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本文作者：楊志華1,2趙曼3哈小琴1,2作者單位：1.蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院檢驗(yàn)科2.甘肅省干細(xì)胞與基因藥物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室3.蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院

肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hgf）又稱離散因子（SF），最初作為肝細(xì)胞有絲分裂原從肝部分切除大鼠的血液中分離，其活性不具種屬特異性并可刺激肝細(xì)胞合成DNA［1］。HGF具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，參與多種細(xì)胞的增殖、遷移和形態(tài)發(fā)生。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，HGF是一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，對(duì)神經(jīng)具有營(yíng)養(yǎng)和保護(hù)作用，目前對(duì)HGF在基礎(chǔ)及臨床方面的研究皆已取得較大進(jìn)展。

1HGF及其受體結(jié)構(gòu)

HGF是可溶性細(xì)胞因子，屬于纖溶酶原依賴性的生長(zhǎng)因子家族。HGF由間葉起源的細(xì)胞合成和分泌，組織細(xì)胞分泌的無(wú)活性單鏈前體蛋白在適宜條件下經(jīng)胰蛋白酶樣蛋白水解酶作用，裂解為有活性的雜二聚體，由α鏈（69kD）和β鏈（34kD）通過(guò)一對(duì)二硫鍵相連而成。α鏈N末端有一發(fā)夾結(jié)構(gòu)，其C末端有4個(gè)Kringle結(jié)構(gòu)域，分別為K1、K2、K3及K4區(qū)。其中，發(fā)夾結(jié)構(gòu)和K1區(qū)是HGF與受體c－Met結(jié)合的關(guān)鍵部位，而發(fā)夾結(jié)構(gòu)和K2區(qū)一起構(gòu)成HGF與肝素及硫酸乙酰肝素親和的必需結(jié)構(gòu)；β鏈組成1個(gè)無(wú)功能的絲氨酸蛋白結(jié)構(gòu)區(qū)，與HGF的促細(xì)胞運(yùn)動(dòng)作用有關(guān)。HGF受體是原癌基因c－Met編碼的一種跨膜蛋白，由50kD的α鏈和145kD的β鏈經(jīng)二硫鍵相連成雜二聚體，具有Ⅱ型酪氨酸激酶受體的結(jié)構(gòu)，含細(xì)胞外結(jié)合區(qū)、跨膜蛋白區(qū)、胞內(nèi)蛋白激酶區(qū)。α鏈和β鏈N末端位于細(xì)胞表面，N末端胞外區(qū)有參與HGF結(jié)合的半胱氨酸富集區(qū)，C末端包括跨膜區(qū)、細(xì)胞質(zhì)內(nèi)區(qū)、酪氨酸激酶和自身磷酸化位點(diǎn)。HGF與細(xì)胞膜上受體結(jié)合后，受體構(gòu)象發(fā)生變化，激活受體本身的酪氨酸蛋白激酶，引起系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使其發(fā)揮正常的生物學(xué)活性。

2HGF及其生物學(xué)活性

HGF可刺激細(xì)胞增殖，修復(fù)組織器官的損傷，發(fā)揮有絲分裂原的作用；促進(jìn)胚胎的發(fā)育及各類組織器官的形態(tài)發(fā)生，發(fā)揮形態(tài)發(fā)生原的作用；促進(jìn)細(xì)胞的遷移和侵襲，對(duì)某些組織的形成和發(fā)育及腫瘤的轉(zhuǎn)移、侵襲具有重要意義。最近研究發(fā)現(xiàn)，HGF對(duì)中樞系統(tǒng)神經(jīng)元的生長(zhǎng)、分化、修復(fù)和再生也起重要作用。

3HGF及其受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的表達(dá)

在神經(jīng)系統(tǒng)中HGF及其受體表達(dá)廣泛，在神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中都有合成和表達(dá)，在神經(jīng)細(xì)胞中的表達(dá)比膠質(zhì)細(xì)胞更強(qiáng)。在成年鼠大腦皮質(zhì)，HGF在皮質(zhì)Ⅳ、Ⅴ層的錐體細(xì)胞上表達(dá)，而c－Met則在皮質(zhì)Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ層的神經(jīng)元以及海馬、小腦顆粒細(xì)胞層、室管膜細(xì)胞、脈絡(luò)膜細(xì)胞、松果體、初級(jí)嗅皮質(zhì)、扣帶回皮質(zhì)和內(nèi)嗅皮質(zhì)、隔板、腦橋等部位表達(dá)。另外，HGF和c－Met在脊髓背根神經(jīng)節(jié)、三叉神經(jīng)中腦核等均有表達(dá)［2］。

