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作者：祝國(guó)光羅瑞芝郭治昕

【摘要】綜述了復(fù)方丹參滴丸抗血小板活化及聚集性藥理及臨床方面的研究進(jìn)展，從藥理學(xué)角度探討了復(fù)方丹參滴丸抗血小板活化及聚集功能的可能機(jī)制，通過分析初步得出結(jié)論，復(fù)方丹參滴丸是多部位、多層面和多靶點(diǎn)地抑制血小板的活化及聚集功能。

【關(guān)鍵詞】復(fù)方丹參滴丸；血小板活化

近年來急性冠狀動(dòng)脈綜合征的病理生理學(xué)機(jī)制已經(jīng)趨向明晰，主要是動(dòng)脈粥樣斑塊破裂或侵蝕導(dǎo)致血小板激活，血栓形成，造成冠狀動(dòng)脈部分阻塞或完全閉塞，伴有或不伴有遠(yuǎn)端微循環(huán)障礙。學(xué)者們對(duì)血小板尤為關(guān)注。復(fù)方丹參滴丸從動(dòng)物研究到臨床觀察的近十年時(shí)間里，已證實(shí)其對(duì)血小板活化有確切抑制作用，并發(fā)現(xiàn)其抑制血小板活化的作用也呈現(xiàn)多部位，多環(huán)節(jié)，多靶點(diǎn)，多層面的效應(yīng)(圖1)。復(fù)方丹參滴丸除對(duì)冠心病具有治療作用外，還能預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的形成及減少冠心病患者突發(fā)心腦血管意外事件。

圖1復(fù)方丹參滴丸抗血小板活化及聚集性作用呈現(xiàn)多種有效成分、多部位、多途徑、多種靶細(xì)胞、多層面的效應(yīng)（略）

1復(fù)方丹參滴丸抑制血小板聚集作用的藥理學(xué)研究

李潔等[1]采用72只雄性SD大鼠造成高脂血癥模型，觀察復(fù)方丹參滴丸50mg/kg、150mg/kg和450mg/kg不同劑量組的藥效以藻酸雙脂鈉25mg/kg為對(duì)照組，灌胃給藥13d后，測(cè)定試驗(yàn)動(dòng)物的血栓指數(shù)、高切變率及低切變率下全血黏度、及全血還原黏度等指標(biāo)。試驗(yàn)結(jié)果表明，高脂血癥模型組大鼠血小板黏附率較正常對(duì)照組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。高脂血癥模型組大鼠血栓指數(shù)較正常對(duì)照組明顯升高，差異比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。復(fù)方丹參滴丸150mg/kg和450mg/kg組與藻酸雙脂鈉25mg/kg組均可明顯降低實(shí)驗(yàn)性高脂血癥大鼠血小板黏附率和血栓指數(shù)，說明復(fù)方丹參滴丸可明顯降低實(shí)驗(yàn)性高脂血癥大鼠的血小板黏附率和體外血栓指數(shù)，提示復(fù)方丹參滴丸能預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化。

馬復(fù)先等取16只正常Wistar大鼠和26只Wistar大鼠動(dòng)脈硬化(atherosclerosis,AS)模型(其中10只服復(fù)方丹參滴丸50mg)置于減壓艙內(nèi)上升到8000m，停留30min。取減壓前后的大鼠血，分離出血漿和血小板，并制成血小板懸液，用單抗放免法和放免法測(cè)定血漿α顆粒膜蛋白140(granulemembraneprotein140,GMP140)的值，試驗(yàn)結(jié)果表明，減壓應(yīng)激可導(dǎo)致大鼠血小板中GMP140水平增加，其中以AS模型大鼠升高最顯著，顯示AS模型大鼠血小板活化程度高于正常大鼠，服用復(fù)方丹參滴丸有減弱其升高的作用。

2復(fù)方丹參滴丸抑制血小板聚集性的臨床研究

21復(fù)方丹參滴丸抗血小板聚集性的臨床研究大量文獻(xiàn)報(bào)道[224]服用復(fù)方丹參滴丸4~8周后血小板聚集率降低與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜005），或有極顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜001，P＜0001）。復(fù)方丹參滴丸除對(duì)血小板聚集有抑制作用外，對(duì)血栓長(zhǎng)度、血栓濕重、血栓干重、纖維蛋白原、血漿粘度、紅細(xì)胞壓積、全血粘度高切值等均有作用。

