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［摘要］生物測(cè)定是經(jīng)典的藥品檢測(cè)專業(yè)之一，現(xiàn)代儀器分析的廣泛應(yīng)用，給其帶來(lái)了極大的挑戰(zhàn)和機(jī)遇，面對(duì)目前的基本狀況，闡明了生物測(cè)定專業(yè)在中藥開發(fā)、新藥研制、藥物安全性評(píng)價(jià)及微生物限度檢查方面的應(yīng)用和發(fā)展趨勢(shì)。

［關(guān)鍵詞］生物測(cè)定；藥理；藥品

藥品是特殊商品，藥品質(zhì)量直接關(guān)系到用藥者的安全和療效。藥品檢測(cè)方法和檢測(cè)水平隨著制藥工業(yè)的發(fā)展不斷改進(jìn)提高。由于現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，相鄰學(xué)科之間的相互滲透，分析化學(xué)的發(fā)展經(jīng)歷了三次巨大的變革，使分析化學(xué)發(fā)展成為以儀器分析為主的現(xiàn)代分析化學(xué)。面對(duì)生命科學(xué)中復(fù)雜的分離分析任務(wù)，發(fā)展了色譜分析方法。結(jié)構(gòu)分析、價(jià)態(tài)分析、晶體分析等方面的研究又促進(jìn)了光譜分析的發(fā)展。以計(jì)算機(jī)應(yīng)用為主要標(biāo)志的信息時(shí)代的來(lái)臨，儀器分析迅速發(fā)展，為藥物檢測(cè)提供各種非常靈敏、準(zhǔn)確而快速的分析方法［1］。生物測(cè)定受到了極大的挑戰(zhàn)，其發(fā)展前景令我們從事藥品生物測(cè)定工作者所關(guān)注。

1藥品生物的特點(diǎn)與業(yè)務(wù)范圍

1.1藥品生物測(cè)定的定義與特點(diǎn)藥品生物測(cè)定（簡(jiǎn)稱生測(cè)）是利用藥品（或藥品中的有害雜質(zhì)）對(duì)生物（或離體器官及組織）所引起的反應(yīng)來(lái)測(cè)定藥品的含量或安全性的一種方法。

生測(cè)法的優(yōu)點(diǎn)是測(cè)定的結(jié)果與醫(yī)療要求基本一致，能直接反映藥品的效果或毒副作用，這是其他物理學(xué)方法或化學(xué)方法所不能達(dá)到的。因此，目前各國(guó)藥典仍大都采用這一方法。

生測(cè)法的缺點(diǎn)是檢驗(yàn)周期長(zhǎng)，微生物有生長(zhǎng)繁殖過(guò)程，動(dòng)物有生理代謝過(guò)程，觀察分析時(shí)間一般在2~7天，有些試驗(yàn)會(huì)更長(zhǎng)。影響因素多，有生物差異性，也有系統(tǒng)操作誤差和環(huán)境條件等造成的影響。用品用具、動(dòng)物質(zhì)量、儀器設(shè)備都會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響［2］。所以，以生測(cè)主檢的品種在中國(guó)藥典中逐版減少。

1.2藥品生物測(cè)定的業(yè)務(wù)范圍中國(guó)藥典是法定的藥品標(biāo)準(zhǔn)，它將藥品質(zhì)量控制項(xiàng)目歸為四類：性狀、鑒別、檢查和含量。生測(cè)的業(yè)務(wù)主要涉及到中西藥品的檢查類和含量類。

其中作為藥品安全性檢查項(xiàng)目最多，包括：無(wú)菌、熱原、細(xì)菌內(nèi)毒素、異常毒性、安全試驗(yàn)、急性全身毒性、過(guò)敏物質(zhì)、刺激性、溶血、降壓物質(zhì)、微生物限度等。含量（或效價(jià)）測(cè)定包括：抗生素微生物檢定法，胰島素、硫酸魚精蛋白、縮宮素、卵泡刺激素、黃體生成素、升壓素等生物檢定法。

2藥品生物測(cè)定的現(xiàn)狀

由于現(xiàn)代化檢測(cè)儀器的廣泛應(yīng)用，藥品生物測(cè)定的品種和范圍，方法和要求，也發(fā)生了很大變化。

2.1品種和范圍的變化抗生素的含量測(cè)定，最初大部分抗生素用微生物法測(cè)定含量。隨著制藥工業(yè)發(fā)展，提純方法不斷改進(jìn)，有效組分更加明確，許多品種檢測(cè)方法不斷改為儀器測(cè)定和化學(xué)測(cè)定。例如：2000年版中國(guó)藥典收載約219個(gè)抗生素品種，其中有15個(gè)原料藥及其制劑從1995年版的化學(xué)法和微生物法改為高效液相色譜法（簡(jiǎn)稱HPLC），使該法達(dá)到97種，微生物法僅有24個(gè)，其中9個(gè)品種是新增加的。有人預(yù)計(jì)本世紀(jì)初，HPLC法會(huì)發(fā)展成為中國(guó)藥典使用頻率最高的一種儀器分析法［3］。規(guī)定取消抗生素過(guò)期檢驗(yàn)，抗生素微生物效價(jià)測(cè)定的業(yè)務(wù)工作量更是明顯減少。

