥物范文，希望能為你的創(chuàng)作提供參考價值，我們的客服老師可以幫助你提供個性化的參考范文，歡迎咨詢。

【摘要】乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus,HBV）感染已成為危害人類健康的重要疾病。目前，臨床上抗HBV藥物主要以干擾素、核苷類似物、免疫調(diào)節(jié)藥物為主，此外，中草藥及其有效成分抗HBV治療也占有重要的地位。本文對抗HBV的藥物作用機制、研究、應(yīng)用情況做一綜述，以便明確其發(fā)展趨勢及今后的研究方向，從而推動新型高效藥物的研發(fā)。

【關(guān)鍵詞】乙型肝炎病毒；抗病毒藥物；干擾素；核苷類似物；中草藥

世界衛(wèi)生組織估計全世界大約有20億乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus,HBV）感染者，其中3.5～4億為HBV慢性感染者，每年由于急慢性HBV感染而死亡的人數(shù)達到100萬，并呈上升趨勢。而我國是乙肝大國，占據(jù)其中的1/3，有1.2億HBV攜帶者。從數(shù)據(jù)而知，乙肝病毒感染已成為危害人類健康的重要疾病，因此對HBV感染者有效的抗HBV治療在全世界特別是在我國顯得尤為迫切。

國內(nèi)外在治療HBV感染研究中，認為HBV的持續(xù)感染是造成乙肝慢性化的主要原因，且可導致病情發(fā)展、惡化至肝硬化、HBV相關(guān)性肝細胞癌。因此，抗病毒治療是慢性乙肝治療的關(guān)鍵，被認為是迄今為止治療HBV感染最基本的病因治療，以抑制肝炎病毒復制為依據(jù)。本文就抗HBV藥物的研究進展做一綜述。

1干擾素（interferon,IFN）

IFN是機體感染病毒時，宿主細胞通過抗病毒應(yīng)答產(chǎn)生的一組結(jié)構(gòu)類似、功能相近的低分子糖蛋白，是抗病毒感染最重要的一種細胞因子［1］。主要分為α、β和γ三型，其中IFN-α和β具有直接抗病毒作用。自1992年IFN-α2b被批準用于治療病毒性肝炎以來，迄今為止仍是被FDA批準的首先藥物。目前全球獲準上市的IFN有12個，以IFN-α居多，其臨床療效無明顯差異。IFN的抗病毒機制包括免疫調(diào)節(jié)作用和直接抗病毒作用，并以前者為主［2］。近年發(fā)現(xiàn)，IFN在還有抗肝纖維化的作用。目前，IFN-α在抗HBV治療中的問題是效果有限，抑制病毒復制但難以清除病毒，而且停藥后有復發(fā)現(xiàn)象。近年來國內(nèi)外均傾向于采用重組干擾素，激素撤除合并干擾素療法以及干擾素與其他抗病毒藥物結(jié)合療法治療HBV感染。如聚乙二醇IFN-α［3］是聚乙二醇（PEG）與重組IFN僅結(jié)合形成的長效干擾素。

2核苷類似物（nucleosideanalogue）

HBV為雙股DNA病毒，其復制需經(jīng)過逆轉(zhuǎn)錄過程，該類藥物可抑制HBV-DNA逆轉(zhuǎn)錄酶活性，從而達到破壞病毒的作用。

2.1拉米夫定（lamivudine,LMV）是一種嘧啶核苷類抗病毒藥，作為酶底物dCTP競爭性抑制劑，通過抑制病毒逆轉(zhuǎn)錄酶及DNA多聚酶，終止病毒DNA鏈延長，故可使HBV-DNA很快減少。清除HBe和促進HBeAg/抗HBe的血清轉(zhuǎn)換，減少血液和肝臟內(nèi)的病毒載量。SchmilovitzWeiss等［4］的臨床研究表明，給急性重型肝炎患者口服LMV后，能有效、迅速地抑制HBV-DNA的復制，使患者獲得病毒學、肝組織學和肝臟生化功能的改善，且患者耐受性好，無明顯不良反應(yīng)。但長期用LMV易導致的HBV突變株而降低療效，且價格較貴，口服吸收率低，停藥后極易產(chǎn)生“反跳”現(xiàn)象，且YMDD的存在影響肝病理的改善。

2.2阿德福韋（adefovir,ADV）是為無環(huán)腺嘌呤核苷單磷酸，可繞過第一步磷酸化，后者常常是核苷類藥物在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵步驟并影響藥效。它不需要轉(zhuǎn)化成三磷酸形式，只要二磷酸形式就能抑制HBV-DNA聚合酶與逆轉(zhuǎn)錄酶。體內(nèi)外研究表明，ADV可明顯抑制HBV野生型和LMV誘導病毒變異株的復制。對由LMV耐藥病毒株引起的急性或亞急性重型肝炎，較早加用ADV，能減緩或終止病情惡化，降低病死率［5］。目前尚未發(fā)現(xiàn)有對ADV耐藥的病毒株，故其有望成為治療對其他核苷類似物耐藥病毒株的有效藥物。

