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本文作者：賈培飛吳麗娥作者單位：包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

短暫性腦缺血發(fā)作(transientischemicattack，TIA)是臨床上常見的急性缺血性腦血管病，是缺血性腦卒中最重要的獨立危險因素，是腦卒中前最有價值的預(yù)警信號［1］。2009年美國AHA/ASA最新指南［2］建議:將TIA的臨床定義修訂為腦、脊髓或視網(wǎng)膜局灶性缺血引起的短暫性神經(jīng)功能障礙，無急性腦梗死的證據(jù)。隨著社會的發(fā)展和人們生活水平的提高，由TIA引發(fā)的腦血管病已經(jīng)越來越成為嚴(yán)重威脅人類健康的疾病，探討對TIA的有效防治已是當(dāng)前醫(yī)學(xué)界十分迫切的問題。銀杏葉在我國已有上千年的藥用歷史，主要用于缺血性心、腦血管病的防治［3-4］。銀杏葉提取物(extractionofGinkgobiloba，egb)是用現(xiàn)代工藝從銀杏葉中提取的有效藥用成分，包含銀杏總黃酮和銀杏內(nèi)脂，其中銀杏總黃酮主要包括槲皮素、山奈酚、異鼠李素等單體成分，內(nèi)酯類包括銀杏內(nèi)酯A、B、C、J、M及白果內(nèi)酯。由于EGb是多組分復(fù)合體，因此，藥物對機體作用比較廣泛，可引起全身多種組織器官的分子水平的改變。近年國內(nèi)外大量研究發(fā)現(xiàn)，EGb可通過多種機制直接或間接地抑制tia的發(fā)生和發(fā)展。

1EGb的化學(xué)成分

EGb的主要有效成分是黃酮和萜類內(nèi)酯。銀杏黃酮類是低分子質(zhì)量化合物，衍生于其母體化合物黃酮，以糖苷和甲基化的形式存在。銀杏葉中含有約38種黃酮類化合物，其中雙黃酮6種，黃酮苷元7種，黃酮苷17種，黃酮苷主要是槲皮素、山萘素、異鼠李素的糖苷，以及兒茶素類。萜類內(nèi)酯主要含有銀杏內(nèi)酯A、B、C、J等二萜類物質(zhì)及白果內(nèi)酯等倍半萜類物質(zhì)。銀杏內(nèi)酯分子具有獨特的十二碳骨架結(jié)構(gòu)，嵌有一個叔丁基和6個5元環(huán)。銀杏葉中還含有有機酸、生物堿、甾體化合物、氨基酸和微量元素等化學(xué)成分。

2EGb的藥理作用

2．1保護內(nèi)皮

內(nèi)皮細(xì)胞作為組織與血液之間的防線，其損傷是導(dǎo)致許多疾病發(fā)生、發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。EGb具有一定的內(nèi)皮細(xì)胞保護作用，Pierre等［5］在應(yīng)用氧化修飾的低密度脂蛋白(oxidizedlow-densitylipoprotein，ox-LDL)誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞脂質(zhì)過氧損傷機制的研究中發(fā)現(xiàn)，ox-LDL可增加血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附功能，促進(jìn)其脂質(zhì)過氧化，降低Na+-K+-ATP酶活性，而當(dāng)用EGb干預(yù)后，上述指標(biāo)的變化明顯被抑制，顯示EGb對ox-LDL介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷具有良好的保護作用。

2．2清除自由基，抗氧化應(yīng)激

Schneider等［6］研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病大鼠體內(nèi)氧自由基生成增加，氧化應(yīng)激明顯，給予EGb即可使其體內(nèi)超氧化物歧化酶和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶表達(dá)增加，顯著增強大鼠的抗氧化應(yīng)激能力。更有研究發(fā)現(xiàn)，EGb能明顯誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)血紅素氧合酶1(hemeoxygenase1，HO-1)的表達(dá)，已知HO-1是存在于細(xì)胞微粒體中的一種重要的可誘導(dǎo)的抗氧化酶，是細(xì)胞拮抗氧化應(yīng)激損傷最重要的內(nèi)源性保護因子［7-8］。