藥品注射劑的熱源檢查。1942年美國(guó)首先將家兔法收入藥典，相繼世界各國(guó)藥典均規(guī)定用該法。中國(guó)藥典從1953年開始收載。自1973年以來(lái)，鱟試劑被證明是一種檢測(cè)細(xì)菌內(nèi)毒素（熱原）存在的靈敏試劑。用鱟試劑要比家兔試驗(yàn)迅速、經(jīng)濟(jì)，所需樣品量少，操作過(guò)程工作量小，每天可進(jìn)行許多樣品檢測(cè)。1980年美國(guó)藥典20版首載“細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法”，1985年USP21版收載5種注射用水及40種放射性藥品。1991年11月執(zhí)行的USP22版第五增補(bǔ)版公布了185種藥品刪除家兔法，用細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法代替。1995年USP23版注射劑的熱源項(xiàng)幾乎都被細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法代替［4］。

我國(guó)從20世紀(jì)70年代開始研究制備鱟試劑，1988年衛(wèi)生部頒布細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法，1993年中國(guó)藥典第二增補(bǔ)本收載該法，但未涉及任何品種，1995年中國(guó)藥典二部正式收載，并規(guī)定了注射用水、氯化鈉注射液和二十多種放射性藥品并刪除熱源檢查，以內(nèi)毒素代替。2000年版中國(guó)藥典進(jìn)一步擴(kuò)大到68種。預(yù)計(jì)2005年版中國(guó)藥典還要繼續(xù)增加品種，熱源項(xiàng)都將被內(nèi)毒素代替。動(dòng)物試驗(yàn)改為生化試驗(yàn)。

2.2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生測(cè)離不開實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，在實(shí)驗(yàn)中，為了減少生物差異，提高動(dòng)物反應(yīng)敏感性，以最少的動(dòng)物達(dá)到最滿意的結(jié)果。國(guó)家非常重視實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，1988年國(guó)務(wù)院頒布了《實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理?xiàng)l件》，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的飼管、管理、使用等做出了明確規(guī)定，實(shí)行達(dá)標(biāo)認(rèn)證制度，嚴(yán)格管理。按微生物控制程度把實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分為四級(jí)：普通動(dòng)物、清潔動(dòng)物、無(wú)特殊病原體動(dòng)物和無(wú)菌動(dòng)物［5］。一般動(dòng)物實(shí)驗(yàn)必須達(dá)到清潔動(dòng)物標(biāo)準(zhǔn)，種系清楚，不雜亂，無(wú)規(guī)定指出的疾病。動(dòng)物級(jí)別越高，飼養(yǎng)管理?xiàng)l件越嚴(yán)，設(shè)施投資越大。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物是實(shí)驗(yàn)研究的活試劑，既要有純度，也要有數(shù)量，背景明確，來(lái)源清楚，符合要求才能使用。（隨著藥品純度的提高，凡是有準(zhǔn)確的化學(xué)和物理方法或細(xì)胞學(xué)方法能取代動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，進(jìn)行藥品和生物制品質(zhì)量檢測(cè)，應(yīng)盡量采用，以減少動(dòng)物的使用。）

2.3藥品生物測(cè)定在方法上的改進(jìn)與變化為了縮短操作時(shí)間，減少實(shí)驗(yàn)誤差，近年來(lái)生測(cè)方面也研制并投入使用了部分儀器設(shè)備，如：抗生素抑菌圈測(cè)定儀、微機(jī)熱原測(cè)溫儀、集菌儀、細(xì)菌數(shù)測(cè)定儀等，減輕了工作強(qiáng)度，提高了工作效率，檢測(cè)結(jié)果更加準(zhǔn)確可靠。

3藥品生物測(cè)定的發(fā)展趨勢(shì)

生測(cè)作為經(jīng)典方法沿用至今，表明它有其他方法不能替代的特點(diǎn)，在藥品檢驗(yàn)中發(fā)揮了重要作用。不少老產(chǎn)品改為其他方法控制質(zhì)量，也會(huì)不斷有新產(chǎn)品離不開生測(cè)法，我們應(yīng)當(dāng)充分發(fā)揮它的優(yōu)點(diǎn)，盡量克服它的不足，開拓新的業(yè)務(wù)范圍。