4HGF在中樞神經(jīng)發(fā)育中的營(yíng)養(yǎng)作用

作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的營(yíng)養(yǎng)因子，HGF在發(fā)育中能夠促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)不同亞群神經(jīng)軸突的存活和生長(zhǎng)，促進(jìn)胚胎干系細(xì)胞的分化，參與皮質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞的起源、分化、遷移及神經(jīng)元生存過(guò)程中的發(fā)育和維持，促進(jìn)海馬神經(jīng)元成熟，促進(jìn)少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞軸突的生長(zhǎng)和發(fā)育。Sun等［3］通過(guò)定量PCR檢測(cè)和免疫組化分析HGF及其受體c－Met在小鼠大腦皮質(zhì)發(fā)育過(guò)程中的表達(dá)和功能，結(jié)果顯示HGF參與皮質(zhì)神經(jīng)元在分化、運(yùn)動(dòng)發(fā)生以及神經(jīng)起源、神經(jīng)元生存過(guò)程中的發(fā)育和維持。有報(bào)道HGF和c－Met通過(guò)Akt／GSK－3β途徑的活化可調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)元分化過(guò)程中樹(shù)突早期階段的成熟［4］。還有研究表明HGF通過(guò)調(diào)節(jié)突觸N－甲基－D－天冬氨酸（NMDA）受體支架蛋白的表達(dá)，促進(jìn)幼海馬神經(jīng)元興奮性突觸的成熟［5］。Nicoleau等［6］報(bào)道，內(nèi)源性HGF在腦室下帶（SVZ）區(qū)神經(jīng)干細(xì)胞的生長(zhǎng)和自我更新中發(fā)揮著重要的作用。其通過(guò)免疫組化、ELISA等方法檢測(cè)表明培養(yǎng)的SVZ細(xì)胞產(chǎn)生并釋放HGF，HGF中和抗體能夠抑制SVZ細(xì)胞條件培養(yǎng)基中SVZ細(xì)胞的增殖。這表明內(nèi)源性的HGF對(duì)SVZ細(xì)胞具有促有絲分裂作用。同時(shí)，腦部免疫組化證實(shí)HGF由表達(dá)巢蛋白的細(xì)胞產(chǎn)生，而c－Met則由SVZ區(qū)未成熟的細(xì)胞表達(dá)。腦內(nèi)注射HGF可促進(jìn)SVZ細(xì)胞的增殖，而腦內(nèi)注射HGF中和抗體后SVZ細(xì)胞增殖減少。Ohya等［7］認(rèn)為HGF對(duì)多種神經(jīng)元具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用，在大鼠出生后的第3天（P3）、第7天（P7）和第14天（P14）對(duì)大鼠紋狀體的c－Met／HGF受體或磷酸化的c－Met和NG2或RIPP7進(jìn)行雙重免疫染色、westernblot分析、電子顯微鏡檢查，研究結(jié)果表明HGF增加少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞的增殖并減少其分化生成髓鞘少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，由此推測(cè)，HGF能促進(jìn)少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞軸突的生長(zhǎng)。實(shí)時(shí)定量RT－PCR顯示，從P7到P14，紋狀體HGFmRNA表達(dá)下調(diào)，這可能有利于少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的祖細(xì)胞分化為生成髓鞘少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。由此表明c－Met信號(hào)和HGF的調(diào)節(jié)在少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育中發(fā)揮著重要的的作用，HGF促進(jìn)大鼠出生后發(fā)育中少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的增殖，抑制它的分化。Lan等［8］證實(shí)外源HGF可誘導(dǎo)紋狀體多巴胺能神經(jīng)前體細(xì)胞增殖和遷移，相應(yīng)的抑制劑能抑制或阻斷外源HGF的這種作用，這為帕金森病的治療提供了新的途徑。

