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動脈粥樣硬化(AS)的形成是個復(fù)雜的過程，它分三個步驟：血漿脂蛋白在動脈內(nèi)膜發(fā)生聚集和修飾；結(jié)締組織增生；組織壞死并在病變好發(fā)部位形成AS斑塊。多種類型細胞包括內(nèi)皮細胞、單核細胞、平滑肌細胞和血小板，通過細胞受體與相關(guān)的激素及脂蛋白的相互作用形成動脈粥樣硬化病變[1]。近年來，性別差異與AS發(fā)病關(guān)系成為各國心臟病學(xué)家研究的熱點，雌激素對絕經(jīng)期婦女具有抗AS作用，而男性雄激素水平增高卻促進冠脈血栓的發(fā)生[2]。那么男性中是否存在著抗AS的機制呢？各國研究者在研究雌激素對女性作用的同時，越來越關(guān)注雄激素與男性AS關(guān)系的研究。闡明雄激素影響男性AS的機理對預(yù)防和治療動脈粥樣硬化將有重要意義。

1雄激素的代謝及受體分布

雄激素由膽固醇在體內(nèi)合成，其中睪酮在睪丸間質(zhì)細胞合成，脫氫表雄酮(DHEA)及脫氫表雄酮硫酸脂(DHEAS)在腎上腺皮質(zhì)合成。血漿中50%～60%睪酮與性激素球蛋白（SHBG）結(jié)合，40%～50%與白蛋白結(jié)合，1%～3%呈游離狀態(tài)。正常成年男性血漿睪酮的濃度為10～35nomol/L，幾乎所有的DHEAS及DHEA均與白蛋白結(jié)合。正常成年男性的DHEAS濃度為1200μg/L，DHEA濃度為3μg/L。雄激素主要在肝臟中降解，以17-酮類衍生物隨尿排出。血漿中的雄激素濃度與年齡有著密切關(guān)系，隨著年齡的增加逐漸升高，20～24歲時達到頂峰，然后隨著年齡增長逐漸下降[3]。雄激素受體主要位于睪丸間質(zhì)細胞和支持細胞的胞核內(nèi)，同時也存在于神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼肌、腎及腎上腺、大部分心房和心室肌、主動脈、冠狀動脈、股動脈等組織中。正是由于其受體分布的廣泛性，才使雄激素具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，并對心血管系統(tǒng)起調(diào)節(jié)作用[3]。

2雄激素與動脈粥樣硬化的關(guān)系

研究發(fā)現(xiàn)：與正常人相比，冠狀動脈粥樣硬化的患者和主動脈鈣化的病人，以及只存在其危險因素的男性，睪酮水平明顯降低[4],提示男性睪酮水平下降可能是AS發(fā)生的預(yù)示因素之一[2]。男性睪酮水平隨年齡增高而下降，低雄激素血癥可導(dǎo)致動脈粥樣硬化，并預(yù)示心肌梗死的發(fā)生[5]。此外，男性睪酮水平與纖維蛋白溶解酶原激活抑制物-1(PAI-1)、胰島素和纖維蛋白原呈負相關(guān)，與高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)呈正相關(guān)；男性睪酮水平降低與糖尿病、高葡萄糖血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、高血壓、肥胖及凝血Ⅷ因子增加等心血管病的危險因素有關(guān)，而給予男性睪酮治療可以降低這些危險因素[2,5]。

herrington等[16]發(fā)現(xiàn)血漿總的和游離的DHEA水平與移植的血管動脈粥樣硬化發(fā)展呈負相關(guān)，這個資料表明，血漿DHEA水平降低可促進AS發(fā)生，而高水平的DHEA則可延遲AS的發(fā)生。Mitchell等[7]通過一組青年男性心肌梗死（MI）后的病人研究發(fā)現(xiàn)，DHEAS水平與對照組相比明顯降低，即使考慮到總膽固醇（TC），甘油三酯（TG），高密度脂蛋白（HDL），載脂蛋白-1、2、B（Apo-1、Apo-2、Apo-B）和體重指數(shù)的影響，這種表現(xiàn)仍存在統(tǒng)計學(xué)意義，說明DHEAS水平與青年男性MI呈負相關(guān)，并獨立于其他幾種已知的MI的危險因素而存在。以上資料說明，睪酮DHEA和DHEAS可以通過影響多種致AS因素，對男性心血管系統(tǒng)起到保護作用。

