克林霉素臨床觀察探討
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【摘要】克林霉素為林可霉素的衍生物，自1970年在我國上市以來，已有20多年的歷史，在應(yīng)用中最常見的不良反應(yīng)：過敏反應(yīng)，注射局部刺激和肝功能異常，最嚴(yán)重的是偽膜性腸炎（PMC）。最近報(bào)道國產(chǎn)磷酸克林霉素不良反應(yīng)發(fā)生率9.4%［2］，在惡性腫瘤放療后繼發(fā)肺部厭氧菌感染患者中的不良反應(yīng)發(fā)生率為22%［3］。預(yù)防和減少克林霉素副作用的發(fā)生已成為臨床治療中的一個重要問題。
【關(guān)鍵詞】克林霉素;臨床副作用;預(yù)防措施
克林霉素為林可霉素的衍生物，自1970年在我國上市以來，已有20多年的歷史，在應(yīng)用中最常見的不良反應(yīng)：過敏反應(yīng)，注射局部刺激和肝功能異常，最嚴(yán)重的是偽膜性腸炎（PMC）。
1克林霉素的臨床副作用
1.1胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng)是克林霉素最常見、發(fā)生率最高的反應(yīng)，口服和肌注均可發(fā)生。表現(xiàn)為惡心、嘔吐、厭食、腹脹、腹瀉、腹痛等癥狀，偽膜性腸炎（PMC）致最嚴(yán)重的并發(fā)癥。腹瀉的發(fā)生率因診斷不同差異較大，約2%～20%，常見于用藥后的4～9h，可能與藥物直接刺激和腸道正常菌群紊亂有關(guān)。單純性腹瀉與PMC出現(xiàn)與否并不相關(guān)，前者通常短暫，及時停藥一般可自愈?，F(xiàn)已證實(shí)PMC為難辨梭狀芽孢桿菌產(chǎn)生的毒素所致，其發(fā)生率各地報(bào)道不一，為0.01%～10%［4］，據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，298例患者應(yīng)用克林霉素后，3.4%的患者發(fā)生腹瀉，無一例診斷為PMC，而另一報(bào)道表明，應(yīng)用克林霉素的患者10%發(fā)生PMC，口服引起PMC的發(fā)生率比注射給藥高3～4倍，而且老年及危重患者中常見。典型的病理往往在給藥后4～6h出現(xiàn)發(fā)熱、腹痛、腹瀉，大便成黏液膿血樣。大便涂片可見紅細(xì)胞和多形核白細(xì)胞，直腸鏡檢可見結(jié)腸黏膜有白到黃色濁斑，又是伴有明顯的潰瘍，與特發(fā)性潰瘍性結(jié)腸炎的表現(xiàn)相似，偽膜多由多形核白細(xì)胞、纖維素及脫落的上皮細(xì)胞組成；而單純性腹瀉其鏡檢僅見輕度水腫而無感染征象，活檢也未見異常。另外，PMC并發(fā)癥與劑量無關(guān)，通常不超過1周，如診斷拖延，往往造成病情嚴(yán)重。
1.2過敏反應(yīng)口服、肌注或外用克林霉素均可引起皮疹、蕁麻疹、瘙癢，高過敏性反應(yīng)（血管神經(jīng)性水腫、過敏，見于對青霉素過敏者）［1］。國外有兩份早期資料（25年前）表明，應(yīng)用克林霉素有25%的患者發(fā)生皮疹。但最近芝加哥Zazur等［6］在一個三級服務(wù)中心用有關(guān)醫(yī)學(xué)資料進(jìn)行克林霉素過敏性調(diào)查：從1995年4月～1997年4月由3896例克林霉素注射者只有14例（0.47%）發(fā)生不良反應(yīng)，而后又發(fā)現(xiàn)其中7例是由于其他藥物的相互作用引起。因此得出結(jié)論：克林霉素的過敏反應(yīng)發(fā)生率比25年前報(bào)道的數(shù)字少得多，發(fā)生率<1%。這可能是該藥制劑質(zhì)量改進(jìn)的原因，也可能是醫(yī)生對該藥熟悉應(yīng)用的結(jié)果。近年來國內(nèi)關(guān)于克林霉素過敏的報(bào)道仍有不少。武漢有1例患者靜脈注射克林霉素磷酸后，煩躁不安、咽喉部發(fā)癢、發(fā)緊、憋氣、呼吸困難、全身起猩紅樣紅斑［7］。廣州兒童醫(yī)院發(fā)現(xiàn)2例過敏者，一患兒靜脈注射克林霉素后出現(xiàn)煩躁不安、呼吸急促、心跳加快、四肢冰冷、雙上肢微顫動，給予相應(yīng)措施后，癥狀緩解。另一患兒因上呼吸道感染靜脈滴注5天左右，突然高熱寒戰(zhàn)、面色蒼白、四肢發(fā)紺、哭鬧不停，停止輸液并給予抗過敏治療后，恢復(fù)正常［8］。據(jù)有關(guān)專家統(tǒng)計(jì)，克林霉素治療痤瘡時，3.33%用藥后有輕度瘙癢及干燥感，2～3天后即迅速消失，繼續(xù)用藥不再復(fù)現(xiàn)［9］。比較國內(nèi)外的報(bào)道，可見其過敏反應(yīng)發(fā)生率的數(shù)字差別較大，這可能與給藥途徑、患者所患疾病及嚴(yán)重程度、調(diào)查者的信息來源不同有關(guān)。
