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本文作者：房芳芳1張惠云2作者單位：1.山東中醫(yī)藥大學(xué)2.山東省中醫(yī)藥基礎(chǔ)研究重點實驗室

γ-氨基丁酸(GABA)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中介導(dǎo)抑制性突觸傳遞的重要的神經(jīng)遞質(zhì)，通過作用于膜結(jié)合受體產(chǎn)生神經(jīng)元的抑制作用，大腦中有20%～50%的中樞突觸以GABA作為遞質(zhì)，主要通過3種受體亞型(gabaa、GABAB和GABAC)介導(dǎo)生理效應(yīng)，其中GABAA受體是GABA受體中占主導(dǎo)地位的亞型，可介導(dǎo)GABA的大部分功能。

1亞基和結(jié)合位點

GABAA受體是由GABA識別位點，苯二氮艸卓識別位點和氯離子通道三部分組成的大分子蛋白質(zhì)復(fù)合物，屬配體門控型離子通道超家族。目前所識別出的組成GABAA受體亞基種類有8個亞基族的23種單體(α1-6、β1-6、γ1-4、δ、ε、ρ1-3、θ、π)［1］，哺乳動物大腦中GABAA受體主要含有3種亞基(α、β、γ)，一般以2∶1∶1的狀態(tài)結(jié)合。GABAA受體最重要的結(jié)合位點是GABA，此外，還有變構(gòu)劑結(jié)合位點，目前發(fā)現(xiàn)比較重要［2］的有:苯二氮艸卓位點、巴比妥類位點、神經(jīng)類固醇位點、麻醉藥位點、乙醇位點、激動劑(如荷包牡丹堿)位點和印防己毒素位點。其中印防己毒素和氯離子通道結(jié)合直接促進(jìn)氯離子通道閉塞，其他大部分調(diào)控劑的結(jié)合則依賴于不同亞基，如乙醇位點和苯二氮艸卓位點依賴于γ2亞基，巴比妥類則依賴于β亞基，同時能與其他位點發(fā)生相互作用。有些亞基不是結(jié)合位點，卻對藥物與受體的親和力以及受體的生理功能有重要調(diào)控作用。體外重組受體研究表明，亞基對于受體的生化、電生理學(xué)、藥理等方面的功能是必需的［3］，而且亞基組成決定了某種特異性的GABAA受體對個別激動劑、拮抗劑或調(diào)節(jié)物的敏感性。由此可見，一方面，亞基含量、種類及組合方式通過影響GABAA受體結(jié)合位點的敏感性改變受體功能;另一方面，則直接改變了具有特殊效能的受體亞基。

1．1苯二氮結(jié)合位點和相關(guān)亞基

與亞基類型相關(guān)的結(jié)合位點研究最成熟的是苯二氮艸卓類，75%的GABAA受體有苯二氮艸卓結(jié)合位點，已確認(rèn)在α和γ2亞基的聯(lián)合處［4］。重組受體藥理學(xué)研究表明，α和γ亞基對表達(dá)的重組苯二氮艸卓受體配基的親和力影響最強。苯二氮艸卓類藥物與位點結(jié)合時，引起受體蛋白發(fā)生構(gòu)象變化，促進(jìn)GABAA與GABAA受體的結(jié)合而使氯離子通道開放的頻率增加，引發(fā)更多的氯離子內(nèi)流，激發(fā)抑制作用［5］。多年來的研究發(fā)現(xiàn)，α亞基對苯二氮艸卓類的藥理活性有至關(guān)重要的作用。藥物的鎮(zhèn)靜效應(yīng)是由GABAA受體α1亞單位介導(dǎo)的［6］。也有研究表明，α1亞單位可以誘發(fā)失眠，導(dǎo)致藥物依賴［7］，參與選擇性受體激動劑的抗驚厥作用，α1的突變還有可能導(dǎo)致人類特發(fā)性癲癇綜合征［8］。研究還發(fā)現(xiàn)增強海馬齒狀回GABAA受體α1亞單位的表達(dá)可阻止顳葉癲癇模型的癲癇發(fā)作;α2，α3亞單位與抗焦慮［9］、抗驚厥、肌松作用有關(guān);含量較少的α5單位可以參與海馬區(qū)的生理活動，介導(dǎo)海馬CAl區(qū)錐體神經(jīng)元的緊張性抑制［10］，可能與認(rèn)知和記憶過程有關(guān)。藥物研究方面，依賴于受體亞型的GABAA受體部分激動劑成為近年來的研究熱點，如對α2、α3有高親和力而對α1有拮抗作用的TPA023和TPA023B，作為抗焦慮藥消除了鎮(zhèn)靜的不良反應(yīng)［11］;對β1、β2有高親和力而對β3拮抗的纈草提取物纈草烯酸有很好的抗焦慮作用又沒有運動失調(diào)的不良反應(yīng)［12］;含α5受體的選擇性反激活劑可能為癡呆癥的治療提供一個有效的途徑。