胡希英等報(bào)道冠心病患者63例，治療組用復(fù)方丹參滴丸（250mg，3次/d×2周），對(duì)照組口服消心痛（10mg,3次/d）。觀察β2血小板微球蛋白和血栓素B2水平，發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參滴丸能明顯降低冠心病患者血液中β2血小板微球蛋白和血栓素B2水平。

王玉鵬[19]觀察87例冠心病患者(未同時(shí)服用阿司匹林、潘生丁等藥物)，服用復(fù)方丹參滴丸2個(gè)月，并分別測(cè)定治療前后血小板聚集功能，以加誘導(dǎo)劑后1min，5min及最大波幅時(shí)的血小板聚集率為指標(biāo)，結(jié)果顯示治療后患者血小板聚集功能恢復(fù)至正常。

22復(fù)方丹參滴丸對(duì)非冠心病患者的血小板聚集性的影響葉慶標(biāo)等研究了復(fù)方丹參滴丸對(duì)非冠心病患者血小板聚集性的影響，結(jié)果提示，復(fù)方丹參滴丸對(duì)非冠心病患者的血小板聚集有明顯的降低作用，治療前后相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。馬復(fù)先等通過觀察殲擊機(jī)飛行員血小板聚集性在應(yīng)激情況下的變化，計(jì)數(shù)血小板聚集堆(PCAgC)，發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參滴丸有抗血小板聚集的作用。提示復(fù)方丹參滴丸對(duì)健康正常人應(yīng)激狀態(tài)下的血小板聚集也有抵抗作用。范衛(wèi)明等[25]將120例腦卒中暫時(shí)性腦缺血（transientischemicattacks，TIA)患者隨機(jī)分為2組，服用復(fù)方丹參滴丸的60例患者又分為3個(gè)劑量組，分別為50mg1次/d，250mg2次/d,250mg2次/d，另一組在服用阿司匹林的基礎(chǔ)上同時(shí)加服三個(gè)小劑量組的復(fù)方丹參滴丸：分別為50mg1次/d,50mg1次/d和50mg3次/d，共隨訪18個(gè)月，并在服藥4周后，采用多誘導(dǎo)劑進(jìn)行比濁法測(cè)定血小板聚集率，多誘導(dǎo)劑為：二磷腺苷，腎上腺素，膠原和花生四烯酸。結(jié)果表明，復(fù)方丹參滴丸對(duì)血小板聚集率抑制作用基本上等同于阿司匹林，而臨床不良反應(yīng)較阿司匹林少，經(jīng)18個(gè)月的臨床觀察，認(rèn)為復(fù)方丹參滴丸略優(yōu)于阿司匹林。

23復(fù)方丹參滴丸對(duì)GMP140的作用血小板的激活是血栓形成的最重要因素之一，GMP140是存在于血小板α顆粒膜上和血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)WeibelPalade小體中一種膜糖蛋白，以血小板膜GMP140和血漿GMP140兩種形式存在。當(dāng)血小板被激活或內(nèi)皮細(xì)胞損傷時(shí)，GMP140含量可升高。StenbergPE等研究后認(rèn)為，GMP140是目前反映血小板活化最具有特異性的分子標(biāo)志物。在血栓形成過程中，GMP140起始動(dòng)作用，使血小板與中性粒細(xì)胞黏附、聚集，形成血栓。且GMP140還能上調(diào)單核細(xì)胞表達(dá)組織因子，進(jìn)一步引起凝血異常。金露用復(fù)方丹參滴丸（250mg/次，3次/d）治療42例不穩(wěn)定心絞痛，4周后血漿GMP140水平明顯下降,(P＜005)。說明復(fù)方丹參滴丸能抑制不穩(wěn)定心絞痛患者血小板活化功能的異常,并有良好的抗心絞痛療效。王山嶺等將40例不穩(wěn)定型心絞痛患者隨機(jī)分為常規(guī)治療組20例(包括低分子肝素、阿司匹林、硝酸酯素、鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑等)，復(fù)方丹參滴丸組20例(在常規(guī)用藥基礎(chǔ)上加用復(fù)方丹參滴丸250mg/次,3次/d)，治療前和治療4周后采血測(cè)定GMP140，tPA和PAI1，結(jié)果表明復(fù)方丹參滴丸能有效抑制血小板活化、改善纖溶活性。陳信義等用血栓彈力圖儀(西德Hellige公司生產(chǎn))，采用全血復(fù)鈣法，測(cè)定復(fù)方丹參滴丸對(duì)血凝塊形成及溶解過程的影響，結(jié)果顯示，復(fù)方丹參滴丸小劑量(125mg/次)對(duì)冠心病患者的血栓彈力圖、球結(jié)膜微循環(huán)無明顯影響；在常規(guī)用量(250mg/次)和大劑量(375mg/次)時(shí)，用藥后10min即可產(chǎn)生療效，作用高峰是20~90min，維持時(shí)間長(zhǎng)達(dá)240min。血栓彈力圖的反應(yīng)時(shí)間即凝血酶原激活物形成時(shí)間，服用復(fù)方丹參滴丸后，纖維蛋白開始形成至全部形成的時(shí)間被延長(zhǎng)，實(shí)驗(yàn)性血栓的硬度降低，復(fù)方丹參滴丸對(duì)冠心病患者微循環(huán)及血栓彈力圖有明顯改善作用。