2．3抗血小板激活因子

EGb可減輕抗血小板激活因子(anti-plateletactivatingfactors，PAF)產(chǎn)生的血小板聚集、微血栓形成和脂質(zhì)代謝紊亂作用，減輕缺血時PAF對人體造成的損傷［9］。Kim等［10］研究表明，EGb中的銀杏內(nèi)酯具有顯著對抗PAF的作用，能拮抗PAF介導(dǎo)的多種生物學(xué)效應(yīng)，包括抑制腺苷酸環(huán)化酶，促進(jìn)花生四烯酸的釋放、磷酸激酶的翻轉(zhuǎn)，改變Ca2+外流等，最終起到抗血小板聚集和抑制血栓形成的作用。

2．4抗炎

抗炎性反應(yīng)的機制主要在于抑制促炎因子的表達(dá)，促進(jìn)抗炎因子的表達(dá)。Chen等［11］使用EGb預(yù)處理主動脈內(nèi)皮細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)可減少細(xì)胞內(nèi)活性氧簇的形成，減少腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞表面血管細(xì)胞黏附分子1和細(xì)胞間黏附分子1的表達(dá)，從而有效抑制單核細(xì)胞與受腫瘤壞死因子α刺激的人主動脈內(nèi)皮細(xì)胞間的結(jié)合。此外，EGb還可抑制核轉(zhuǎn)錄因子核因子κB的活化，EGb可通過調(diào)節(jié)這些分子的表達(dá)而發(fā)揮抗炎作用。

2．5改善血液流變學(xué)

EGb可降低全血黏稠度，增進(jìn)紅細(xì)胞和白細(xì)胞的可塑性，減少血栓形成，改善缺血患者的微循環(huán)，同時穩(wěn)定細(xì)胞膜，減少血管緊張素的滲透。EGb對血液流變學(xué)的改善有助于組織血液灌注，尤其是改善末梢循環(huán)，增加組織細(xì)胞的血供，血脂的降低和對血栓形成的抑制則對心腦血管疾病有益［12］。

2．6降低血壓

EGb有效成分銀杏內(nèi)酯具有特異性拮抗血小板活化因子，清除自由基，通過增加血管透性和彈性而降壓，有較好的降壓功效。28例高血壓2期患者服用銀杏葉片80mg，每日3次;1個月后，超氧化物歧化酶平均活性明顯高于對照組，丙二醛平均水平明顯低于對照組，血壓均恢復(fù)正常［13］。表明EGb具有降低血壓的功效。

2．7降低血脂

血脂的主要成分有低密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油和高密度脂蛋白膽固醇等。研究顯示，用EGb干預(yù)的大鼠血清總膽固醇、低密度脂蛋白、三酰甘油及肝臟中的膽固醇和三酰甘油水平均明顯降低［14-15］。

3EGb與TIA

3．1TIA與動脈粥樣硬化

TIA的病因主要是動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)。已知AS是與多種危險因素包括高血壓、糖尿病、吸煙及脂蛋白異常等有關(guān)的動脈慢性炎癥性疾病。AS可造成血管腔狹窄，繼而發(fā)生血流動力學(xué)改變和血管痙攣，粥樣硬化斑塊脫落和狹窄處附壁血栓均可導(dǎo)致TIA發(fā)生。2001～2005年里斯本第10屆歐洲腦卒中會議提出，應(yīng)把TIA看作全身動脈粥樣硬化的一個指征，因此預(yù)防TIA的關(guān)鍵是抗AS。

