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1肌腱源性干細(xì)胞

最近新發(fā)現(xiàn)的肌腱源性干細(xì)胞（TDSC）因在肌腱組織中的修復(fù)潛能而逐漸獲得重視，但目前其對(duì)損傷肩袖腱－骨界面愈合作用機(jī)制研究鮮有報(bào)道。既往研究證實(shí)，TDSC具有向軟骨、骨分化的潛能，因此其在損傷肩袖腱－骨界面愈合過程中可能扮演著中介作用。Shen等提取兔肩袖組織TDSC并進(jìn)行培養(yǎng)，用于異體兔肩袖修復(fù)，結(jié)果顯示12周后實(shí)驗(yàn)組腱－骨界面結(jié)構(gòu)及生物力學(xué)指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，認(rèn)為異體TDSC可增加肩袖膠原沉積，且可分泌抗炎因子以避免免疫排斥反應(yīng)。Randelli等提取肩袖及肱二頭肌腱組織TDSC并進(jìn)行培養(yǎng)，比較TDSC與BMSC成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、肌骨骼細(xì)胞分化，結(jié)果顯示TDSC具備很好的分化潛能，且優(yōu)于BMSC。Tsai等的研究獲得了與此相同的結(jié)果，還發(fā)現(xiàn)肩袖來源干細(xì)胞可表達(dá)種系特異性基因如成骨誘導(dǎo)的Runx2及骨鈣蛋白、成脂分化的過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）－γ和脂蛋白脂肪酶（LPL），成軟骨分化的聚集蛋白聚糖及Ⅱ型膠原α1基因。Cheng等對(duì)腫瘤壞死因子－α刺激基因（TSG）－6在TDSC促進(jìn)肩袖腱－骨愈合過程中的作用進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果顯示TSG－6為保護(hù)性炎性反應(yīng)性基因，在多種炎癥性疾病或類似炎癥過程中呈高表達(dá)，參與細(xì)胞外基質(zhì)重塑，調(diào)節(jié)蛋白酶網(wǎng)絡(luò)，在多種關(guān)節(jié)炎中有限制炎癥、保護(hù)軟骨的作用；認(rèn)為TSG－6在TDSC促進(jìn)損傷肩袖腱－骨界面愈合過程中具有良好的調(diào)控作用。然而，目前仍存在TDSC含量較少、難以完全分離和純化、缺乏特異性表面標(biāo)志物等問題，且TDSC體外誘導(dǎo)分化定向誘導(dǎo)機(jī)制尚不清楚，因此還需進(jìn)一步研究。

2骨膜源性干細(xì)胞

骨膜可分為內(nèi)、外兩層，外層致密，有許多膠原纖維束穿入骨質(zhì)，使之固定于骨面；內(nèi)層疏松，可產(chǎn)生骨膜源性干細(xì)胞（PDSC）、成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞等。來自內(nèi)層的PDSC具有一定的分化潛能，因此被認(rèn)為可能在肩袖損傷愈合過程中具有一定的促進(jìn)作用。Chen等從大鼠脛骨骨膜組織中提取PDSC并進(jìn)行培養(yǎng)，將其與骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）－2制成凝膠混合物，采用該混合物對(duì)大鼠損傷肩袖進(jìn)行修復(fù)，術(shù)后4、8周進(jìn)行大鼠修復(fù)肩袖腱－骨界面組織學(xué)及生物力學(xué)分析，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組最大腱－骨界面實(shí)效負(fù)荷明顯高于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，免疫組化顯示實(shí)驗(yàn)組修復(fù)界面存有聚集蛋白聚糖及Ⅱ型膠原蛋白，認(rèn)為PDSC與BMP－2的混合物可很好地促進(jìn)腱－骨界面纖維軟骨形成。目前大量實(shí)驗(yàn)將PDSC用于修復(fù)軟骨缺損、骨缺損及骨不愈合，但其用于損傷肩袖腱－骨界面的修復(fù)鮮有報(bào)道，因此PDSC如何在重建腱－骨界面結(jié)構(gòu)中發(fā)揮作用，仍需進(jìn)一步研究。

