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【摘要】乙型肝炎病毒感染仍然是全球性的公共衛(wèi)生問題。與成人乙型肝炎相比,兒童乙肝更容易從急性轉(zhuǎn)變?yōu)槁?從而有更大的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展成為肝硬化和肝癌，因此,積極控制和終止病毒復(fù)制,具有非常重要的臨床意義。雖然干擾素有明顯的臨床療效,但其費(fèi)用高,且不適合兩歲以下的兒童。拉米夫定是一種口服核苷類似物,在體內(nèi)轉(zhuǎn)化后,具有良好的抑制病毒DNA復(fù)制作用。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明,拉米夫定不僅可以和干擾素聯(lián)合使用,其單療法也有良好的療效。鑒于拉米夫定費(fèi)用低,副作用少,在沒有條件使用干擾素,或在干擾素?zé)o效時(shí),拉米夫定單療法可作為一線選擇。

【關(guān)鍵詞】兒童慢性乙肝;拉米夫定;干擾素

【Abstract】HepatitisBvirus(HBV)paredwithadults,childrenwhoacquireHBVinfectionareatmoreriskforchronicinfectionandhaveahigherrisktodevelopcirrhosisandprimaryhepatocellularcarcinoma.ItisthereforeofclinicalsignificancetoreduceandterminateviralDNAreplication.Althoughinterferonhasbeenshowntohavesignificantclinicalefficacy,itisexpensiveandnotsuitableforchildrenundertwoyearsofagesinceitmaycausegrowthretardation.LamivudineisanoralnucleosideanaloguethatinhibitsviralDNAreplication.Multipleclinicaltrialshavedemonstratedthatlamivudineeitheraloneorincombinationwithinterferoncanproducesignificanttherapeuticeffects.Thankstoitslowcostandmildsideeffects,lamivudineisrecommendedforthefirst-linechoicewheninterferonisnotavailableorwhenthepatientsdonotrespondtointerferon.

【Keywords】chronichepatitisBinchildren;lamivudine;interferon

乙型肝炎病毒感染仍然是全球性的公共衛(wèi)生問題。它可以發(fā)生在任何年齡組。雖然自1991年以來,乙肝疫苗的廣泛使用,乙肝在兒童中的發(fā)病率明顯降低［1～3］，但在發(fā)展中國家形勢仍然嚴(yán)峻［2］，尤其值得一提的是:在兒童中,乙肝病毒急性感染比在成人中更容易轉(zhuǎn)變成慢性感染,最終發(fā)展成為肝硬化和肝癌的風(fēng)險(xiǎn)更大。絕大多數(shù)患慢性乙肝的兒童和青少年無明顯臨床癥狀，通常是在檢查診斷其他疾病時(shí)才發(fā)現(xiàn)肝功異常,進(jìn)而進(jìn)行相關(guān)的實(shí)驗(yàn)檢測而作出診斷，在成人與兒童患者之間,檢測手段并無區(qū)別，慢性乙肝的特征是生化﹑血清學(xué)以及DNA指標(biāo)持續(xù)陽性超過6個(gè)月,在診斷本身,對肝的活檢不作為強(qiáng)行指標(biāo),但提倡在抗病毒前進(jìn)行活檢。雖然對于慢性乙肝治療在臨床上已有多種選擇,但其治療目的相同:減少和終止病毒復(fù)制,恢復(fù)轉(zhuǎn)氨酶到正常水平,防止肝硬化,衰竭和癌變。干擾素具有免疫調(diào)節(jié)和抗病毒的作用，已被證明有明顯的臨床療效，但其費(fèi)用高,且不適合2歲以下的兒童,以免引起生長遲緩。鑒于拉米夫定也已被廣泛在臨床使用,而且其費(fèi)用低,副作用少,可用于2歲以下兒童。本文綜述其在治療兒童慢性乙肝中的價(jià)值。

1拉米夫定單療法

拉米夫定是一種口服核苷類似物,在體內(nèi)磷酸化后轉(zhuǎn)變成三磷酸拉米夫定,從而與脫氧三磷酸胞苷相競摻入DNA鏈,抑制病毒DNA的復(fù)制［4］。該藥物快速經(jīng)消化道吸收,血液濃度在0.5～1.5h即可達(dá)到高峰,其生物利用度在成人和兒童分別為82%和68%。拉米夫定主要從腎臟排泄,所以對于有腎功能不全的病人需要減量［5］。1999年美國臨床試驗(yàn)表明拉米夫定單療法可以明顯改善成人乙肝慢性患者的組織學(xué),病毒學(xué)及生化指標(biāo)［6］，進(jìn)一步治療可以加強(qiáng)乙肝e抗原血清轉(zhuǎn)化率。限制長期治療的最主要因素是可能出現(xiàn)抗藥性，然而長期臨床試驗(yàn)也表明,即使病毒有出現(xiàn)抗藥突變,并不意味著拉米夫定完全失效，乙肝e抗原血清轉(zhuǎn)陰率仍可繼續(xù)維持。兒童對拉米夫定有良好的耐受性，每日每公斤3mg的劑量即可達(dá)到最大療效，即使在一些干擾素α治療失效的兒童,拉米夫定仍有一定療效。2002年Jonas等報(bào)告了一項(xiàng)聯(lián)合研究，在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中,采取了隨機(jī)分組,雙盲和安慰劑對照法,以避免人為偏見，191例兒童接受拉米夫定,97例接受安慰劑，療程為52個(gè)星期。該研究表明,按每日每公斤3mg,但總劑量不超過100mg為安全有效劑量，與對照組相比,拉米夫定治療組的病毒學(xué)反應(yīng)率明顯增高。如果病人的轉(zhuǎn)氨酶至少高于正常范圍的兩倍,拉米夫定的療效更佳［7］。