5HGF對(duì)腦損傷的保護(hù)作用

5．1HGF對(duì)體外培養(yǎng)的神經(jīng)元的保護(hù)作用

HGF作為一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，能促進(jìn)體外培養(yǎng)的皮質(zhì)神經(jīng)元、海馬神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞等多種神經(jīng)細(xì)胞的增殖，抑制其凋亡，增強(qiáng)其耐受能力，從而對(duì)神經(jīng)元起到保護(hù)效應(yīng)。黃韻等［9］通過(guò)研究腺病毒介導(dǎo)人肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（Ad－HGF）對(duì)體外無(wú)血清培養(yǎng)所致大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元損傷的保護(hù)作用，證實(shí)Ad－HGF對(duì)接種后2h轉(zhuǎn)染組無(wú)血清培養(yǎng)所致的神經(jīng)元損傷有顯著的保護(hù)作用，對(duì)接種后第5天轉(zhuǎn)染的皮質(zhì)神經(jīng)元無(wú)血清所致的損傷雖亦具有一定的保護(hù)作用。Akita等［10］通過(guò)興奮性毒素NMDA誘導(dǎo)海馬神經(jīng)元興奮性神經(jīng)毒性作用，HGF處理能降低NMDA受體亞基NR2B的突觸定位，抑制興奮性中毒之后突觸前蛋白突觸蛋白Ⅰ下降。且HGF處理后，隨著興奮性毒素NMDA的增加NR2B亞基的水平下降趨勢(shì)減弱，在環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）的磷酸化作用中，去極化反應(yīng)的NMDA受體的活化受到抑制。由此表明HGF能夠降低NMDA受體亞基突觸的局部定位，阻止細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通過(guò)NMDA受體，防止神經(jīng)元細(xì)胞的壞死，從而保護(hù)體外培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元細(xì)胞的存活。賀芳等［11］在研究HGF對(duì)缺氧、缺糖誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷及凋亡的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)HGF能減少星形膠質(zhì)細(xì)胞凋亡，并呈一定的劑量依賴關(guān)系，從而對(duì)缺氧缺糖引起的星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用。此外，He等［12］觀察HGF是否對(duì)培養(yǎng)的受到缺氧／再充氧大腦皮質(zhì)神經(jīng)元具有直接的保護(hù)作用，并對(duì)其作用的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)調(diào)節(jié)機(jī)制進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HGF預(yù)處理能夠減少缺氧／再充氧所導(dǎo)致的大腦皮質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞生存減少和凋亡細(xì)胞數(shù)目的增多。HGF在皮質(zhì)神經(jīng)元中能夠刺激ERK1／2和Akt的活性。而ERK活性的抑制能夠完全消除HGF的保護(hù)作用，Akt活性的抑制能夠降低但是不能完全消除HGF介導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)作用。由此提示，HGF的神經(jīng)保護(hù)作用依賴于ERK1／2通路，而很少依賴于PI－3K／Akt通路。而且，HGF預(yù)處理能夠顯著降低缺氧／再充氧誘導(dǎo)的Bcl－2和Bcl－xL的表達(dá)，Bcl－2和Bcl－xL可能促進(jìn)HGF的保護(hù)作用，但對(duì)Bax的表達(dá)沒(méi)有影響。Doeppner等［13］在研究HGF對(duì)下丘腦誘導(dǎo)的持續(xù)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用潛在機(jī)制的體外研究發(fā)現(xiàn)，HGF能夠促進(jìn)下丘腦神經(jīng)球形成和降低缺氧損傷中caspase－3的表達(dá)。Tnges等［14］應(yīng)用重組的HGF作用于培養(yǎng)的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其存活率明顯增加，其機(jī)制可能與c－Met的磷酸化以及之后的Akt和MAPK下游信號(hào)通路中有關(guān)神經(jīng)存活因子的激活有關(guān)。此外，Nicoleau等［6］發(fā)現(xiàn)HGF促進(jìn)SVZ細(xì)胞增殖并促進(jìn)其形成神經(jīng)球?？傊?，HGF不僅在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育中不可或缺，在中樞神經(jīng)的損傷修復(fù)中也發(fā)揮著重要作用，尤其在腦缺血損傷中。