2.3其他恩替卡韋（entecavir,ETV）、替比夫定（Telbivudine,LdT）已經(jīng)批準上市，其他一些核苷類抗病毒藥物如克拉夫定（clevudine）Ⅰ期臨床研究已經(jīng)完成。恩曲他濱（emtricitabine,FTC）和替諾福韋（tenofovir）正在Ⅲ期臨床研究中。另外，如利巴韋林（病毒唑，ribavirin）、阿糖腺苷及其單磷酸鹽、阿昔洛韋（無環(huán)鳥苷，acyclovir）、膦甲酸酯（phosphonoformate,foscarnet,PFA）、聚肌胞（雙鏈多聚核苷酸，Poly:C）等也是直接或間接作用于病毒DNA-P的廣譜抗病毒藥，在慢性病毒性肝炎的治療上也取得了一定的療效，但也具有易復發(fā)等缺點。同時，很多新的核苷類抗病毒藥物正在進行抗HBV的評估，繼續(xù)研究設(shè)計新的核苷類似物也可防備耐藥突變株的出現(xiàn)［6］。無論如何，這類藥物為抗HBV的研究提供了新的希望。

3中草藥及其有效成分

許多具有抗HBV的中草藥被發(fā)現(xiàn)，受到國內(nèi)國外的高度關(guān)注和廣泛研究?？偟膩碚f，中草藥一般同時具有多種活性：能減輕肝損傷癥狀，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）活力下降，并能促進肝細胞再生，使肝組織壞死區(qū)迅速修復；或者抑制HBV-DNA聚合酶，在DNA水平上阻斷病毒的復制；或者具有HBsAg結(jié)合活性，阻斷病毒顆粒裝配成有浸染活性的病毒顆粒。國外學者從大量中草藥中篩選了很多具有抑制HBV表面抗原和HBV-DNA聚合酶作用的草藥，而且研究發(fā)現(xiàn)具有HBV-DNA聚合酶抑制作用的草藥還有刺激產(chǎn)生腫瘤壞死因子（TNF）的作用。有人對60種中藥的抗HBV作用進行了體外實驗研究，發(fā)現(xiàn)有28種對HBV-DNA抑制率達50%以上，18種達25%～50%，主要為清熱解毒藥，其中部分可降解HBV-DNA。

3.1苦味葉下珠1982年印度學者Thyagajan等首次報道苦味葉下珠（PhyllanthusamarusL）體外對HBsAg有滅活作用［7］，葉下珠為大戟科葉下珠屬植物葉下珠PhyllanthusurinaiaL的干燥全草，具有清熱解毒、明目等功效，主要治療腹瀉下痢、尿路感染、肝炎等［8，9］。劉莊等［10］的研究表明不同葉下珠品種和制劑在體外均有不同程度的抗HBV活性，而未顯示明顯的細胞毒性，相同劑量下，藥物對HBsAg和HBeAg的抑制較對HBV-DNA抑制效果好，提示藥物對病毒顆粒產(chǎn)生的抑制不僅在轉(zhuǎn)錄前水平，可有對mRNA翻譯水平、蛋白分泌等環(huán)節(jié)也有影響。

3.2垂盆草中藥垂盆草SedumsarmentosumBunge為景天科景天屬多年生草本植物，又名地蜈蚣草、佛甲草，我國分布廣泛。它具有清熱解毒，抗菌消炎作用［11］。廣泛的臨床應(yīng)用已證明垂盆草及其制劑具有顯著的抗肝炎作用。1979年方圣鼎等分得一水溶性氰苷類成分：2-氰基-4-O-β-D-葡萄糖反丁烯-2-醇，并指出其為抗肝炎活性成分［12］。諸國華等［13］研究發(fā)現(xiàn)垂盆草甙是抗肝炎的活性成分；其水溶性成分具有調(diào)節(jié)機體免疫能力的作用［14］。

3.3水芹水芹（OenanlbeJapanica）在臨床中對高血壓、高脂血癥、心腦血管疾病患者具有防治作用。研究發(fā)現(xiàn)，水芹甲醇撮物（100mg/kg）可明顯降低血漿中脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛的含量，保護超氧化物歧化酶的活性［15］。水芹［16］可以通過減少肝臟脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物生產(chǎn)是CC14所致的肝細胞空泡樣變性、線粒體腫脹、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴張等病理損害減輕，抑制HBV-DNA的復制，從而達到抗病毒的效果。

3.4其他有效的抗HBV的中草藥很多，還有多糖類如豬苓多糖、香菇多糖、云芝多糖等等，它們都有一定的抑制HBV復制的作用，并且在治療中安全，無明顯不良反應(yīng)，但其作用機制尚待研究。中藥湯劑對HBV也有一定作用。但中藥治療目前存在諸多問題，只有將中藥與現(xiàn)代藥物研究技術(shù)有機結(jié)合，采用隨機大樣本前瞻性對照研究，才能從中尋找和篩選出真正有效的藥物，為人類造福。

