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本文作者：隋玉梅方彭華李健馬銀屏史明儀作者單位：揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院

甘丙肽（galanin，GAL）是由29～30個(gè)氨基酸組成的神經(jīng)肽，其N端和C端分別為甘氨酸和丙氨酸殘基。GAL廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，參與調(diào)節(jié)攝食、痛覺、內(nèi)分泌、神經(jīng)保護(hù)、學(xué)習(xí)與記憶、性與生殖等多種生物學(xué)功能，尤其與阿爾茨海默?。ˋD）發(fā)病機(jī)制、神經(jīng)元發(fā)育和再生及神經(jīng)損傷引起的痛覺敏感性密切相關(guān)［1］；GAL還對(duì)神經(jīng)細(xì)胞起保護(hù)作用［2］。本文對(duì)GAL對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)做一個(gè)簡要綜述。

1GAL亞型受體

GAL有GalR1～3共3種亞型受體，在中樞和外周組織均有不同程度的表達(dá)。GalR1mRNA表達(dá)于中樞的所有區(qū)域，在杏仁核、下丘腦、脊髓和背根神經(jīng)節(jié)（DRG）中表達(dá)較高［3］；GalR2mRNA在海馬、下丘腦、皮質(zhì)、杏仁核、DRG、嗅覺器官、乳頭體、小腦、垂體前葉、肺和腎中有較高表達(dá)；GalR3mRNA在海馬、下丘腦、肺、腎和肝有較高表達(dá)，而在皮質(zhì)、杏仁核、脊髓、DRG、垂體前葉、大小腸和脾中表達(dá)較低。激活GalR1和GalR3可活化偶聯(lián)的Gi／o蛋白，從而激活百日咳毒素敏感的內(nèi)向整流K＋通道。GalR2通過與多種類型的G蛋白偶聯(lián)，發(fā)揮信號(hào)傳遞作用［4］。

2GAL對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)

2．1GAL對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生理性保護(hù)作用

GAL可以促進(jìn)中樞神經(jīng)細(xì)胞增殖與分化。GAL基因敲除小鼠的DRG細(xì)胞比野生型減少約15％；GAL基因敲除小鼠神經(jīng)損傷后再生緩慢，體外培養(yǎng)中突起生長滯后［5］。小鼠胚胎骨髓間質(zhì)干細(xì)胞中有較豐富的GAL及其受體，其作用與促進(jìn)骨髓間質(zhì)細(xì)胞遷移有關(guān)。Louridas等［6］將骨髓間質(zhì)干細(xì)胞移植到GAL轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)，骨髓間質(zhì)細(xì)胞遷移顯著增加。海馬齒狀回是腦內(nèi)新生神經(jīng)前體細(xì)胞向嗅腦方向遷移的結(jié)構(gòu)，該區(qū)域有較豐富的GAL及其受體。給予GAL可顯著提高離體海馬神經(jīng)細(xì)胞的存活和生長［7，8］。Cui等［9］體外培養(yǎng)人原代神經(jīng)元，不同損傷后給予GAL可顯著減少細(xì)胞內(nèi)淀粉酶毒性，保護(hù)神經(jīng)元。GALR1和GALR2的特異性激動(dòng)劑ar－m981對(duì)海馬細(xì)胞有顯著保護(hù)作用。通過β淀粉酶處理神經(jīng)細(xì)胞后，促使蛋白激酶C（PKC）和絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶Akt磷酸水平降低，加速細(xì)胞死亡。給予GAL或GALR2的激動(dòng)劑AR－M1896，由β淀粉酶引起的PKC和Akt的磷酸化水平改變被逆轉(zhuǎn)，細(xì)胞死亡率顯著下降，活力增強(qiáng)；在GALR2突變的海馬細(xì)胞給予GAL時(shí)，未出現(xiàn)顯著變化；提示GAL保護(hù)中樞神經(jīng)細(xì)胞的存活是由GALR2介導(dǎo)完成［9］。GAL存在于成年和未成年的大鼠腦內(nèi)細(xì)胞再生的區(qū)域，如室旁核和齒狀回，提示GAL對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的增殖、遷移及營養(yǎng)有一定作用。Shen等［10］研究顯示，當(dāng)生理激活或產(chǎn)后發(fā)育的皮質(zhì)少突膠質(zhì)前體細(xì)胞（OPCs）受到生理刺激或損傷時(shí)，GAL的表達(dá)量在上述區(qū)域都有短暫但極其強(qiáng)烈的增加。

