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胸膜間皮瘤是一種少見腫瘤，但近年其發(fā)病率有逐年增加趨勢。由于間皮的多潛能分化功能致使惡性間皮瘤細(xì)胞形態(tài)多種多樣，在光鏡下與胸膜轉(zhuǎn)移性腺癌、反應(yīng)性間皮細(xì)胞及其它梭形細(xì)胞腫瘤不易鑒別，給臨床和病理診斷工作帶來困難。近年由于對胸膜間皮瘤認(rèn)識水平的提高和電鏡、免疫組化技術(shù)的應(yīng)用，使胸膜間皮瘤的診斷水平有了很大提高。

1光鏡檢查

由于間皮瘤細(xì)胞形態(tài)的多樣性，光鏡下惡性間皮瘤組織學(xué)分型尚不統(tǒng)一。世界衛(wèi)生組織曾將彌漫性惡性間皮瘤（DMM）分為上皮型、肉瘤型和混合型。Adams等〔1〕根據(jù)胸膜DMM尸檢材料將該瘤分為上皮樣型、腺管乳頭狀型、肉瘤樣型、粘液樣型、硬纖維瘤樣型及混合型。并提出在彌漫性胸膜腫瘤中，如發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生膠原物質(zhì)就可確定其為DMM。否則，就應(yīng)存在胞漿內(nèi)微小空泡和均勻的輕到中度核／漿比。于國等〔2〕根據(jù)瘤細(xì)胞排列方式、瘤細(xì)胞分化不同及一種瘤細(xì)胞成分至少占50％以上將該瘤分為11種類型：腺管樣型、腺管乳頭狀型、未分化型、纖維母細(xì)胞型、印戒樣細(xì)胞型、粘液樣型、肌纖維母細(xì)胞型、淋巴組織細(xì)胞樣型、血管母細(xì)胞型、小細(xì)胞型及混合細(xì)胞型。并認(rèn)為以下幾點(diǎn)有助于從光鏡方面診斷此瘤：①結(jié)合該瘤發(fā)生的特殊部位；②尋找腫瘤雙向分化，尤其當(dāng)懷疑此瘤時應(yīng)多取材制片觀察；③瘤細(xì)胞移行過渡現(xiàn)象；④多種不同類型瘤細(xì)胞混合存在；⑤臨床表現(xiàn)危重，但瘤細(xì)胞核分裂象較少見。

2電鏡檢查

瘤細(xì)胞表面及瘤細(xì)胞內(nèi)腔面有細(xì)長的蓬發(fā)樣微絨毛，胞漿內(nèi)豐富的張力微絲及糖原顆粒，有雙層或斷續(xù)的基底膜，瘤細(xì)胞間有較多的橋粒為DMM的超微結(jié)構(gòu)特征〔3〕。并將微絨毛、中間絲和細(xì)胞漿內(nèi)新腔稱為間皮瘤三聯(lián)征。而腺癌微絨毛粗而短，胞漿內(nèi)有分泌顆粒，細(xì)胞外腺腔形成為腺癌特征。于國等〔4〕研究發(fā)現(xiàn)DMM平均微絨毛長寬比值均＞11，而胸膜轉(zhuǎn)移性肺腺癌平均毛絨長寬比值均＜5，提出平均微絨毛長寬比值可作為DMM與腺癌鑒別的一個指標(biāo)。胸膜DMM和胸膜轉(zhuǎn)移性腺癌之間橋粒平均長度差異不明顯，但胸膜DMM均有不同數(shù)量橋粒長度超過1.5μm，而胸膜轉(zhuǎn)移性肺腺癌均無1例橋粒長度大于1.5μm。因此，應(yīng)用超微結(jié)構(gòu)測量最大橋粒長度對胸膜DMM診斷及與胸膜轉(zhuǎn)移性腺癌的鑒別診斷亦有一定價值。

3組織化學(xué)檢查

dMM分泌透明質(zhì)酸，可被奧辛藍(lán)或膠質(zhì)鐵染色。預(yù)先用透明質(zhì)酸酶處理后呈陰性反應(yīng)。而少部分腺癌亦可呈陽性反應(yīng)，但用透明質(zhì)酸酶處理后仍陽性。肺腺癌分泌中性粘蛋白，PAS-D染色陽性。而DMM因含大量糖原，PAS染色可陽性，但預(yù)先用淀粉酶處理后陰性。故組織化學(xué)染色在DMM與肺腺癌鑒別診斷中有一定幫助。但透明質(zhì)酸為水溶性，在標(biāo)本固定、染色過程中易丟失。而50％以上肺腺癌不產(chǎn)生中性粘蛋白。故組織化學(xué)染色假陰性率高，將逐漸被免疫組化取代。

