前言：本站為你精心整理了膠質(zhì)細(xì)胞對神經(jīng)體系保護(hù)的研究范文，希望能為你的創(chuàng)作提供參考價(jià)值，我們的客服老師可以幫助你提供個(gè)性化的參考范文，歡迎咨詢。

本文作者：侯超武衡作者單位：南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

星形膠質(zhì)細(xì)胞是脊椎動(dòng)物腦中分布最多、體積最大的一類細(xì)胞，約占神經(jīng)細(xì)胞的一半。星形膠質(zhì)細(xì)胞在健康的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中有著復(fù)雜而重要的職能，包括:參與神經(jīng)細(xì)胞的能量代謝、突觸的形成和傳遞以及維持離子和體液的平衡，等等［1－2］。人們發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后，如:外傷、中風(fēng)、感染、自身免疫或退化性疾病后，神經(jīng)元產(chǎn)生不可逆的損害，而星形膠質(zhì)細(xì)胞卻反應(yīng)性的增生，促進(jìn)了膠質(zhì)瘢痕的形成［3－4］。膠質(zhì)瘢痕的形成抑制軸突再生的觀念在過去的100年里一直占據(jù)著主導(dǎo)地位。近年來越來越多信息證實(shí)，星形膠質(zhì)細(xì)胞的增生刺激膠質(zhì)瘢痕的形成，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷恢復(fù)中起到重要的作用。

1星形膠質(zhì)細(xì)胞

星形膠質(zhì)細(xì)胞是眾多膠質(zhì)細(xì)胞中為數(shù)最多的一種細(xì)胞，因它有大量的放射狀突起，形似星形而得名。根據(jù)突起的形狀和膠質(zhì)絲的含量又將其分為:纖維型和原漿型。纖維型多分布在腦、脊髓的皮質(zhì)，突起細(xì)長，分枝較少，細(xì)胞中含有大量由標(biāo)志性蛋白即膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)構(gòu)成的膠質(zhì)絲;原漿型分布在灰質(zhì)，突起粗短，分枝多，胞內(nèi)膠質(zhì)絲含量較少［5］。近年來，人們還發(fā)現(xiàn)了幾種特殊類型的星形膠質(zhì)細(xì)胞:如放射狀膠質(zhì)細(xì)胞、伯格曼膠質(zhì)細(xì)胞、腦垂體膠質(zhì)細(xì)胞和正中隆起等處的伸展細(xì)胞［6］。

2反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞

2．1概念

通過不斷的研究，將“反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增生”的特點(diǎn)總結(jié)為:反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增生屬于星型膠質(zhì)細(xì)胞改變的范疇，這些改變是對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷和疾病(包括神經(jīng)系統(tǒng)的微擾)產(chǎn)生的反應(yīng)，如分子表達(dá)、細(xì)胞進(jìn)行性的肥大、以及細(xì)胞增生導(dǎo)致疤痕形成等，從而啟動(dòng)特定的調(diào)節(jié)信號(hào)，改變它的性質(zhì)和程度，促進(jìn)或抑制其功能的發(fā)揮，這樣的連鎖反應(yīng)對神經(jīng)細(xì)胞既有利又有害。因此，星形膠質(zhì)細(xì)胞的增生不是一個(gè)全或無式的應(yīng)答，也不是一個(gè)單一信號(hào)調(diào)節(jié)的過程，更不是一個(gè)通常認(rèn)為的瘢痕形成的同義詞。取而代之的是一個(gè)非常精細(xì)的、逐漸調(diào)節(jié)的、連續(xù)的基因表達(dá)和細(xì)胞調(diào)控引起的改變。

2．2分子機(jī)制

在過去的幾十年里，人們從一系列的體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn):星型膠質(zhì)細(xì)胞在不同的刺激下，可以在細(xì)胞間產(chǎn)生不同的分子效應(yīng)，改變與細(xì)胞活性有關(guān)的分子表達(dá)［7］。由于這些分子水平上的改變，導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞對中樞神經(jīng)細(xì)胞有顯著的影響，從而對中樞神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生不同的作用。人們還試圖通過消除一些重要的細(xì)胞分子，來觀察它們在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中所具有的特殊作用。例如:消除GFAP的中間纖維絲和波形蛋白將會(huì)減少膠質(zhì)細(xì)胞增生和增加軸突的再生［8］，但增加了損傷的面積，加重了腦脊髓炎、中風(fēng)等疾病惡化的程度［9］。消除星形膠質(zhì)細(xì)胞的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)酶就與痙攣和神經(jīng)的變性有關(guān)。消除膠質(zhì)細(xì)胞的水通道蛋白4(AQP4)，將降低細(xì)胞毒素、水腫并減低中風(fēng)后損傷程度［10］。抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的連接蛋白43(Cx43)，將啟動(dòng)缺氧前期的中樞保護(hù)效應(yīng)［11］。然而，體外的星形膠質(zhì)細(xì)胞增生的研究可能會(huì)忽略和掩蓋分子的異質(zhì)性。有研究指出星形膠質(zhì)細(xì)胞的異質(zhì)性來源于不同的中樞神經(jīng)區(qū)域，即使星形膠質(zhì)細(xì)胞在同樣的培養(yǎng)基中，仍然存在表型和功能上的異質(zhì)性［12］。單細(xì)胞的培養(yǎng)需要檢測細(xì)胞的異質(zhì)性，這是因?yàn)樵诓煌愋偷男切文z質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性增生的過程中，可能存在不同的作用。這將是人們在以后的研究中，需要特別注意的問題。