3.1微生物限度檢查工作量大為了控制藥品染菌限度，1975年美國(guó)藥典19版首載微生物限度檢查，1980年英國(guó)藥典收載，我國(guó)在1990年由衛(wèi)生部頒布了藥品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)方法，1995年版中國(guó)藥典正式收載［6］。2000年版中國(guó)藥典按劑型規(guī)定了微生物限度標(biāo)準(zhǔn)，執(zhí)行范圍除注射劑和中藥飲片外幾乎包括中西藥的所有制劑和原料。該項(xiàng)檢查成為藥典品種適用最多的檢查項(xiàng)目，占當(dāng)前地市級(jí)藥品檢驗(yàn)所生測(cè)室業(yè)務(wù)工作量的80%以上。在這項(xiàng)檢查中，有大量的業(yè)務(wù)技術(shù)需要我們進(jìn)一步研究，改進(jìn)試驗(yàn)條件，使數(shù)據(jù)準(zhǔn)確，探討快速檢測(cè)的新方法。藥包材的檢查，國(guó)家藥監(jiān)局已經(jīng)試行標(biāo)準(zhǔn)，業(yè)務(wù)范圍將更加擴(kuò)大，這是我們進(jìn)一步做好工作，努力探討研究的新領(lǐng)域。

3.2藥品生物測(cè)定在中藥開發(fā)中的作用我國(guó)是中藥王國(guó)，2000年版中國(guó)藥典一部共收載920種，其中中成藥398種。有含量測(cè)定的157種，僅占總數(shù)的17%，中藥成分多，雜質(zhì)和干擾物質(zhì)很多。復(fù)方制劑，尤其大復(fù)方制劑專屬性的檢出處方中所含藥材很困難，有大量的研究工作需要做。中成藥中的雜質(zhì)如重金屬、殘留農(nóng)藥等達(dá)到一定水平會(huì)產(chǎn)生毒副作用，影響藥物安全性［7］。要讓中藥制劑打進(jìn)國(guó)際市場(chǎng)，我們?cè)跈z查類的控制項(xiàng)目和含量類的方法探討方面有大量工作要做，生物測(cè)定可以在毒理、藥理方面進(jìn)行研究、探討，逐步完善質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，提高制劑質(zhì)量發(fā)揮更大的作用。

3.3新藥研制開發(fā)與安全性評(píng)價(jià)新藥研制開發(fā)是多學(xué)科合作的系統(tǒng)工程。在獲得一個(gè)具有生物活性的化合物后，研究開發(fā)組織者要在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域進(jìn)行藥物評(píng)價(jià)研究，首先必須組織藥理學(xué)、毒理學(xué)、病理學(xué)、獸醫(yī)學(xué)、遺傳學(xué)、生物化學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)方面的專家進(jìn)行合作研究，按藥物非臨床研究管理規(guī)范GLP進(jìn)行管理。組織藥理、毒理（包括一般毒理和特殊毒理）、病理、藥代動(dòng)力學(xué)和毒代動(dòng)力學(xué)、藥物分析、臨床化學(xué)、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、生物統(tǒng)計(jì)、質(zhì)量保證等部門有關(guān)人員進(jìn)行討論，分階段

做出評(píng)價(jià)［8］。生測(cè)在這方面可以參加開發(fā)研究或進(jìn)行技術(shù)指導(dǎo)。

藥物動(dòng)力學(xué)研究，通常需要從動(dòng)物體液或組織器官勻漿中分離、鑒定和檢測(cè)代謝后的原粉及其他代謝產(chǎn)物。但是，將服藥動(dòng)物按指定時(shí)間間隔處死，測(cè)定隨時(shí)間變化的血藥濃度，不僅動(dòng)物用量大，而且常因動(dòng)物個(gè)體差異無(wú)法得到可靠結(jié)果，也無(wú)法在同一動(dòng)物重復(fù)實(shí)驗(yàn)確證。處死動(dòng)物的代謝產(chǎn)物也只能反映被處死時(shí)的結(jié)果，無(wú)法了解藥物代謝的全過(guò)程。有學(xué)者報(bào)道，采用微透析取樣技術(shù)，可在活的動(dòng)物不同部位重復(fù)取樣，用微柱液相色譜［9］或毛細(xì)管電泳［10］進(jìn)行分析，測(cè)定藥物的吸收、分布、代謝和排泄情況［11］。

自動(dòng)進(jìn)取樣裝置和計(jì)算機(jī)工作站應(yīng)用于藥理實(shí)驗(yàn)的探討，使藥品生物測(cè)定趨向微量、靈敏、專屬、簡(jiǎn)便、快速和自動(dòng)化的方向發(fā)展。

綜上所述，藥品生物測(cè)定是藥物分析的重要組成部分，是不可缺的檢測(cè)專業(yè)，現(xiàn)代儀器的大量使用，不僅不會(huì)影響其發(fā)展，而是如虎添翼，讓藥品生物測(cè)定展示出新的前景。

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