5．2HGF對(duì)腦缺血損傷的保護(hù)作用

腦缺血引起的不可逆損傷和神經(jīng)變性性疾病，可能會(huì)導(dǎo)致進(jìn)行性癡呆和大腦認(rèn)知功能的衰退。因?yàn)槟X缺血損傷的整個(gè)過(guò)程極為復(fù)雜，用內(nèi)源性多功能因子治療防止腦缺血損傷的并發(fā)癥是個(gè)很好的選擇。作為多效應(yīng)因子，在腦缺血損傷中，HGF能夠改善腦缺血、抑制凋亡通路的激活，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受缺血損傷，同時(shí)能夠減輕局部缺血對(duì)血腦屏障的破壞。Trapp等［15］報(bào)道HGF表達(dá)于缺血再灌注的大腦和凋亡的神經(jīng)細(xì)胞，而在壞死的神經(jīng)細(xì)胞未見(jiàn)表達(dá)。楊燕等［16］在研究大鼠局灶性腦缺血后HGF表達(dá)的動(dòng)態(tài)變化時(shí)發(fā)現(xiàn)腦缺血后可上調(diào)HGF在大腦的表達(dá)，提示HGF參與了缺血性腦損傷的病理發(fā)展及修復(fù)過(guò)程。Wakatsuki等［17］研究發(fā)現(xiàn)腦缺血誘導(dǎo)神經(jīng)元HGF的表達(dá)，并在腦缺血再灌注后發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，延遲海馬神經(jīng)元的壞死，抑制導(dǎo)致抑郁和焦慮相關(guān)行為的增加，在海馬神經(jīng)元的成熟和功能中發(fā)揮著重要的作用。Takeo等［18］通過(guò)向大鼠體內(nèi)注射微球體使之形成栓塞，誘發(fā)腦部水腫，之后通過(guò)右腦室注射HGF進(jìn)行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在微球體栓塞的大腦右半球組織水明顯增加，微球體栓塞誘導(dǎo)的組織中的鈉離子和鈣離子增加，而組織中的鉀離子和鎂離子降低。HGF的治療能抑制組織水中鈉離子和鈣離子的增加，但不能減少鉀離子和鎂離子的增加，提示HGF能抑制微球體栓塞引起的大鼠缺血性腦水腫的形成。Hu等［19］發(fā)現(xiàn)HGF具有對(duì)抗H2O2誘導(dǎo)的大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元凋亡作用，其作用機(jī)制可能與HGF抑制凋亡的線粒體途徑，降低神經(jīng)元caspase－3活性有關(guān)。Niimura等［20，21］發(fā)現(xiàn)在前腦局部缺血時(shí)，HGF主要通過(guò)抑制DNA的氧化損傷和阻止PARP／p53／AIF途徑的活化來(lái)抑制海馬神經(jīng)細(xì)胞的壞死，從而發(fā)揮其保護(hù)中樞神經(jīng)的作用。而HGF對(duì)海馬CA1區(qū)大腦局部缺血引發(fā)的細(xì)胞壞死的保護(hù)效應(yīng)與神經(jīng)元的APE／Ref－1表達(dá)量的提高和膠質(zhì)樣細(xì)胞中還原型輔酶Ⅱ氧化活性的抑制有關(guān)。還有研究者用HGF治療小鼠急性腦缺血45min腦紋狀體損傷，通過(guò)對(duì)缺血的小鼠紋狀體持續(xù)4周的觀察，研究腦損傷和神經(jīng)系統(tǒng)的恢復(fù)。發(fā)現(xiàn)接受HGF處理的小鼠在腦缺血24h后能夠保持血腦屏障的完整性，這與腦缺血4h和24h分別受到基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）－2和MMP－9的抑制作用有關(guān)。而HGF誘導(dǎo)的持續(xù)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用的潛在機(jī)制可能是通過(guò)增加神經(jīng)前體細(xì)胞神經(jīng)元的分化來(lái)促進(jìn)細(xì)胞的增殖和改善神經(jīng)血管的重塑，從而長(zhǎng)期保護(hù)神經(jīng)［13］。