但不同的觀點認為，血漿DHEA水平與吸煙、渴酒、甘油三酯水平、收縮及舒張血壓呈正相關(guān)，與年齡、HDL-C水平呈負相關(guān)，老年男性AS危險因素的增加與血漿DHEATDHEAS水平升高有關(guān)[8]。

3雄激素影響動脈粥樣硬化發(fā)展的作用機制

3.1雄激素與血脂

血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)增高作為AS致病因素確定已久，而高密度脂蛋白膽固醇與AS發(fā)病呈負相關(guān)[1]。大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，男性睪酮水平增高對脂質(zhì)代謝起著有利作用，睪酮水平與HDL-C/HDL-C、TC和Aop-1呈顯著正相關(guān)，與TC、TG、極低密度脂蛋白(VLDL)和Apo-B均呈顯著負相關(guān)。臨床上給予老年男性睪酮治療，可明顯提高血清睪酮和雄激素達正常水平，降低TG和LDL-C水平但不改變HDL-C水平[9]。以上資料表明，睪酮可通過影響脂質(zhì)代謝而降低AS的發(fā)生。

正常情況下，睪酮有激活肝脂蛋白脂酶（LPL）的作用，LPL活性的增加有助于游離脂肪酸向周圍組織轉(zhuǎn)運，同時睪酮通過對三羧酸循環(huán)酶活性的影響，使游離脂肪酸能夠進入三羧酸循環(huán)氧化，膽固醇合成減少。因此，推測當(dāng)血清睪酮水平降低時，LPL活性和三羧酸循環(huán)酶活性亦降低，體內(nèi)游離脂肪酸增加，從而促進AS的發(fā)生[10]。

dHEA和DHEAS在AS的發(fā)病過程中也起著重要的作用。對進行心臟移植的高膽固醇兔研究發(fā)現(xiàn)，緩慢的DHEA治療可抑制已進行和未進行心臟移植的高膽固醇兔AS的發(fā)生[11]。Okamoto等[12]研究發(fā)現(xiàn)，男性隨著年齡增加，血漿DHEA水平明顯降低。DHEA水平與HDL-C呈負相關(guān)，與LDL-C呈正相關(guān)，隨著血漿DHEA水平的升高，可明顯改變AS的各種指標(biāo)。此研究提示DHEA和DHEAS可通過影響脂質(zhì)代謝阻止AS發(fā)生。在DHEA治療的動物實驗中發(fā)現(xiàn)，DHEA可明顯縮小AS斑塊，但血清中的脂質(zhì)和脂蛋白的水平保持不變，故認為DHEA不僅是通過影響血清中的脂質(zhì)和脂蛋白，而且還通過干擾動脈攝取膽固醇實現(xiàn)抗AS的作用[2]。

也有報告認為，男性服用睪酮制劑后其血清TC和LDL-C水平增高，HDL-C和Apo-1水平降低，對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生負面影響[13]。

3.2雄激素與內(nèi)皮功能

血管內(nèi)皮是介于循環(huán)血液與血管平滑肌細胞的生理屏障，可合成和釋放重要的血管活性物質(zhì)。在AS發(fā)生過程中，最早和最有決定性的事件之一是內(nèi)皮功能紊亂[1,14]。。目前研究發(fā)現(xiàn)，睪酮可增加老年男性血管內(nèi)皮細胞一氧化氮(NO)的釋放，通過影響內(nèi)皮功能，舒張冠狀動脈，緩解老年男性心絞痛癥狀，改善心肌缺血[15]；老年男性冠心病(CHD)患者服用雄激素制劑(sustanon)，可使血漿的PGI2水平上升，TXA2水平下降。雄激素可通過血管調(diào)節(jié)物質(zhì)影響血管的舒縮性，減輕冠狀動脈的痙攣16]；給予雄兔服用睪酮，增加血清雄激素水平，使股動脈對5-羥色胺和血管緊張素反應(yīng)性降低[17]。此外，睪酮與細胞膜上的鉀通道相互作用引起鉀離子流的改變，可使有或無內(nèi)膜的離體主動脈及冠動脈顯著擴張[18]。以上結(jié)果表明，雄激素可通過多種途徑影響內(nèi)皮功能，對內(nèi)皮功能產(chǎn)生有利作用，防止AS的發(fā)生。