2．2病理狀態(tài)下GAL對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用

中樞神經(jīng)系損傷后可引起多種疾病，如短暫性腦缺血發(fā)作、神經(jīng)性疼痛和AD等。AD患者的基底前腦中有大量膽堿神經(jīng)元，這些神經(jīng)元中GAL含量明顯增高［11］。GAL可保護(hù)基底前腦膽堿神經(jīng)元，延緩AD癥狀的出現(xiàn)。AD患者腦內(nèi)GALmRNA顯著下降，比含有GALmRNA的神經(jīng)元能夠更顯著地增加促細(xì)胞死亡因子的轉(zhuǎn)錄［12］。另外，GAL受體在海馬背部、腹部及其中間部的表達(dá)量和類型有差別。在海馬的背部和腹部顯微注射GAL會(huì)使大鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力下降，而在海馬的中間部分顯微注射GAL，可改善大鼠的空間認(rèn)知能力［13］。所以推測GAL對(duì)受損的中部海馬區(qū)域有保護(hù)作用。β－淀粉酶大量堆積能夠?qū)е翧D［14］，GAL能夠抑制β－淀粉酶引起的神經(jīng)細(xì)胞的損傷。Pirondi等［15］發(fā)現(xiàn)，GAL及其激動(dòng)劑GAL2－11可通過抑制凋亡蛋白酶3的表達(dá)來減少被β－淀粉酶毒害的SN59膽堿能細(xì)胞株的死亡，保護(hù)黑質(zhì)細(xì)胞。Cheng等［16］在AD大、小鼠離體海馬細(xì)胞進(jìn)行上述實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)GAL可抑制海馬中的p53、Bax和caspase－3的活性，保護(hù)AD患者的海馬區(qū)。以上研究表明，利用GAL受體分布及類型的特異性，可有選擇性地治療AD。短暫性腦缺血發(fā)作是由急性局限性的血流暫時(shí)中斷所致的神經(jīng)功能障礙。5min短暫性腦缺血后，沙鼠海馬CA1區(qū)的GAL及其受體表達(dá)量均明顯增加。48h后，CA1區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量和細(xì)胞內(nèi)GAL都增加明顯［17］。小膠質(zhì)細(xì)胞迅速活化、增殖，發(fā)揮吞噬效應(yīng)；同時(shí)通過自分泌抑制自身免疫應(yīng)答和活化反應(yīng)程度，減輕炎癥反應(yīng)，促進(jìn)神經(jīng)元的存活；此外，GAL開放K＋通道使K＋大量外流，抑制興奮性突觸后電位，使CA1區(qū)的錐體細(xì)胞超極化，延緩神經(jīng)細(xì)胞的死亡［18］。GAL對(duì)損傷后的神經(jīng)細(xì)胞有營養(yǎng)作用。多發(fā)性硬化和自發(fā)性免疫腦脊髓炎模型鼠的GAL表達(dá)量明顯升高［19］。GalR2基因敲除的自發(fā)性免疫腦脊髓炎小鼠，在GAL表達(dá)過量的情況下病情仍然有所加重。推測GAL對(duì)炎癥的保護(hù)主要是通過GalR2實(shí)現(xiàn)［20］。離體海馬神經(jīng)細(xì)胞在過氧化氫損傷后加用GAL可以顯著提高細(xì)胞存活率［21］，其機(jī)制是GAL抑制CA1區(qū)錐體細(xì)胞的興奮性突觸后電位，抑制海馬細(xì)胞興奮性氨基酸的釋放［22］。

3GAL對(duì)周圍神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)

GAL在周圍神經(jīng)受損傷后明顯增加。慢性損傷7d后，DRG中GAL表達(dá)明顯增高［23］。結(jié)扎坐骨神經(jīng)或切割GAL過表達(dá)轉(zhuǎn)基因小鼠的坐骨神經(jīng)后，脊髓GAL樣免疫反應(yīng)細(xì)胞數(shù)量增加，脊髓背角灰質(zhì)GAL水平也急劇增加。該作用可能是通過GalR2介導(dǎo)的［24］。GAL可促進(jìn)成年小鼠感覺神經(jīng)元再生。研究發(fā)現(xiàn)只有給予GALR2的激動(dòng)劑才能促進(jìn)感覺神經(jīng)元再生，提示該作用通過GALR2來完成的。PKC的抑制劑可抑制GAL的作用，推測GALR2是通過PKC途徑來完成對(duì)感覺神經(jīng)元的保護(hù)作用［25］。GAL對(duì)神經(jīng)性疼痛有一定保護(hù)作用。GAL可提高C類神經(jīng)纖維的閾值，減少感覺神經(jīng)的脊髓傳入；GAL還有類強(qiáng)力霉素作用，可明顯減緩疼痛。GAL過表達(dá)小鼠比野生型小鼠的傷害性疼痛持續(xù)時(shí)間明顯縮短，且恢復(fù)較快［26］。將GAL過表達(dá)的星形膠質(zhì)細(xì)胞移植到蛛網(wǎng)膜后能明顯抑制神經(jīng)性疼痛，此改變可被GAL拮抗劑M35所抑制［27］。低劑量內(nèi)源性GAL對(duì)隱神經(jīng)損傷引起的傷害性疼痛有增強(qiáng)作用，高劑量GAL卻有抑制作用［28］；在大、小鼠的隱神經(jīng)損傷模型中給予外源性GAL也得到上述結(jié)論。給予GALR2的特異性激動(dòng)劑證明外周疼痛的抑制作用是通過活化GALR2，提高傳入神經(jīng)纖維的閾值來完成的［24］。Shi等［29］給大鼠腦內(nèi)注射GAL可以減緩疼痛，并且利用PKC的抑制劑證明這種保護(hù)作用是通過PKC途徑來完成的。Perel等［30］將GalR2受體基因?qū)氤缮窠?jīng)細(xì)胞瘤中，100nmol／LGAL在四環(huán)素調(diào)節(jié)系統(tǒng)的協(xié)同作用下可顯著抑制成鞘細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)經(jīng)GalR2介導(dǎo)的瘤細(xì)胞程序性死亡。說明GAL對(duì)神經(jīng)腫瘤也有一定的抑制作用。

綜上所述，GAL對(duì)神經(jīng)細(xì)胞生長、發(fā)育、分化及功能發(fā)揮有一定的促進(jìn)作用。受損區(qū)域GAL表達(dá)的增加，可減輕應(yīng)激反應(yīng)，起保護(hù)和修復(fù)作用。GAL不同受體激動(dòng)劑或拮抗劑，可用于相應(yīng)神經(jīng)性疾病的治療和預(yù)防，具體作用和機(jī)制有待探討。