2．3觸發(fā)劑與信號(hào)機(jī)理

不同類型的分子，通過各種不同的信號(hào)機(jī)理，促使星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性增生。雖然目前的研究只在神經(jīng)損傷、反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增生以及疾病的特定信號(hào)路線的早期階段，但仍能證明不同的信號(hào)機(jī)理在分子水平、形態(tài)學(xué)和功能上，能產(chǎn)生不同的改變。值得注意的是，反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增生時(shí)，由于其誘導(dǎo)信號(hào)的不同，導(dǎo)致其從血液的調(diào)節(jié)、能量的儲(chǔ)備以及突觸的可塑性等多方面相互作用，從而影響整個(gè)中樞系統(tǒng)的功能［13］。再者，在某些時(shí)候，特定的信號(hào)機(jī)理能誘導(dǎo)反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞有相同或相反的作用。例如，某些分子的觸發(fā)產(chǎn)生，可以引起助炎或抗炎作用，增加或減弱氧化應(yīng)激作用。運(yùn)用Cre重組酶Cre－loxP系統(tǒng)消除星形膠質(zhì)細(xì)胞的分子，此方法可以實(shí)現(xiàn)從特定細(xì)胞中條件性消除分子信號(hào)通路［14］。條件性消除信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3(STAT3)，限制星形膠質(zhì)細(xì)胞的遷移，結(jié)果導(dǎo)致炎癥細(xì)胞的大量聚集，損傷程度進(jìn)一步擴(kuò)大［15］。條件性消除信號(hào)分子糖蛋白130(Gp130)后，CNTF、Il6和LIF的細(xì)胞外受體將加劇中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的速度和嚴(yán)重程度［16］。相反，條件性消除星形膠質(zhì)細(xì)胞中信號(hào)抑制分子如細(xì)胞信號(hào)因子3(SOCS3)或核因子－κB(NF－κB)，將會(huì)使脊椎損傷減少以及腦脊髓炎所導(dǎo)致的炎癥和受損面積大大減少［17］。這些相互對立的作用也不能視為是完全對立的，而應(yīng)認(rèn)為是反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞在不同的時(shí)期、不同的誘導(dǎo)條件下，表現(xiàn)出的不同效應(yīng)。

3膠質(zhì)瘢痕

反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞在組織嚴(yán)重受損時(shí)，可以導(dǎo)致新繁衍的星形膠質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)明顯的重疊，促使瘢痕的形成，比如:嚴(yán)重的外傷、中風(fēng)、感染、自身免疫或退化性疾病等，引起區(qū)域性的神經(jīng)元不可逆的損害，并且在損傷區(qū)域邊緣形成屏障，即膠質(zhì)瘢痕［3－4］。膠質(zhì)瘢痕主要由反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)組成。硫酸軟骨素類蛋白分子(CSPG)作為細(xì)胞外基質(zhì)中重要的成分，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損后起著重要的作用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)損傷后，在興奮性氨基酸和離子超載、氧自由基和促炎因子等多種有害因子的共同作用下，產(chǎn)生繼發(fā)性損害，導(dǎo)致尚存活的神經(jīng)元進(jìn)一步死亡。而此時(shí)由反應(yīng)性的星形膠質(zhì)細(xì)胞增生所形成的緊密重疊的膠質(zhì)瘢痕，可以將損傷區(qū)域與周圍組織相隔離［18］。而且，星形膠質(zhì)細(xì)胞本身具有很強(qiáng)的離子清除能力，可有效清除過量的谷氨酸、K+和其他離子。消除損傷后的星形膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)減少谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的生成，但消除星形膠質(zhì)細(xì)胞后與谷氨酸大量釋放所引起的神經(jīng)元的損傷近乎相似［19］。Faulkne等［20］通過轉(zhuǎn)基因小鼠模型在特定條件下減少脊髓損傷后發(fā)現(xiàn)，損傷后立即消除星形膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致?lián)p傷范圍進(jìn)一步擴(kuò)大，使局部組織毀壞和髓鞘脫失更加嚴(yán)重，神經(jīng)元與少突狀膠質(zhì)細(xì)胞迅速而大量死亡。Rolls等［21］在脊髓損傷后用木糖苷抑制CSPG的產(chǎn)生，不但沒有把免疫細(xì)胞區(qū)分開來，而且使周圍組織受到進(jìn)一步的免疫損害，加重了損傷的程度。這些都證明反應(yīng)性的星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，促使瘢痕形成，在神經(jīng)元的保護(hù)和修復(fù)中起到重要的作用。因此，我們有理由相信，膠質(zhì)瘢痕的形成對嚴(yán)重的組織損傷、壞死、感染或自身免疫炎性侵入形成神經(jīng)保護(hù)屏障［16，22］，尤其是在損傷的急性期。