4免疫組織化學(xué)檢查

免疫組織化學(xué)檢查是DMM鑒別診斷中最常用的輔助診斷方法。但目前尚沒有哪一種抗體對間皮瘤或腺癌是完全特異性的，大多數(shù)常用抗體僅對腺癌有反應(yīng)。間皮瘤的診斷是建立在陰性反應(yīng)的基礎(chǔ)上。常聯(lián)合應(yīng)用幾種抗體來降低假陰性率。而近年出現(xiàn)的間皮相關(guān)抗原，或特異性低，或敏感性差，或僅適用于冰凍切片，故未能廣泛應(yīng)用。免疫組化常用于以下方面：

4.1惡性上皮型間皮瘤與腺癌的鑒別Brown等〔5〕研究發(fā)現(xiàn)區(qū)分上皮型間皮瘤和腺癌最好的兩種標(biāo)記物為CEA和B72.3。同時陽性對腺癌的特異性為100％，敏感性為88％；同時陰性對間皮瘤的特異性為99％，敏感性為97％。CEA、B72.3和Leu-M1聯(lián)合應(yīng)用可使74％的病例得到明確診斷。Ordonez〔6〕研究認(rèn)為CEA、Leu-M1、B72.3為最佳標(biāo)記物，和Ber-EP4一起應(yīng)用可使90％以上的間皮瘤和腺癌得到明確診斷。Riera等〔7〕應(yīng)用熱抗原修復(fù)方法對常用抗體進(jìn)行再評價，發(fā)現(xiàn)大部分抗體在熱抗原修復(fù)后其敏感性增加，而特異性不降低。并發(fā)現(xiàn)CEA，Bg8和Ber-EP4為區(qū)分上皮型間皮瘤與腺癌的最佳標(biāo)記物。三者組合，順序應(yīng)用，幾乎可將所有的間皮瘤與腺癌正確區(qū)分開來。間皮相關(guān)抗原HBME-1，Thrombomodulin和Calretinin的敏感性和特異性較上述抗體低。但和上述抗體聯(lián)合應(yīng)用有助于間皮瘤的診斷。

4.2惡性上皮型間皮瘤和腺癌與反應(yīng)性間皮增生鑒別良惡性間皮細(xì)胞的鑒別診斷是病理診斷中的一個難點(diǎn)。EMA和p53〔8〕在良惡性間皮細(xì)胞鑒別診斷中具有一定價值。Wolanski等〔9〕利用胸腺膜活檢標(biāo)本研究，發(fā)現(xiàn)EMA在惡性病變中陽性率達(dá)73％，而良性病變中無1例陽性。而CEA、EMA和B72.3聯(lián)合應(yīng)用為區(qū)分腺癌和良性間皮增生的有用標(biāo)記物。B72.3在乳腺腺癌、肺腺癌、卵巢腺癌積液中均呈陽性反應(yīng)，而良性積液中無1例陽性〔10〕。

4.3肉瘤樣間皮瘤與肉瘤、局限性纖維瘤和反應(yīng)性漿膜纖維化鑒別肉瘤樣間皮瘤表達(dá)低分子量角蛋白，肉瘤、局限性纖維瘤和反應(yīng)性漿膜纖維化不表達(dá)任何形式角蛋白。用廣譜角蛋白標(biāo)記物AE1／AE3和低分子量角蛋白CAM5.2可以將肉瘤樣間皮瘤與局限性纖維瘤、硬纖維瘤樣間皮瘤及反應(yīng)性漿膜纖維化區(qū)分開來。Montag等〔11〕研究發(fā)現(xiàn)30例肉瘤樣型和混合型間皮瘤的肉瘤樣區(qū)均對AE1／AE3有反應(yīng)，而10種組織類型的39種梭形細(xì)胞腫瘤和腫瘤樣過程均陰性，僅少數(shù)梭形細(xì)胞腫瘤如滑膜肉瘤、上皮樣肉瘤、肉瘤樣癌、癌肉瘤偶爾陽性。間皮相關(guān)抗原（HBME-1，thrombo-modulin、calretinin）在肉瘤樣間皮瘤中陰性，在肉瘤樣間皮瘤的鑒別診斷中無價值〔10〕。

5核仁組成區(qū)嗜銀蛋白（AgNOR）檢查

agNOR反映了細(xì)胞核的增殖活性。近年研究認(rèn)為Ag-NOR的不同特征（數(shù)目、大小、分布）在良惡性病變的鑒別診斷中具有一定價值。吳霞等〔12〕研究發(fā)現(xiàn)惡性間皮瘤與反應(yīng)性增生間皮二者主要區(qū)別為：①惡性間皮瘤AgNOR顆?？偲骄禐?.26±1.28，反應(yīng)性增生間皮細(xì)胞為1.28±0.38；②惡性間皮瘤細(xì)胞核內(nèi)含1～2個顆粒，平均值為4.42±1.20，2.38±0.38；反應(yīng)性增生間皮細(xì)胞分別為1.28±0.31，1.7±0.48；③惡性間皮瘤細(xì)胞核內(nèi)AgNOR顆粒直徑≥2.6μm，占84.33％，反應(yīng)性增生間皮只占0.48％。這三項(xiàng)指標(biāo)可作為鑒別惡性間皮瘤與反應(yīng)性增生間皮的客觀依據(jù)。但良惡性間皮細(xì)胞平均AgNOR計(jì)數(shù)有重迭區(qū)，如將Ag-NOR顆粒面積0.6677μm2作為良性間皮的上限，則對惡性間皮瘤診斷特異性達(dá)100％，敏感性為63.8％；和EMA聯(lián)合應(yīng)用，可將敏感性提高到95％，而極少有假陽性〔9〕。最近使用圖像分析定量研究，使該方法具有快速、準(zhǔn)確、客觀的優(yōu)點(diǎn)?？梢宰鳛榱紣盒蚤g皮細(xì)胞鑒別診斷的一種輔助診斷方法。