1．2神經(jīng)甾體結(jié)合位點和相關(guān)亞基

神經(jīng)甾體是GABAA的主要內(nèi)源性調(diào)節(jié)劑［13］，指存在于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，不需依賴內(nèi)分泌腺體的甾體激素，包括孕烯醇酮、孕酮、別孕烯醇酮、脫氫表雄酮等;由膽固醇或其前體在相應(yīng)酶的作用下在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)合成，既可通過與GABAA受體的結(jié)合，又能通過影響對GABA的攝取而協(xié)調(diào)神經(jīng)元的興奮和抑制活動。神經(jīng)甾體直接作用于GABAA受體亞基上TM4(跨膜束)與羧基端之間的區(qū)域或者間接調(diào)節(jié)GABAA受體來發(fā)揮作用［14］，其具體的結(jié)合位點還不清楚，但是神經(jīng)甾體結(jié)合在α1β2γ2型受體上，α亞基在神經(jīng)甾體發(fā)揮作用的過程中起了關(guān)鍵作用［15］。大量實驗證明，γ亞基也可以影響神經(jīng)甾體與GABAA的親和力［16］。此外，神經(jīng)甾體對含有δ亞基的GABAA受體尤其敏感，δ亞基并不是神經(jīng)甾體的結(jié)合位點，但是可以增強神經(jīng)甾體與受體結(jié)合后的活性，δ亞基與癲癇密切相關(guān)，對苯二氮艸卓類不敏感。在對癲癇的深入研究中發(fā)現(xiàn)患者突觸外GABAA受體δ亞基表達(dá)下降，癲癇誘導(dǎo)突觸外GABAA受體δ亞基的分布與表達(dá)的變化，且與癲癇的耐藥性相關(guān)［17］。缺乏編碼GABAAGABAA受體δ亞基的基因，近80%有癲癇發(fā)作，情緒不易控制，暴躁，有些則易出現(xiàn)自閉的表現(xiàn)［18］。齊江華等［19］通過丘腦底核腦深部電刺激治療可上調(diào)突觸外GABA受體δ亞基表達(dá)這一途徑來實現(xiàn)其對癲癇的抑制作用，提示突觸外GABAA受體δ亞基在癲癇發(fā)病與治療研究中頗有潛力。神經(jīng)甾體可以與大多數(shù)種類的GABAA受體結(jié)合。Reddy等［20］證實了脫氫表雄酮、孕酮及其代謝物可通過基因機(jī)制調(diào)節(jié)GABAA受體亞基的表達(dá)，從而影響神經(jīng)遞質(zhì)，說明神經(jīng)甾體和亞基存在反饋調(diào)控，GABAA受體亞基的重構(gòu)研究可以為神經(jīng)甾體提供更有效的作用靶點。另外，神經(jīng)甾體對亞基的限制少，較苯二氮艸卓類(與含γ2又沒有α4、α6的GABAA受體結(jié)合)應(yīng)用范圍更加廣闊。傳統(tǒng)用藥主要用于焦慮［21］、抑郁［22］、癲癇［23］、驚厥［24］和局麻［25］等多種精神類疾病，近來對它在神經(jīng)保護(hù)、營養(yǎng)和損傷后修復(fù)等方面的研究逐漸增多。已發(fā)現(xiàn)脫氫表雄酮和硫酸脫氫表雄酮能夠?qū)谷毖阅X損傷，有增強記憶的作用［26］。對嗎啡成癮性的研究中也發(fā)現(xiàn)了脫氫表雄酮的參與。孕酮對腦外傷的神經(jīng)元有保護(hù)作用，可以明顯減輕腦外傷大鼠的學(xué)習(xí)記憶損害［27］，作用機(jī)制與巴比妥鹽相似，通過增加氯離子內(nèi)流，增強GABA的抑制作用。目前，研究發(fā)現(xiàn)孕烯醇酮和別孕烯醇酮等其他多種神經(jīng)甾體類對神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用，至于神經(jīng)甾體類與GABAA受體相互作用的分子機(jī)制還有待深入研究。