最近Sokal等報(bào)道了兒童接受24個(gè)月療程的結(jié)果,與成人臨床試驗(yàn)結(jié)果類似。在兒童患者中,長程治療也可維持較好的療效,但病毒出現(xiàn)抗藥突變的概率隨時(shí)間的延長而增加［8］。

2拉米夫定和干擾素α聯(lián)合療法

由于干擾素和拉米夫定的作用機(jī)制不同,它們在聯(lián)合使用時(shí),其療效可能會(huì)疊加。Schalm等首先在成年患者中進(jìn)行了試用，他們發(fā)現(xiàn)聯(lián)合療法增加乙肝e抗原血清轉(zhuǎn)陰率，其效果在轉(zhuǎn)氨酶輕度偏高的病人中更為明顯［9］。隨后,Sokucu等在兒童患者中進(jìn)行了類似的臨床試驗(yàn)，但他們發(fā)現(xiàn)單一用藥與聯(lián)合療法的最終結(jié)果相似［10］。另外,D’Antiga對23例在圍產(chǎn)期感染了乙肝病毒的兒童進(jìn)行了聯(lián)合治療的觀察，這些患者的轉(zhuǎn)氨酶基本在正常水平，他們首先接受8周的拉米夫定單一治療,劑量與上述推薦的劑量一致,即每天每公斤3mg,最高不超過每日100mg,每日使用1次，8周后,拉米夫定的劑量不變,但增加干擾素α進(jìn)行聯(lián)合治療，干擾素的每次劑量為每平方米體表面積5MU，聯(lián)合療法開始的頭5天,每天用干擾素1次,然后轉(zhuǎn)為每隔1天1次,總共為44個(gè)周。在治療結(jié)束時(shí),78%患者的乙肝病毒DNA轉(zhuǎn)變?yōu)殛幮?其中17%達(dá)到完全消除病毒,乙肝病毒表面抗原持續(xù)陰性,并產(chǎn)生抗表面抗原抗體，未發(fā)現(xiàn)抗藥突變［11］。

3拉米夫定和香菇多糖聯(lián)合療法

雖然拉米夫定和干擾素α聯(lián)合療法收到了良好的臨床效果,但是干擾素費(fèi)用高,不適合廣泛使用。為了尋找拉米夫定與其他藥物聯(lián)合使用的可能性,我們進(jìn)行了拉米夫定聯(lián)合香菇多糖的臨床試驗(yàn)，64例慢性乙肝患者隨機(jī)分為兩組,每組32例，一組病人接受拉米夫定單療法,另一組接受拉米夫定和香菇多糖聯(lián)合療法，用藥療程為1年，停藥后繼續(xù)觀察6個(gè)月并進(jìn)行療效評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn),拉米夫定聯(lián)合香菇多糖并不增加拉米夫定的臨床療效，因此,我們建議,在沒有條件使用干擾素α?xí)r,拉米夫定單療法仍為一線選擇。

4乙肝的預(yù)防

雖然干擾素,拉米夫定以及其他抗病毒藥的應(yīng)用正在普及并收到了良好的臨床療效,但預(yù)防該病的發(fā)生更為重要。首先要宣傳和普及“乙肝是可以預(yù)防”的意識(shí)，在預(yù)防措施上,讓所有嬰兒在出生時(shí)接受乙肝疫苗是非常重要的一步，另外,我國臨床研究工作者還發(fā)現(xiàn),使用HBIG可以阻斷乙肝病毒在宮內(nèi)傳播，在妊娠期的第8、32和36周,靜脈注射200U的HBIG,可起到良好的預(yù)防效果，所以,他們推薦對乙肝e抗原和表面抗原陽性或e抗原陰性但乙肝病毒DNA陽性的孕婦進(jìn)行預(yù)防性使用HBIG。

5有待解決的問題

對于決定乙型肝炎的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的因素,我們?nèi)匀涣私馍跎伲覀冞€不能預(yù)測在什么情況下慢性乙肝會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)楦斡不桶┳?。目?對于慢性乙肝兒童,拉米夫定單療法和拉米夫定-干擾素α聯(lián)合療法仍為最佳選擇，但是,我們需要發(fā)展更好的新療法:更為有效的降低及終止病毒復(fù)制,并且不出現(xiàn)抗藥突變。

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