3脂肪源性干細(xì)胞文獻(xiàn)報(bào)道

脂肪源性干細(xì)胞（ADSC）與BMSC具有相似的分化潛能，其在合適的誘導(dǎo)劑作用下可分化為脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、肝細(xì)胞、心肌細(xì)胞、成骨細(xì)胞和神經(jīng)元樣細(xì)胞。此外，ADSC具有數(shù)量巨大、獲取方便、誘導(dǎo)安全、增殖迅速等特點(diǎn)，是一類有廣闊應(yīng)用前景的成體干細(xì)胞。Oh等采用ADSC修復(fù)兔慢性肩袖損傷模型，先切斷兔肩胛下肌腱，6周后形成慢性損傷，此時(shí)進(jìn)行肩袖修復(fù)，同時(shí)將ADSC注射入肩袖腱－骨區(qū)域及脂肪浸潤(rùn)的肩袖肌肉組織內(nèi)以對(duì)肩袖進(jìn)行加強(qiáng)修復(fù)，6周后從生物力學(xué)、肌電學(xué)、組織學(xué)方面對(duì)修復(fù)結(jié)果進(jìn)行分析，認(rèn)為ADSC可促進(jìn)損傷肩袖腱－骨愈合，與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組肌肉組織脂肪浸潤(rùn)區(qū)域明顯較小。Kim等對(duì)兔亞急性肩袖損傷（切斷岡上肌3周）修復(fù)的同時(shí)，將ADSC注射入鄰近肌腹－肌腱移行部，術(shù)后3周觀察類胰島素樣生長(zhǎng)因子－Ⅰ受體（IGF－ⅠR）及肌球蛋白重鏈（MyHC）在注射部位的表達(dá)，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組IGF－ⅠR及MyHC表達(dá)明顯高于對(duì)照組（注射生理鹽水組），認(rèn)為ADSC促進(jìn)損傷肩袖修復(fù)有可能是通過IGF－Ⅰ信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通道完成的。雖然以上研究提示ADSC對(duì)退變性肩袖損傷具有促進(jìn)愈合作用，但已往大部分研究均認(rèn)為ADSC自我更新能力較差，不宜作為種子細(xì)胞。因•46•此，目前急需尋找更好的誘導(dǎo)劑，使其能更有效地分化成為目標(biāo)組織，從而更好地促進(jìn)損傷肩袖腱－骨界面愈合。

4肌源性干細(xì)胞體內(nèi)研究顯示

肌源性干細(xì)胞（MDSC）具有自我更新與多向分化潛能的特性，可再生為骨、軟骨、肌肉、血液、神經(jīng)及心臟組織。近期有研究報(bào)道MDSC同時(shí)具有肌腱組織的分化能力，但用于修復(fù)損傷肩袖研究鮮有報(bào)道。Pelinkovic等將MDSC用于修復(fù)裸鼠損傷岡上肌腱并進(jìn)行觀察，結(jié)果7d后細(xì)胞核呈紡錘形并集成肌腱膠原束，3周后檢測(cè)到β－半乳糖苷酶基因表達(dá)，表明MDSC分化成表達(dá)波形蛋白的成纖維細(xì)胞，提示肩袖肌腱基質(zhì)及原始細(xì)胞開始調(diào)控注射的MDSC向成纖維細(xì)胞分化；認(rèn)為MDSC因具有分化為成纖維細(xì)胞的能力而可用于肌腱愈合組織工程及肩袖損傷治療。

5滑囊源性干細(xì)胞滑囊源性

干細(xì)胞因肩峰下滑囊與肩袖緊鄰而被認(rèn)為有可能對(duì)肩袖修復(fù)產(chǎn)生一定的積極作用。Utsunomiya等將關(guān)節(jié)鏡下提取的人肩峰下滑囊組織進(jìn)行滑囊源性干細(xì)胞提取及培養(yǎng)，結(jié)果顯示肩峰下滑囊組織可作為生物修復(fù)肩袖損傷良好的干細(xì)胞來源；將其與肩袖殘端、滑膜組織中提取的干細(xì)胞進(jìn)行成骨化及擴(kuò)展性比較，結(jié)果顯示滑囊源性干細(xì)胞具有最佳的擴(kuò)展性及成骨性。Song等對(duì)在肩袖修補(bǔ)術(shù)中取出的部分肩峰下滑囊組織進(jìn)行滑囊源性干細(xì)胞提取及培養(yǎng)，并用流式細(xì)胞儀對(duì)其進(jìn)行分辨，排除造血干細(xì)胞及PDSC，再將此滑囊源性干細(xì)胞放于陶瓷支架中并將其植入裸鼠體內(nèi)，其中部分用BMP－12予以刺激分化，最終支架區(qū)域出現(xiàn)包含膠原蛋白的腱樣組織；因此認(rèn)為，作為新型來源的干細(xì)胞，滑囊源性干細(xì)胞具有腱性組織分化潛能，而BMP－12對(duì)該過程具有一定的促進(jìn)作用，滑囊源性干細(xì)胞有可能在肩袖損傷治療中產(chǎn)生積極作用。肩峰下滑囊組織經(jīng)肩關(guān)節(jié)鏡手術(shù)取材方便，對(duì)肩袖修復(fù)無影響，但目前滑囊源性干細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究較少，仍處于起步階段，其促進(jìn)損傷肩袖愈合及進(jìn)行定向誘導(dǎo)機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

6結(jié)語

肩袖修復(fù)技術(shù)經(jīng)歷了穿骨固定、單排、雙排、線橋等縫合技術(shù)的發(fā)展歷程，雖然其在生物力學(xué)及肩袖重建上已趨于完美，但由于大多肩袖損傷為退變性，且肌肉組織存在脂肪浸潤(rùn)，肩袖修復(fù)術(shù)后有較高的再撕裂率，而通過干細(xì)胞途徑對(duì)此進(jìn)行系列研究，為降低術(shù)后較高的再撕裂率提供了方向。隨著干細(xì)胞技術(shù)在此領(lǐng)域應(yīng)用的完善，相信在不久的將來相關(guān)研究會(huì)有一定的突破并廣泛應(yīng)用于臨床。

作者：費(fèi)文勇郭衛(wèi)春?jiǎn)挝唬何錆h大學(xué)人民醫(yī)院骨科