1．3巴比妥類結(jié)合位點和相關(guān)亞基

巴比妥類能促進(jìn)GABA與GABAA受體的親和力，減少GABA自其受體上的分解，直接延長GABAA受體氯離子通道開放時間，在沒有GABA的情況下，可直接激活氯離子通道。巴比妥類與GABAA受體β亞基有親和性［28］。也有研究發(fā)現(xiàn)ε亞基通過副交感神經(jīng)系統(tǒng)影響GABAA受體對麻醉劑的敏感程度［29］。

2轉(zhuǎn)運和代謝的調(diào)控

2．1GABA的合成和轉(zhuǎn)運調(diào)節(jié)

谷氨酸脫羧酶(GAD)是GABA合成的限速酶，含有GAD65與GAD67兩種亞型，直接影響腦中GABA的濃度。癲癇和焦慮患者的杏仁核中往往伴隨著GAD65、GAD67的過量表達(dá)［30］。Tasan等［31］從分子水平上證實了GAD65、GAD67含量和比率異常時GABA的mRNA、GABAA受體的亞基組成比例都有變化，GAD65、GAD67的改變很有可能是一種內(nèi)源性抗焦慮、抗癲癇機(jī)制。突觸間隙中的GABA可通過突觸前膜，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞膜或囊泡膜上的GABA轉(zhuǎn)運體(GAT)的攝取，使其在突觸間隙中的濃度降低，從而減少或終止GABA能的抑制性突觸傳遞。GAT包括4種亞型［32］:GAT-1、GAT-2、GAT-3和GAT-4;分別對應(yīng)于人類的4種基因:SLC6A1、SLC6A13、SLC6A11和SLC6A12［33］。GAT-1在腦內(nèi)的含量最高，分布非常廣泛［34］。在某些病理情況下［35］，如神經(jīng)元高頻放電時期、細(xì)胞內(nèi)外離子失衡、細(xì)胞膜去極化等，GABA轉(zhuǎn)運體GAT-1等可發(fā)生逆轉(zhuǎn)運，加強GABA的抑制作用，對癲癇的發(fā)作起積極的保護(hù)作用。應(yīng)用抗驚厥藥氨己烯酸和加巴噴丁，能使GABA的逆轉(zhuǎn)運增加，GABA轉(zhuǎn)運體抑制劑在臨床上用于癲癇的治療，也用于抗驚厥和抗焦慮。焦慮癥患者SLC6A1基因發(fā)生變異，促進(jìn)了GAT-1作為焦慮癥靶目標(biāo)的研究［36］。近年來已開發(fā)出多種GABA轉(zhuǎn)運體抑制劑，目前使用的噻加賓、EF1502都有良好的療效。

2．2GABAA受體的轉(zhuǎn)運、內(nèi)吞和降解調(diào)節(jié)