4保護(hù)作用

4．1炎癥的調(diào)節(jié)

我們已經(jīng)知道星形膠質(zhì)細(xì)胞在體外能夠產(chǎn)生各種不同的助炎或抗炎分子，以此應(yīng)答不同的刺激［6］。在各種不同的轉(zhuǎn)基因模型實(shí)驗(yàn)中，無論是消除還是減弱促使瘢痕形成的星形膠質(zhì)細(xì)胞，都能加劇炎癥細(xì)胞的擴(kuò)散，包括對外傷的局部固有炎癥反應(yīng)［9］。而且星形膠質(zhì)細(xì)胞增生的減弱也會(huì)導(dǎo)致感染的擴(kuò)散增加［3］。這些充分體現(xiàn)了星形膠質(zhì)細(xì)胞的抗炎作用。然而一些研究表明在外傷或腦脊髓炎后，消除星形膠質(zhì)細(xì)胞中的某些分子將使炎癥降低［18］，又能提示它有一定助炎的潛力。因此，我們不得不相信:星形膠質(zhì)細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥調(diào)節(jié)中是復(fù)雜的，是與微環(huán)境有關(guān)的，并且是在損傷后的不同時(shí)期，受多種細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞外的信號(hào)調(diào)節(jié)的。反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出的助炎或抗炎功能，不僅僅激發(fā)炎癥，而且在損傷的早期參與形成有效的細(xì)胞轉(zhuǎn)移屏障，并限制炎癥細(xì)胞和感染區(qū)域向臨近的健康組織擴(kuò)散［14］。有研究認(rèn)為，損傷后立即啟動(dòng)了細(xì)胞的的免疫應(yīng)答，抑制炎癥細(xì)胞和感染事件的擴(kuò)散，可能是因?yàn)樵诩?xì)胞間遷移時(shí)，副產(chǎn)物過多而抑制了軸突的再生［14］。因此，使用何種有效的治療手段促進(jìn)軸突再生，而又不產(chǎn)生潛在的不良反應(yīng)，還需要人們進(jìn)一步的研究。

4．2神經(jīng)保護(hù)與修復(fù)

大量的研究表明，在體內(nèi)和體外反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞能以不同方式，保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的細(xì)胞和組織。包括:通過潛在刺激谷氨酸的攝取［23］;防治氧化應(yīng)激［23－24］;避免NH4+毒性［25］;促進(jìn)血腦屏障的修復(fù)，降低創(chuàng)傷、中風(fēng)或阻塞性水腦癥引起的血管源性水腫［10］。另外，從不同實(shí)驗(yàn)中得到的各種不同的轉(zhuǎn)基因模型表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞的消除或減弱都將導(dǎo)致受傷區(qū)域的面積擴(kuò)大，增加神經(jīng)元的丟失，等等。如上所述，我們認(rèn)為:反應(yīng)性的星形膠質(zhì)細(xì)胞能對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的各種傷害，如外傷、感染、中風(fēng)和退化性疾病做出相應(yīng)的應(yīng)答，從而起到神經(jīng)保護(hù)與修復(fù)的作用。

5展望

從形態(tài)學(xué)、分子信號(hào)機(jī)理和瘢痕形成等眾多研究中我們發(fā)現(xiàn):星形膠質(zhì)細(xì)胞的增生不是一個(gè)全或無式的應(yīng)答，也不是一個(gè)單一信號(hào)的過程，更不是一個(gè)通常認(rèn)為的瘢痕形成的同義詞;而是一個(gè)非常精細(xì)的、逐漸調(diào)節(jié)的、連續(xù)的基因表達(dá)和細(xì)胞調(diào)控引起的改變。大量分子消除技術(shù)的研究表明，反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增生和瘢痕的形成，對損傷后的神經(jīng)細(xì)胞、組織起到重要的保護(hù)作用，同時(shí)還能抑制炎癥和感染的擴(kuò)散，尤其是在損傷的急性期。雖然損傷后早期的膠質(zhì)瘢痕對神經(jīng)損傷起到一定的保護(hù)作用，但是隨著時(shí)間的推移，卻會(huì)產(chǎn)生一系列不可逆的損害。所以選擇一個(gè)最好的時(shí)間窗，來進(jìn)行中樞神經(jīng)的損傷修復(fù)，將是人們在今后的研究中值得關(guān)注的問題。