Shang等［22］通過(guò)短暫的大腦中動(dòng)脈栓塞之后立即再灌注建立大鼠腦缺血再灌注模型，并局部涂抹給予HGF進(jìn)行治療，在大腦中動(dòng)脈栓塞的第1、2天和第3天注射5－溴脫氧尿苷，2次／d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，第14天HGF顯著的降低腦梗死體積和TUNEL陽(yáng)性細(xì)胞的數(shù)量，增加室下區(qū)5－溴脫氧尿苷陽(yáng)性細(xì)胞的數(shù)量和缺血區(qū)5’－溴基－2’－脫氧尿苷陽(yáng)性細(xì)胞分化成成熟的神經(jīng)元。且在HGF處理組大鼠的缺血邊界觀察到血管發(fā)生和突觸發(fā)生增強(qiáng)，顯著降低神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕的形成和大腦軟腦脊膜疤痕的厚度。由此證實(shí)HGF具有顯著的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用，促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生、血管發(fā)生和突觸發(fā)生、抑制大腦中動(dòng)脈栓塞之后的纖維變性。此外，Shang等［23］還研究了HGF在大鼠大腦中動(dòng)脈閉塞后對(duì)梗死體積的影響、抗凋亡效應(yīng)、抗自噬效應(yīng)及其變化。研究者通過(guò)HE染色分析腦缺血梗死體積，TUNEL染色檢測(cè)抗凋亡作用，westenblot檢測(cè)LC3和磷酸化的mTOR／Ser（2448）（p－mTOR）評(píng)價(jià)腦組織的抗自嗜作用。結(jié)果顯示，HGF能夠顯著降低腦缺血后的梗死體積；大腦中動(dòng)脈栓塞后LC3－I和LC3－II的數(shù)量明顯的增加，而HGF能夠顯著的降低LC3－I和LC3－II的表達(dá)量。HGF顯著的增加p－mTOR陽(yáng)性細(xì)胞的數(shù)量，并顯著的降低TUNEL、LC3和LC3／TUNEL雙陽(yáng)性細(xì)胞的數(shù)目。在LC3和TUNEL陽(yáng)性細(xì)胞中大約有34．3％LC3／TUNEL雙陽(yáng)性細(xì)胞。提示HGF的保護(hù)效應(yīng)不僅與抗凋亡有關(guān)而且與抗自噬作用有關(guān)，可能2種細(xì)胞死亡的方式在同一個(gè)細(xì)胞和同一時(shí)間發(fā)生，HGF能夠改善細(xì)胞的這2種細(xì)胞死亡的方式。Takeuchi等［24］通過(guò)超聲介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移方法將過(guò)表達(dá)的人HGF的DNA質(zhì)粒轉(zhuǎn)移入具有認(rèn)知功能障礙的小鼠模型中，結(jié)果表明，在小鼠的行為試驗(yàn)中，其認(rèn)知功能障礙得到明顯的改善。HGF可能通過(guò)以下途徑改善小鼠的認(rèn)識(shí)功能障礙：①顯著恢復(fù)海馬齒狀回血管密度；②上調(diào)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）；③顯著降低氧化應(yīng)激；④促進(jìn)突觸的生長(zhǎng)。Takeo等［18］通過(guò)微球體栓塞模型，檢測(cè)HGF在腦缺血誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)和記憶功能障礙，神經(jīng)細(xì)胞壞死和內(nèi)皮細(xì)胞損傷中的作用。研究表明HGF治療能夠通過(guò)抑制凋亡誘導(dǎo)因子進(jìn)入神經(jīng)核來(lái)保護(hù)海馬神經(jīng)元，對(duì)抗缺血誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，同時(shí)，HGF具有抑制腦栓塞后的組織降解，改善學(xué)習(xí)和記憶功能，其機(jī)制可能是通過(guò)防止大腦血管的損傷來(lái)發(fā)揮保護(hù)作用。綜上所述，HGF作為一種多效應(yīng)因子，通過(guò)多種途徑發(fā)揮對(duì)大腦的保護(hù)，將來(lái)其可能成為治療并發(fā)的腦缺血損傷疾病的一種新的策略。