4免疫調(diào)節(jié)藥物

免疫調(diào)節(jié)劑可以提高人體的免疫功能，尤其是對HBV的特異性免疫，還可以識別和破壞HBV感染的靶細胞，達到清除HBV的目的。但應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑對HBV-DNA和HBeAg的陰轉(zhuǎn)率尚未見報道，目前多作為輔助或與其他抗HBV藥物聯(lián)合治療。

胸腺肽α1（thymosin-α1，Tα1）是一種人工合成、由28個氨基酸組成的高純度多肽，具有較強的免疫調(diào)節(jié)作用，其作用機制可能為增強T細胞和NK的應(yīng)答功能及刺激IL-2和IFN的產(chǎn)生，增加IL-2受體及組織相容性復合物Ⅰ類抗原在淋巴和非淋巴系細胞的表達，因而有利于機體清除肝炎病毒；同時還可以減輕TNF-α的細胞毒作用，減輕肝細胞的免疫病理損傷，促進肝臟功能的修復［17］。國外有一項關(guān)于Tα1治療慢性乙型肝炎的臨床研究中，用Tα1治療24周，72周后1.6mg組HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率30%（bNDA法）和15%（轉(zhuǎn)錄介導擴增法，TMA），HBeAg陰轉(zhuǎn)率達22.8%；0.8mg組的效果類似［18］。

其他免疫調(diào)節(jié)劑還有胸腺因子、左旋咪唑涂布劑、免疫核糖核酸、HBV特異性轉(zhuǎn)移因子等。免疫調(diào)節(jié)劑在慢性乙型肝炎中的應(yīng)用目前還缺乏針對性，療效不確切，尚有待進一步研究。特異性免疫調(diào)節(jié)劑，如樹突狀細胞（dendriticcell,DC）疫苗、HBV的S和前S2治療性疫苗、CTL多肽疫苗、DNA疫苗、反義核酸等處于實驗研究階段，治療效果有待進一步研究。預計這種新疫苗將成為人類戰(zhàn)勝感染性疾病的有力武器。

【參考文獻】

1ManesisEK,HadziyannisSJ.InterferonalphatreatmentandretreatmentofhepatitisBeantigen-negativechronichepatitisB.Gastroenterology,2001,121:101-109.

2NakaoK,NakataK,YamashitaM,etal.p48（ISGF-3gamma）isinvolvedininterferon-alpha-inducedsuppressionofhepatitisBvirusenhancer-1activity.JBiolChem,1999,274:28075.

3MarcellinP,LauGKK,BoninoF,etal.PeginterferonAlfa-2aalone,lamivudinealone,andthetwoincombinationinpatientswithHBeAg-negativechronichepatitisB.NEnslJMed,2004,351:1206-1217.

4Schmilovitz-WeissH,Ben-AriZ,SikulerE,etal.LamivudinetreatmentforacuteseverehepatitisB:apilotstudy.LiverInt,2004,24:547-551.

5HosakaT,SuzukiF,SuzukiY,etal.Adefovirdipivoxilfortreatmentofbreak-throughhepatitiscausedbylamivudine-resistantmutantsofhepatitisBvirus.Intervirology,2004,47:362-369.

6相洪琴.金剛烷胺有望用于治療丙肝.國外醫(yī)學情報，1997，18（3）：10.

7ThyagarajanSP.Ind,JMedRes,1982,76（Suppl）:124.

8江蘇新醫(yī)學院.中藥大辭典.上海：上?？茖W技術(shù)出版社，1979，536.

9DRGupta.JNatProd,1984,47（6）:958.

10劉莊，傅希賢，張乃臨，等.中草藥葉下珠不同品種和制劑體外抗乙型肝炎病毒的實驗研究.中華實驗和臨床病毒學雜志，1997，11（3）：282.

11廣東省衛(wèi)生廳.廣東省藥品標準（上冊），1987，10.

12方圣鼎.有效成分垂盆草甙的分離與結(jié)構(gòu).藥學學報，1979，（9）：431.

13諸國華，周啟霆，白冬魯.Synthesisofsarmentosin.藥學學報，1999，34（1）：34-38.

14林以寧，趙浩如，劉康，等.垂盆草制劑水溶性成分的藥理活性研究.中藥藥理與臨床，2000，16（6）：19-20.

15張紅英.水芹甲醇提取物對大鼠心肌缺血再灌注損傷的保護作用.中國中藥雜志，1995，120（1）：44.

16黃正明，楊新波，曹文斌.水芹水提物在鴨原代肝細胞培養(yǎng)中對DHBV抑制作用的初步研究.中國藥學雜志，1997，32（11）：720.

17LiawYF.Thymalfasin（thymosin-alpha1）therapyinpatientswithchronichepatitisB.JGastroenterolHepatol,2004,19:S73-75.

18LinoS,ToyotaJ,KumadaH,etal.Theefficacyandsafetyofthymosinalpha-1inJapanesepatientswithchronichepatitisB;resultsfromarandomizedclinicaltrial.JournalofViralHepatitis,2005,12（3）:300-306.