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【摘要】酪蛋白磷酸肽具有促進(jìn)鈣、鐵、鋅的吸收、利用，增強精卵的結(jié)合等作用。近年來對其進(jìn)行了深入研究發(fā)現(xiàn)它在增強機體免疫力，促腫瘤細(xì)胞凋亡方面有潛在的藥理作用，通過對其作用機制的研究，將為其用于臨床提供理論依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】酪蛋白磷酸肽；藥理作用

【Abstract】Caseinproteinphosphorylationpeptidewiththepromotionofcalcium,iron,zincabsorption,utilizationandenhancetheintegrationofsperm，Inrecentyearstheirhasconductedin-depthstudyfoundthatitenhancedimmunity,andpromoteapoptosisoftumorcellshavethepotentialpharmacologicaleffects,throughthemechanismofitsrolewillbetoprovideatheoreticalbasisforclinical.

【Keywords】CaseinPhosphopeptides;Pharmacologicaleffects

英文：CaseinPhosphoPeptides(CPP)

別名：酪蛋白磷肽

化學(xué)結(jié)構(gòu)：CPP的活性中心是成串的磷酸絲氨酸和谷氨酸族，其基本結(jié)構(gòu)可表示為-serp-serp-serp-glu-glu-，相對分子質(zhì)量約2000~4000。

性狀：乳白色或淡黃色粉末，有輕微的芳香氣味。易溶于水，水溶液呈中性，在酸性條件下不易沉淀。有良好的熱穩(wěn)定性。

來源與結(jié)構(gòu)：Nato[1]最早用酪蛋白喂養(yǎng)大鼠,在腸內(nèi)容物中發(fā)現(xiàn)CPP。Nicholas等[2-3]用胰酶或胰蛋白酶水解酪蛋白,精制、純化制備CCP。CPPs有α和β兩種構(gòu)型[4]，其主要功能區(qū)是αSI-(59-79)5P和β(1-25)4P，不同條件下制備的CPP都含有相同的核心構(gòu):-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-(Ser:絲氨酸,Glu:谷氨酸,P:磷酸基)。此結(jié)構(gòu)中磷酸絲氨酸殘基［-Ser(P)-］成簇存在,在腸道pH弱堿性環(huán)境下帶負(fù)電荷,可阻止消化酶的進(jìn)一步作用,使CPP不會被進(jìn)一步水解而在腸道中穩(wěn)定存在。同時,-Ser(P)-對CPP的功能發(fā)揮起重要作用。馮鳳琴等[5]研究了CPP的純度、CPP中氮與磷摩爾比值(N∶P)與其功能的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)N∶P越小,CPP的肽鏈越短,磷酸基密度越大,CPP純度越高,促進(jìn)鈣吸收和利用的作用越強。

1酪蛋白磷酸肽的藥理功能

1．1促進(jìn)小腸對鈣的吸收25-(OH)2VitD3可促進(jìn)鈣吸收,其吸收率取決于小腸內(nèi)游離的鈣離子濃度。人日常膳食中,谷類等植物性食物中含有大量的植酸、肌醇六磷酸等高磷成分,它們在小腸下端pH7~8的環(huán)境下與鈣結(jié)合成磷酸鈣沉淀,因此影響鈣離子的被動吸收。CPP[1]能抑制磷酸鈣沉淀的形成,使游離鈣保持較高的濃度,促進(jìn)鈣離子的被動吸收,從另一個途徑提高鈣離子的吸收率。馮鳳琴等[3]用pH-stat法觀察實驗室制得的CPP抑制磷酸鈣沉淀的效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)0．11~0．12g/L的CPP使磷酸鈣沉淀的形成延緩5~40min。相同條件下,不加CPP則迅速生成沉淀。Sato發(fā)現(xiàn)CPP能延緩磷酸鈣沉淀的形成,但不能使已形成的磷酸鈣沉淀溶解。

1．2促進(jìn)骨骼對鈣的利用馮鳳琴等[6]為了模擬攝取正常膳食的絕經(jīng)婦女,采用大鼠單純性卵巢切除來誘發(fā)骨質(zhì)疏松,CPP處理組與切除卵巢的對照組的頭部骨密度差異達(dá)到顯著水平外,由于動物骨損的發(fā)生有特定的規(guī)律,第一步是發(fā)生在頭部,之后才是脊椎和長骨,因此在頭部已表現(xiàn)出明顯的骨損后,如將試驗持續(xù)進(jìn)行下去,腿部及全身表現(xiàn)明顯骨損的可能性很大,若能輔以低鈣飼料,則將會加快這一進(jìn)程。就目前取得的結(jié)果分析,已可以肯定CPP對延緩切除卵巢的老齡雌性大鼠骨質(zhì)丟失有一定效果。

Matsui等[7-8]在大鼠的股骨上安裝了一種能引起骨丟失的裝置來考察CPP對鈣利用率的影響。將大鼠分成飼料中加CPP的實驗組和不加CPP的對照組,用以上飼料喂養(yǎng)14d后,對照組大鼠股骨骨量比CPP組明顯減少。Matsui認(rèn)為這是由于CPP促進(jìn)了鈣離子的吸收和利用從而間接減弱破骨細(xì)胞作用及抑制骨的再吸收所致。