6、細(xì)胞學(xué)檢查

dMM常伴有胸腔積液。因此，胸水細(xì)胞學(xué)檢查仍是最常用、最重要的檢查方法。胸水中惡性間皮細(xì)胞常呈乳頭狀、結(jié)節(jié)狀分布，典型者呈“桑葚樣”，可伴纖維血管樣核心；亦可呈單一細(xì)胞散在分布，或兩者混合存在。惡性多核巨細(xì)胞伴細(xì)胞漿濃染和微小的周圍型空泡為有用的診斷特征。細(xì)胞核及核仁輕度不規(guī)則，但核／漿比基本正常。而其它類型惡性腫瘤細(xì)胞大小和形態(tài)差異很大，一個惡性細(xì)胞的大小可以是另一個惡性細(xì)胞大小的數(shù)倍，核仁大，核／漿比值上升。但上述任一特征均非特異性的，胸膜間皮瘤是建立在各種異常發(fā)現(xiàn)的綜合評價上。DMM胸水細(xì)胞學(xué)陽性率低，Renshaw綜合文獻(xiàn)報道在7％～77％之間，而做出間皮瘤特異性診斷的敏感性在4％～63％。因此，如臨床懷疑DMM而胸水的細(xì)胞學(xué)檢查陰性，應(yīng)進(jìn)行其它方法檢查，如胸部CT、經(jīng)皮胸膜活檢、胸腔鏡檢查，開胸胸膜活檢等。薛立福等〔13〕報道胸腔鏡檢查對胸膜間皮瘤的診斷率達(dá)100％，可代替開胸胸膜活檢。

7、胸水細(xì)胞遺傳學(xué)檢查

細(xì)胞遺傳學(xué)檢查能夠在克隆水平辨別惡性腫瘤細(xì)胞數(shù)量上和（或）結(jié)構(gòu)上異常，并發(fā)現(xiàn)間皮瘤細(xì)胞存在一致性染色體畸形〔14〕，其中大部分為特異染色體區(qū)域的丟失，最常見染色體丟失區(qū)為1、3、9號染色體短臂和22號染色體長臂。其中9號染色體著絲點(diǎn)的丟失最常見，其發(fā)生率為73％±3％，丟失部分恰好為MTS1基因所在部位。推測MTS1基因的丟失與DMM的發(fā)生有關(guān)。Granados等〔15〕對10例臨床懷疑為DMM的病人進(jìn)行胸水細(xì)胞遺傳學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)在所有的病例中均存在一種或幾種染色體區(qū)域的部分丟失。而6例非典型增生間皮均未發(fā)現(xiàn)克隆性染色體畸形。并提出觀察多種標(biāo)記染色體和（或）克隆性數(shù)值上的變化可以提高細(xì)胞遺傳學(xué)診斷的準(zhǔn)確率。其它類型腫瘤細(xì)胞，包括非小細(xì)胞肺癌，亦可出現(xiàn)DMM特征性的染色體區(qū)域性丟失。但DMM的核型沒有腺癌核型復(fù)雜，肺腺癌有10種以上克隆性畸形，且在每一細(xì)胞內(nèi)有多克隆的改變。而惡性間皮瘤克隆改變不超過10種，且細(xì)胞間極少變異。因此，細(xì)胞遺傳學(xué)檢查可以作為DMM細(xì)胞學(xué)檢查的一個有用的輔助診斷方法，在鑒別反應(yīng)性間皮細(xì)胞和惡性間皮瘤細(xì)胞方面具有重要價值。

8、胸水透明質(zhì)酸測定

由于DMM分泌大量透明質(zhì)酸，肺腺癌分泌中性粘蛋白。故胸水中透明質(zhì)酸測定有助于DMM與肺腺癌的鑒別。但某些良性漿膜腔積液中透明質(zhì)酸濃度亦可升高。用電泳方法測定漿膜腔積液中透明質(zhì)酸濃度超過50mg·L－1時，82％是由間皮瘤引起的。用高效液相色譜法測定的透明質(zhì)酸值為75mg·L－1時，對間皮瘤的特異性達(dá)100％〔16〕。