3復(fù)方丹參滴丸抗血小板活化及聚集功能的機(jī)制探討

李延平等采用熒光偏振法,測(cè)定用藥前后家兔血小板細(xì)胞膜熒光偏振度P，微粘度η，膜流動(dòng)性結(jié)果表明復(fù)方丹參滴丸能增加血小板細(xì)胞膜的流動(dòng)性，降低血小板細(xì)胞的微粘度，呈明顯的量效關(guān)系。徐宗佩等用高分子右旋糖酐、腎上腺素、牛血清白蛋白等復(fù)合因素造成大耳白家兔慢性高粘滯血癥模型，并用一次性靜脈注射高分子右旋糖酐注射、皮下注射腎上腺素造成Wistar大鼠急性高粘滯血癥模型。分別用復(fù)方丹參滴丸進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參滴丸的水平明顯升高急慢性高粘滯血癥模型的血栓素B2(TXB2)，而6酮前列腺素F1α均有明顯降低。日本慶應(yīng)義塾大學(xué)韓晶巖教授等，通過對(duì)大鼠腸系膜微循環(huán)連續(xù)變化進(jìn)行多指標(biāo)和動(dòng)態(tài)研究，證明復(fù)方丹參滴丸具有抑制缺血再灌注引起的白細(xì)胞與細(xì)靜脈的黏附，抑制細(xì)靜脈血管壁過氧化物的產(chǎn)生，抑制腸系膜間質(zhì)肥大細(xì)胞脫顆粒等多靶點(diǎn)的改善作用。tzluidineblue活體染色法證明了復(fù)方丹參滴丸可以抑制缺血再灌注引起的肥大細(xì)胞脫顆粒，減少TNFα、組織胺、5羥色胺等血管活性物釋放，阻止血管攻擊因子對(duì)血管的損傷，并提出這主要是三七總皂苷產(chǎn)生的作用。陳建宗等亦證明，復(fù)方丹參滴丸對(duì)家兔頸動(dòng)脈血管壁動(dòng)脈硬化情況下細(xì)胞黏附分子1有類似他汀類作用。陳艷用Wistar雄性大鼠40只，隨機(jī)分組，以ADP誘導(dǎo)法測(cè)血小板聚集率。結(jié)果表明，復(fù)方丹參滴丸組血小板聚集率為3105±401明顯低于對(duì)照組的6953±201。作者通過研究復(fù)方丹參滴丸對(duì)兔血小板環(huán)磷酸腺苷(cAMP)含量的影響，發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參滴丸有明顯提高血小板cAMP及蛋白含量的作用并與劑量呈正相關(guān)。總之，從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究的結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)，復(fù)方丹參滴丸對(duì)血小板活化及聚集功能抑制是多部位、多層面和多靶點(diǎn)的。其作用機(jī)理是否與阿司匹林相同，是一個(gè)非常值得探討的問題。

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