1．3促進(jìn)牙齒對鈣的利用世界上有些地方習(xí)慣餐后咀嚼乳酪[1],有助于防止齲齒的發(fā)生。過去認(rèn)為咀嚼乳酪能刺激唾液的分泌,唾液的堿性環(huán)境能緩沖牙斑上的酸性物質(zhì)對牙釉質(zhì)的腐蝕,而且大量的唾液又起到稀釋作用。近年來大量的研究發(fā)現(xiàn),乳酪中含有的CPP能將食物中的鈣離子結(jié)合在齲齒處,減輕釉質(zhì)的去礦物化,從而達(dá)到抗齲的目的[9]。由于CPPs的磷酸絲氨酸簇結(jié)合鈣之后,以非結(jié)晶的形式定位在牙蛀部位,磷酸絲氨酸的鈣鹽提供自由的Ca2+和PO3-4緩沖液,從而有效地防止牙蝕細(xì)菌的侵蝕和造成的脫礦物質(zhì)過程[10]。

1．4促進(jìn)鋅、硒、鐵的吸收與利用牟光慶等[11]通過動物試驗研究了酪蛋白磷酸肽對鐵吸收的影響，其試驗結(jié)果表明:添加硫酸亞鐵和1%酪蛋白磷酸肽的飼料和僅添加硫酸亞鐵的飼料對缺鐵性貧血大鼠的血紅蛋白、紅細(xì)胞數(shù)及血細(xì)胞壓積的影響比缺鐵性飼料喂大鼠的血液生化指標(biāo)有較大影響，且缺鐵性貧血的大鼠血液生化指標(biāo)恢復(fù)良好，并且酪蛋白磷酸肽和硫酸亞鐵同時添加組的效果優(yōu)于單獨添加硫酸亞鐵組。Saito等[12]通過對大鼠、小鼠、雞、豬和人的試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)酪蛋白磷酸肽具有促進(jìn)鋅、硒、鐵吸收的功能。

1．5增強精卵的結(jié)合率Nagai等[13]報道CPP能提高精子和卵細(xì)胞的受精率。他們發(fā)現(xiàn)含CPP培養(yǎng)液中的精子明顯比其他組具有更高的穿透卵細(xì)胞的能力。進(jìn)一步實驗發(fā)現(xiàn)這些精子對鈣離子的吸收能力強于對照組。因此,Nagai認(rèn)為CPP促進(jìn)精子對鈣離子的吸收,加強精蟲頂體的反應(yīng)能力,提高精子對卵細(xì)胞的穿透能力。此外,CPP還能減少精子的變異程度而使胚胎發(fā)育更加穩(wěn)定[14]。

1．6增強動物機體免疫力CPPs結(jié)構(gòu)中起免疫調(diào)節(jié)作用的部位是含有3個氨基酸殘基的小肽且N端和C端分別是一個磷酸絲氨酸殘基，即SerP-X-SerP結(jié)構(gòu)[4]。鈣離子是觸發(fā)淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)的第一信號，鈣離子載體A23187對淋巴細(xì)胞增殖具有絲裂原作用。CPPs通過SerP鈣離子形成復(fù)合物阻止磷酸鈣沉淀的產(chǎn)生從而促進(jìn)鈣離子的吸收，達(dá)到促進(jìn)動物免疫機能的作用。Cpps還通過調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞因子的水平來調(diào)節(jié)動物免疫功能[15]。免疫球蛋白是由B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的，當(dāng)細(xì)胞通過膜表面受體識別抗原同時接受單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞分泌的IL-1時，靜止的B淋巴細(xì)胞就被激活。被激活的B淋巴細(xì)胞在IL-1的作用下發(fā)生增殖。IL-5是B淋巴細(xì)胞的生長因子并能促進(jìn)其增殖。在IL-6的作用下，B淋巴細(xì)胞分化成漿細(xì)胞或免疫球蛋白分泌細(xì)胞。Yan等發(fā)現(xiàn)IL-5和IL-6是生成IgA所必需的。酪蛋白磷酸肽1-28能顯著提高小鼠脾細(xì)胞培養(yǎng)物的IgA水平并促進(jìn)IL-5和IL-6的分泌，而對IL-4，IL-12和IFN-γ則影響很小。以上結(jié)果表明，Cpps通過促進(jìn)IL-5和IL-6的分泌進(jìn)而刺激B淋巴細(xì)胞增殖并分化成IgA生成細(xì)胞。其作用過程模式如圖1所示。

1．7細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)作用酪蛋白磷酸肽促腫瘤細(xì)胞凋亡的作用已經(jīng)在人腸上皮腺瘤細(xì)胞HT-29細(xì)胞、Caco2細(xì)胞、白血病細(xì)胞HL-60以及神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞PC12等細(xì)胞模型中得到證明。上述腫瘤細(xì)胞可以被β-酪蛋白磷酸肽觸發(fā)凋亡[16]。酪蛋白磷酸肽誘導(dǎo)了惡性腫瘤細(xì)胞凋亡卻未對非惡性細(xì)胞(如CHO細(xì)胞和脾細(xì)胞)起到同樣的作用,提示其具有潛在的藥理學(xué)意義。因此,細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)肽可能成為潛在的抗癌藥物[17]。

CPPs作為一種活性多肽,由于其穩(wěn)定性好,安全,具有多種生物學(xué)功能,已經(jīng)作為功能性營養(yǎng)添加劑在發(fā)達(dá)國家加以應(yīng)用,另外它在兒童缺鈣、老年人骨質(zhì)疏松、不育癥和腫瘤治療等方面都具有廣闊的藥用前景。但是影響CPP作用的因素比較復(fù)雜,這就需要從細(xì)胞技術(shù)及分子生物學(xué)技術(shù)進(jìn)一步闡明其作用機制，從而為CPP應(yīng)用于臨床提供有益的科學(xué)依據(jù)。

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