6HGF對(duì)脊髓損傷的保護(hù)作用

此外，HGF能夠促進(jìn)損傷脊髓神經(jīng)再生和突出重塑，促進(jìn)損傷神經(jīng)修復(fù)及血管生成，從而保護(hù)脊神經(jīng)。余清平等［25］觀察HGF在大鼠脊髓和背根神經(jīng)節(jié)的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)脊髓和背根神經(jīng)節(jié)內(nèi)的HGF通過(guò)與受體c－Met結(jié)合可能在神經(jīng)再生及突觸重塑性方面起一定作用。Zheng等［26］通過(guò)大鼠坐骨神經(jīng)結(jié)扎模型，檢測(cè)HGF和c－Met在背根神經(jīng)節(jié)和腰脊髓的時(shí)空表達(dá)。在坐骨神經(jīng)結(jié)扎后1～14d，身體同側(cè)的L4－L5背根神經(jīng)節(jié)HGF的表達(dá)顯著下降，而在第5天和第7天表達(dá)達(dá)到最低水平。相對(duì)的，HGF在腰部脊髓的表達(dá)沒(méi)有明顯的變化。在坐骨神經(jīng)結(jié)扎后，c－Met在脊髓腹角的表達(dá)保持穩(wěn)定。由此表明HGF／c－Met系統(tǒng)是被外周神經(jīng)損傷誘導(dǎo)的一種獨(dú)特的信號(hào)通路進(jìn)行時(shí)空調(diào)節(jié)的，這種信號(hào)通路能夠促進(jìn)損傷神經(jīng)的存活，尤其是成熟的背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)。然而，Pan等［27］報(bào)道外周神經(jīng)的損失并不能誘導(dǎo)脊髓HGF表達(dá)量的增加，其在外周神經(jīng)損傷后用，用克莫司誘導(dǎo)脊髓內(nèi)源性HGF的高表達(dá)，從而保護(hù)神經(jīng)并促進(jìn)軸突的延伸。Kitamura等［28］在脊髓神經(jīng)損傷后，給予攜帶有HGF的無(wú)毒性單純皰疹病毒，檢測(cè)是否能促進(jìn)脊髓損傷的修復(fù)。發(fā)現(xiàn)在急性脊髓損傷中，HGF基因?qū)鬏斒軗p的脊髓發(fā)揮多重有益效應(yīng)，能夠顯著的促進(jìn)脊髓損傷后神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞的存活及血管發(fā)生，促進(jìn)脊髓損傷的內(nèi)源性修復(fù)，從而減少損傷的區(qū)域并促進(jìn)軸突再生和功能恢復(fù)。

7HGF在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病中應(yīng)用的前景

目前國(guó)內(nèi)外已經(jīng)開(kāi)展了HGF對(duì)肌萎縮側(cè)索硬化［29］、Alzheimer?。?0］和缺血性腦血管病的臨床前研究。但內(nèi)源性HGF的作用短暫而微弱，而且有效藥效濃度低，不足以完全修復(fù)各種較為嚴(yán)重的損傷。因此，有必要應(yīng)用外源性HGF來(lái)促進(jìn)損傷神經(jīng)組織的修復(fù)。隨著研究的深入，研究者逐漸采用工程技術(shù)手段將HGF基因?qū)胩囟ǖ妮d體內(nèi)，使其安全高效地在機(jī)體內(nèi)表達(dá)。目前用作HGF載體的主要有腺病毒、減毒沙門氏菌、日本血凝集病毒及大腸桿菌，且研究證實(shí)這些載體具有較好的安全性。但在臨床應(yīng)用方面還存在一些問(wèn)題：①HGF有促進(jìn)腫瘤浸潤(rùn)的作用，其用于不同神經(jīng)損傷的最佳治療劑量和有效血藥濃度尚未確定，大劑量應(yīng)用HGF是否會(huì)產(chǎn)生意想不到的不良反應(yīng)？有無(wú)引起新腫瘤的潛在可能？②由于血腦屏障的存在，使得HGF很難通過(guò)全身循環(huán)到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，目前HGF給藥方式主要是局部用藥，對(duì)中樞神經(jīng)損傷的治療主要是通過(guò)蛛網(wǎng)膜下腔注射，風(fēng)險(xiǎn)較大，如何使HGF簡(jiǎn)單、安全、高效通過(guò)血腦屏障，是臨床急需解決的難題之一；③HGF作為一種多效應(yīng)因子在神經(jīng)損傷治療中的深層機(jī)制尚不完全明確。HGF在應(yīng)用中尤其是大劑量應(yīng)用可能有許多副作用，故對(duì)其功能和機(jī)制需作進(jìn)一步研究，并應(yīng)利用基因工程對(duì)HGF進(jìn)行改造，使其活性更穩(wěn)定、作用更特異、藥效更持久、毒副作用更小。如何應(yīng)用簡(jiǎn)單、特異而有效的方法使HGF在神經(jīng)性疾病的治療中達(dá)到臨床所期望的療效已經(jīng)成為目前基礎(chǔ)及臨床研究工作的主要方向。