3．2EGb與動脈粥樣硬化

EGb可通過多種機制抑制AS的發(fā)生與發(fā)展，例如可通過保護內(nèi)皮細(xì)胞，阻止血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)破壞、抑制脂質(zhì)沉積、血小板活化與黏附聚集、抑制生長因子釋放、平滑肌細(xì)胞增殖起到抑制AS的發(fā)生、發(fā)展［16］;通過抗氧化應(yīng)激，清除自由基抑制AS的發(fā)生于發(fā)展。因為氧化應(yīng)激除直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞外，更重要的是使低密度脂蛋白氧化修飾為氧化低密度脂蛋白，這一步是致AS的關(guān)鍵環(huán)節(jié);通過抗PAF，一方面可減輕缺血時PAF對人體造成的損傷，另一方面可抑制AS的發(fā)生與發(fā)展。PAF除進(jìn)一步活化血小板并促使血小板聚集形成血栓外，還能與血小板活化時表達(dá)的CD40L在血管內(nèi)皮細(xì)胞、炎性細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞間的相互作用中起網(wǎng)絡(luò)連接作用，從而直接或間接參與AS的形成與發(fā)展［17］。除此之外，還可通過調(diào)節(jié)脂代謝發(fā)揮抗AS的作用。低密度脂蛋白侵入動脈壁經(jīng)氧化修飾成氧化低密度脂蛋白后，即可通過損傷內(nèi)皮、趨化炎性細(xì)胞浸潤、誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增殖與遷移、氧化低密度脂蛋白自身易于經(jīng)過清道夫受體介導(dǎo)而被單核巨噬細(xì)胞大量吞噬形成泡沫細(xì)胞等復(fù)雜機制，促發(fā)AS。高三酰甘油血癥的結(jié)果是，在肝酯酶和膽固醇轉(zhuǎn)移蛋白的作用下引起低密度C反應(yīng)蛋白升高，后者也易侵入動脈壁并被氧化修飾后由巨噬細(xì)胞吞噬形成泡沫細(xì)胞;高密度脂蛋白則可通過逆轉(zhuǎn)運機制清除動脈壁內(nèi)的膽固醇，從而阻止AS的發(fā)生。

3．3EGb與TIA的機制

TIA的發(fā)病機制至今尚未完全明確，主要涉及微栓塞、血流動力學(xué)改變、炎癥、血管痙攣等學(xué)說。EGb可通過多種途徑作用與TIA的發(fā)生機制，從而延緩或控制TIA的發(fā)生、發(fā)展:通過抑制血小板活化與聚集，降低微栓子的發(fā)生率，預(yù)防卒中的發(fā)生［18-19］，通過降壓、降脂改變血流動力學(xué);抗炎機制不僅可降低血管病發(fā)生的風(fēng)險［20-21］，而且可緩解腦缺血后繼發(fā)的炎性反應(yīng)，制止由膽固醇結(jié)晶、血小板、纖維素、白細(xì)胞、黏液瘤樣物質(zhì)或其他非血栓性物質(zhì)釋放的炎性介質(zhì)引起局部組織的損害［22］。同時，EGb有效的降壓作用可延緩由于長期的高血壓引起腦小動脈硬化和部分小動脈壁發(fā)生脂質(zhì)透明樣變性，因為這些因素會使血管自身調(diào)節(jié)功能下降，在某些因素作用下易于出現(xiàn)短暫性痙攣引起腦缺血發(fā)作［23］。而且EGb可保護一過性缺血所致的應(yīng)激損傷，對TIA的預(yù)后有明顯預(yù)防作用。在缺血缺氧的動物實驗中發(fā)現(xiàn)［24］，EGb通過提高線粒體的呼吸控制率，推遲糖酵解反應(yīng)，抑制了線粒體“氧化磷酸化的解耦聯(lián)”，而保護了線粒體合成ATP的功能。在缺血狀態(tài)下EGb可保護線粒體膜上的復(fù)合體1和復(fù)合體3的活性，使線粒體的呼吸活性得以維持。此外，國內(nèi)外大量研究顯示:EGb對由美國AHA/ASA最新指南［1］指明的血壓、血脂、血糖、血脂、吸煙、飲酒、體力活動、代謝綜合征等TIA危險因素中的多項有顯著的功效。

4小結(jié)

EGb以獨特的藥理成分對人和動物的生理功能有著多方面的影響，TIA作為一種常見病、多發(fā)病應(yīng)該引起人們足夠的重視。我國是銀杏的發(fā)源地，其資源占世界總量的70%左右。然而EGb成分復(fù)雜，各地銀杏樹的種類各異，加工過程無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，使用時存在一些不良反應(yīng)，如Fong等［25］發(fā)現(xiàn)長期服用可引起眼球后出血，此外還有變態(tài)反應(yīng)、頭痛、心悸、惡心等不良反應(yīng)，這些尚待科學(xué)的評價與研究。相信隨著對銀杏葉制劑的逐步深入和臨床經(jīng)驗的不斷積累，它將能夠更廣泛地應(yīng)用于各種心腦血管疾病的治療，是一種很有前途和價值的藥物，具有廣闊的臨床前景。