GABAA受體是膜受體，被轉(zhuǎn)運到高爾基體，分裝入囊泡轉(zhuǎn)運至質(zhì)膜才能發(fā)揮效能，一些受體相關(guān)蛋白在GABAA受體的轉(zhuǎn)運過程中發(fā)揮了重要的調(diào)控作用。其中，GABAA受體相關(guān)蛋白、N-乙基馬來酰亞胺敏感因子促進(jìn)GABAA受體導(dǎo)向質(zhì)膜的轉(zhuǎn)運，GDP/GTP交換因子2促進(jìn)高爾基體到囊泡的分裝，GABAA受體相互作用因子則可以通過調(diào)節(jié)GABAA受體轉(zhuǎn)運、GABAA受體的磷酸化和GABAA受體的細(xì)胞內(nèi)攝作用等三個不同的機(jī)制來調(diào)控GABAA受體的功能，并且起著中心作用［37］。內(nèi)吞和降解是GABAA受體失活的過程，研究表明GABAA受體的內(nèi)吞依賴β2受體，而β2受體磷酸化可以影響內(nèi)吞作用［38］。另外，GABAA受體相關(guān)蛋白HTP1的研究是近年的熱點，推測它具有抑制降解的活性，其具體機(jī)制還有待于進(jìn)一步探討。

3下丘腦-垂體-腎上腺軸功能與GABAA

下丘腦-垂-腎上腺(HPA)軸是人體非常重要的內(nèi)分泌軸，受血漿皮質(zhì)醇濃度的影響，皮質(zhì)醇通過激活糖皮質(zhì)受體GR和鹽皮質(zhì)受體MR發(fā)揮作用，海馬糖皮質(zhì)激素受體密度最高，是HPA軸反饋調(diào)節(jié)的高位中樞。精神類疾病同時伴隨著HPA軸的功能異常和GABAA受體的激動失調(diào)。在調(diào)整GABAA受體治療抑郁的過程中發(fā)現(xiàn)了HPA軸功能不同程度的改變，GABAA受體功能異常導(dǎo)致HPA軸功能亢進(jìn)［39］。GABAA受體的激動劑可以抑制皮質(zhì)醇的分泌，GABAA受體的拮抗劑可以提高HPA軸功能，減少酗酒［40］。同樣，HPA軸也可以通過皮質(zhì)醇的分泌對GABAA受體反向調(diào)控，如急性應(yīng)激抑郁模型HPA軸亢進(jìn)引發(fā)的糖皮質(zhì)激素過量增高是海馬功能受損的主要原因，同時也伴隨著谷氨酸/GABA比值的升高和GABAA受體的功能抑制，影響學(xué)習(xí)和記憶［41］。這暗示了HPA軸功能的改變可能會影響GABAA受體的表達(dá)。目前抗糖皮質(zhì)激素在抗抑郁和抗焦慮中表現(xiàn)出良好的療效。研究也已經(jīng)證實，地黃等［42］多種具有內(nèi)分泌調(diào)控作用的中藥同樣具有抗抑郁和抗焦慮的作用，而且發(fā)現(xiàn)了GABAA受體的介導(dǎo)。另外，對二氫去氧皮質(zhì)酮抗焦慮機(jī)制的研究也提示HPA軸可以通過對神經(jīng)甾體間接調(diào)控調(diào)節(jié)GABAA受體活性［44］。

4小結(jié)

近年來對GABAA受體的關(guān)注越來越多，亞基的研究在分子水平和基因水平上逐步細(xì)化，利于尋找高效能，高靶向性的調(diào)控手段。苯二氮艸卓完全激動劑的不良反應(yīng)比較嚴(yán)重，在臨床應(yīng)用方面一直有諸多限制，高靶向性的部分選擇性受體激動劑不僅消除了大部分的不良反應(yīng)，而且表現(xiàn)出并不減弱甚至高于完全激動劑的效能。神經(jīng)甾體較苯二氮艸卓有更廣闊的應(yīng)用空間，不僅對各種神經(jīng)精神性疾病有治療作用，還表現(xiàn)出了對大腦各種損傷的保護(hù)效能，其具體的機(jī)制還不清楚，猜測與其對亞基類型的限制較少有關(guān)，應(yīng)作為以后研究的重點。此外，HPA軸與GABAA受體之間的相互作用提示，對內(nèi)分泌的調(diào)控也可以影響神經(jīng)遞質(zhì)的傳導(dǎo)，為抗焦慮藥物的研究提供了新的思路。