1.3肝功能異常有些患者在應(yīng)用克林霉素后會出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶升高及黃疸，但無肝病毒指標(biāo)。多數(shù)為一過性，停藥后即可消失。早期資料常描述為“可能有肝損害”。近期資料表明：轉(zhuǎn)氨酶升高主要與肌肉注射時損傷局部肌肉，同時與克林霉素磷酸酯及其代謝產(chǎn)物干擾轉(zhuǎn)氨酶測定時的比色結(jié)果有關(guān)，并非肝細(xì)胞損傷所致［4］，但克林霉素主要在肝中代謝，因此嚴(yán)重肝功能不全時應(yīng)慎用。
1.4局部反應(yīng)見于注射給藥。肌肉注射后，在注射部位偶可出現(xiàn)輕微疼痛。長期靜脈滴注可能會引起血栓性靜脈炎。
1.5皮膚黏膜癥狀該癥狀較為少見，患者偶可出現(xiàn)多行性紅斑、Stevens—Johnson或Lyell綜合征［1］。
1.6其他不良反應(yīng)
1.6.1血液系統(tǒng)口服或肌注均可引起中性粒細(xì)胞、白細(xì)胞減少，血小板缺乏，血小板減少性紫癜，一般較輕微，停藥后即可恢復(fù)正常。
1.6.2神經(jīng)系統(tǒng)具有神經(jīng)—肌肉阻斷作用。
1.6.3心血管系統(tǒng)大劑量靜脈滴注可引起血壓下降、心電圖變化等心血管系統(tǒng)異常，宜稀釋后緩滴。
2克林霉素不良反應(yīng)的防治
2.1嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和禁忌證，防止濫用該藥一般用于青霉素或頭孢菌素類無效的患者。對于普通感染一般不作為首選治療藥物。美國Mader等［10］把克林霉素列為治療脊髓灰質(zhì)炎的藥物之一。但只有在菌落成功分離，敏感性確定以后，才可代替首選藥物［10］。
2.2詢問過敏史，避免過敏反應(yīng)的發(fā)生上文所述廣州兒童醫(yī)院的2例過敏患者，皆有青霉素過敏史。芝加哥Mazur等［6］發(fā)現(xiàn)的1例接受克林霉素治療時出現(xiàn)嚴(yán)重水腫和皮疹的患者，對頭孢菌素類藥物過敏反應(yīng)亦呈陽性。因此，有青霉素或頭孢菌素類過敏史的患者，應(yīng)慎用克林霉素。兩者是否有交叉過敏有待進(jìn)一步研究。
2.3聯(lián)合用藥，以提高療效國外實(shí)驗(yàn)表明，治療瘧疾時，奎寧/克林霉素聯(lián)合用藥，效果好，耐受性好，30例患者中只有2例引起腹瀉［11］。用克林霉素治療AIDS患者弓形蟲腦炎的實(shí)驗(yàn)表明：乙胺嘧啶與克林霉素合用效果明顯，而單獨(dú)應(yīng)用克林霉素時，失敗率很高，且耐受性差［12］?？肆置顾芈?lián)合氨曲南、頭孢噻肟等治療腹腔感染，可克服傳統(tǒng)的克林霉素/氨基糖苷類聯(lián)合用藥時的神經(jīng)—肌肉阻斷作用［13］。Dodson等［14］報(bào)道以克林霉素/氨曲南治療盆腔感染，治療率達(dá)97.6%，且無不良反應(yīng)發(fā)生。
2.4PMC與腹瀉的處理［15，16］立即停藥，給予甲硝唑0.75～1g/d，分3～4次服用；或加用萬古霉素0.5～1g/d，分4次口服，療程約1周。也有人建議口服桿菌肽，其優(yōu)點(diǎn)是胃腸道吸收少，無全身不良反應(yīng)，此外，價格較低。另外，要補(bǔ)充體液和電解質(zhì)，防止電解質(zhì)失調(diào)。
2.5過敏反應(yīng)的處理立即停藥，而后對癥處理：注射激素或抗組胺類抗過敏藥，必要時吸氧。武漢報(bào)道的過敏患者，停藥后肌注地塞米松、氯苯那敏后癥狀緩解。廣州兒童醫(yī)院的2例患者，發(fā)現(xiàn)過敏反應(yīng)后立即停藥并分別給予鹽酸氯丙嗪、安痛定肌注，患兒很快恢復(fù)正常。芝加哥1例患者，注射克林霉素后皮膚出現(xiàn)紅斑、丘疹，在不處理的情況下病情不斷加重，直至3～5天后注射氫化可的松才得到緩解［6］。分析現(xiàn)有資料可知，只要處理得當(dāng)，克林霉素的過敏反應(yīng)容易消除，但仍需警惕。
3結(jié)論
克林霉素抗菌譜廣，抗菌效力強(qiáng)，又不用做皮試，在臨床獲得越來越廣泛的應(yīng)用，與此同時，克林霉素的不良反應(yīng)日益受到人們的關(guān)注。如果能夠合理用藥，密切觀察，及時處理、搶救，這些不良反應(yīng)是可以預(yù)測和減輕的。
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