也有報告指出，睪酮可增加內(nèi)皮素水平[19]；在吸煙及高脂血癥存在下，睪酮可促進吸煙所導(dǎo)致的內(nèi)皮細胞功能紊亂，增加TXA2受體的表達，促進AS的發(fā)生[20]。推測這種情況可能與雄激素的作用條件、劑量及種類不同有關(guān)。

3.3雄激素對巨噬細胞的作用

在AS形成的過程中，單核細胞可穿過內(nèi)皮細胞進入動脈壁內(nèi)膜下間隙，分化成巨噬細胞之后產(chǎn)生一系列活性氧或自由基以及蛋白酶、脂肪酶等多種介質(zhì)，氧化并攝取LDL-C，成為充滿脂質(zhì)的泡沫細胞；另外，巨噬細胞釋放細胞因子（如白介素-1等）引起自身增殖，刺激平滑肌細胞釋放生長激素，引起平滑肌細胞的遷移和增殖，從而促進AS的形成[1]。

現(xiàn)有資料表明，雄激素中的DHEA可通過阻止巨噬細胞在局部產(chǎn)生自由基，防止內(nèi)皮損傷所導(dǎo)致的內(nèi)皮功能紊亂，并抑制巨噬細胞在血管內(nèi)膜的沉積，阻止AS的發(fā)生和發(fā)展[2]。Susumu等[21]通過對鼠巨噬細胞的培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，DHEA可抑制巨噬細胞對膽固醇的攝取，減少巨噬細胞形成泡沫細胞，同時發(fā)現(xiàn)這種抑制作用分為兩個階段：早期DHEA通過抑制溶酶體膽固醇的轉(zhuǎn)運而發(fā)揮作用；晚期通過減少泡沫細胞中膽固醇聚集起作用，如應(yīng)用乙酰輔酶A轉(zhuǎn)運酶抑制劑，則晚期作用消失，說明晚期階段作用與膽固醇循環(huán)的脂化有關(guān)。這種DHEA對巨噬細胞階段性作用的研究，支持了內(nèi)源性DHEA具有抗AS的作用。

3.4雄激素與凝血功能

在AS發(fā)生過程中，凝血功能異常也起著重要作用。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，血漿纖維蛋白原、纖溶酶原抑制物、凝血因子ⅤⅢ是AS的危險因子。有研究表明，睪酮與纖溶酶原抑制物，凝血因子ⅤⅢ，血漿纖維蛋白原這些CHD的危險因子呈負相關(guān)，DHEA可以抑制制血小板的聚集，減弱血小板源生長因子所致的血管平滑肌增殖[2]。研究還發(fā)現(xiàn)，性腺功能低下的男性易出現(xiàn)血栓栓塞性疾病和MI，服用雄激素可以對抗這種作用，因為雄激素可減少纖維蛋白溶解酶原抑制物，增加凝血抑制物，促進纖維蛋白溶解，從而阻止了血栓性疾病和MI的發(fā)生[22]。

年輕的男性運動員濫用雄激素，可引起急性MI和中風(fēng)，這是因為睪酮可調(diào)節(jié)血小板和血管TXA2受體的表達。濫用雄激素可明顯增加血小板的聚集反應(yīng)，從而引起血栓性疾病[23]。

3.5雄激素與平滑肌

平滑肌細胞遷移和增殖，攝取氧化修飾的低密度脂蛋白形成泡沫細胞，是AS發(fā)生和發(fā)展的重要病理過程[1]。Wu等[16]發(fā)現(xiàn)對于老年男性AS患者，增加血漿睪酮水平能夠減輕冠狀動脈平滑肌的痙攣[17]。有些資料認為，DHEA可以通過抑制平滑肌細胞從中膜的遷移，阻止AS的發(fā)生[2,5]。但相反的觀點認為，雄激素可促進平滑肌的有絲分裂，加速血管平滑肌細胞增殖，促進AS的發(fā)生[24]。

綜上所述，雄激素可以通過動脈粥樣硬化發(fā)病的各個環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，大部分學(xué)者認為，男性生理水平的雄激素可對AS產(chǎn)生有益作用。目前，雄激素對男性AS的作用及機制仍存在爭議，許多問題尚待進一步研究，需要長期的研究以確定雄激素的益害作用及作用機理，為預(yù)防和治療男性動脈粥樣硬化提供理論依據(jù)。

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