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本文作者：石玥1梁曉春2作者單位：1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院2.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院

神經(jīng)退行性疾病(nd)是一組以原發(fā)性神經(jīng)元變性為基礎(chǔ)的慢性進行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。該類疾病主要包括阿爾茨海默氏病(AD)、帕金森病(PD)、Huntington舞蹈病(HD)、腦缺血缺氧所致神經(jīng)元變性等。研究發(fā)現(xiàn)，ND由多種不同原因?qū)е?，包括神?jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞不能提供充分的營養(yǎng)、軸突傳遞功能受損、谷氨酸受體活性過高、活性氧(ROS)水平過高、線粒體能量產(chǎn)生減少、折疊錯誤的蛋白質(zhì)形成增加或降解不充分、炎癥過程、特殊蛋白質(zhì)的產(chǎn)生等因素［1］。雖然誘發(fā)這些疾病的病因和病變部位不盡相同，但它們都有一個共同的特征，即發(fā)生神經(jīng)元的退行性病變和凋亡。隨著醫(yī)學(xué)進步及生活條件的提高，出現(xiàn)人口老齡化，退行性疾病給個人、家庭和社會帶來越來越沉重的負(fù)擔(dān)。目前對ND的機制及治療已進行了大量研究，但尚無有效成熟的方法和藥物來防治這種疾病。槲皮素是一種小分子藥物，可從多種天然植物及食物中獲取，無明顯毒性和不良反應(yīng)。研究結(jié)果亦顯示，槲皮素對神經(jīng)元具有保護作用，可明顯改善神經(jīng)退行性變動物的記憶和行為能力，成為近年來研究的熱點，現(xiàn)將近年國內(nèi)外對槲皮素的神經(jīng)保護作用機制研究進展綜述如下。

1槲皮素的化學(xué)結(jié)構(gòu)與功能

槲皮素是一種天然黃酮類化合物，其化學(xué)名為3，3''''，4''''，5，7－五羥基黃酮，分子式:C15H10O7，分子量302.23，多以苷的形式存在于某些植物的花、葉、果實中，如蘆丁(蕓香苷)、槲皮苷、金絲桃苷等。許多中草藥如槐米、紅棗、菟絲子、桑葉、銀杏葉、三七、金蕎麥等均含此成分［2］。槲皮素被認(rèn)為具有抗腫瘤、抗炎、抗氧化、改善內(nèi)皮功能、抗血小板聚集、提高人體免疫力等多種生物活性［2，3］。廣泛應(yīng)用于心血管、內(nèi)分泌、消化等多系統(tǒng)疾病的治療。近年來對其神經(jīng)保護作用的研究較多，其可能機制主要包括抗氧化應(yīng)激、抗炎作用、調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)以及增強突觸的發(fā)生和傳導(dǎo)等作用。

2槲皮素的神經(jīng)保護作用機制

2.1抗氧化應(yīng)激作用

氧化應(yīng)激是指機體在遭受各種有害刺激時，體內(nèi)高活性分子如ROS自由基和活性氮(RNS)自由基產(chǎn)生過多，氧化產(chǎn)物增加，抗氧化產(chǎn)物減少，氧化程度超出氧化物的清除，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，從而導(dǎo)致組織損傷。大量研究資料表明，在AD、PD、HD和衰老中，特定腦區(qū)的神經(jīng)元受到ROS攻擊，使細(xì)胞發(fā)生凋亡，進而惡化直至神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)功能紊亂，最終發(fā)生ND。氧化應(yīng)激在ND細(xì)胞凋亡的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用［4］。槲皮素通過其抗氧化應(yīng)激效應(yīng)，從多途徑保護神經(jīng)元。

2.1.1清除自由基，抑制NO合成，減少誘導(dǎo)性一氧化氮合酶(iNOS)合成

我國學(xué)者發(fā)現(xiàn)，口服槲皮素可以減少高膽固醇飲食的老年小鼠大腦皮層神經(jīng)元ROS水平，恢復(fù)銅鋅超氧化物歧化酶活性，下調(diào)iNOS，與此同時還可以激活平滑肌磷酸酶激活性蛋白激酶(AMPK)，下調(diào)蛋白磷酸酶2C，從而激活小膠質(zhì)細(xì)胞，增加CD11b表達，AMPK的提高可以抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的表達從而減少大腦細(xì)胞的凋亡，槲皮素成為一種老年性神經(jīng)改變的潛在治療藥物［5］。ZhangZJ等［6］將槲皮素應(yīng)用于PC12細(xì)胞發(fā)現(xiàn)其可以抑制NO的合成，減少iNOS的過表達，并下調(diào)促炎性介質(zhì)基因的過度表達，從而達到保護神經(jīng)的作用。自由基是氧化應(yīng)激反應(yīng)中損傷蛋白質(zhì)及核酸的核心物質(zhì)，槲皮素清除自由基，下調(diào)ROS介導(dǎo)的下游通路，減少細(xì)胞損傷和凋亡，成為其保護神經(jīng)元的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

2.1.2上調(diào)還原型谷胱甘肽(GSH)水平，抑制谷氨酸的興奮性神經(jīng)毒性作用

GSH是由谷氨酸、半胱氨酸及甘氨酸組成的一種三肽，參與體內(nèi)氧化還原過程，能和過氧化物及自由基結(jié)合，對抗氧化劑對巰基的破壞，保護細(xì)胞膜中含巰基的蛋白質(zhì)和含巰基酶［7］。ArredondoF等［8］發(fā)現(xiàn)，槲皮素不僅通過清除氧化自由基保護神經(jīng)系統(tǒng)，還通過促進轉(zhuǎn)錄因子核因子相關(guān)因子2(Nrf-2)的核轉(zhuǎn)移，顯著提高谷氨酸半胱氨酸連接酶催化亞基(GCLC)基因表達等途徑增加GSH的表達，從而保護神經(jīng)系統(tǒng)。RattanajarasrojS等［9］也證實，槲皮素可以抑制脂質(zhì)過氧化，恢復(fù)大鼠海馬神經(jīng)元GSH還原酶活性，減少β型類淀粉勝肽(25－35)聚合物對大鼠海馬神經(jīng)元的氧化應(yīng)激損傷，并發(fā)現(xiàn)其與17β雌二醇作用相當(dāng)。RiveraF等［10］在大腦中動脈缺血大鼠模型中也得到了相似的結(jié)論，注射槲皮素的大鼠還原型GSH水平上升，局部水腫減輕，大腦皮層損傷減少。GSH具有抗氧化應(yīng)激作用，可以抑制谷氨酸的興奮性毒性，槲皮素通過此途徑增強其神經(jīng)保護作用。

2.1.3減少氧化應(yīng)激損傷，保護線粒體

在20世紀(jì)80年代即有學(xué)者證實槲皮素可以抗氧化應(yīng)激，抑制神經(jīng)元線粒體膜的脂質(zhì)過氧化，保護線粒體［11］。近年來對槲皮素保護神經(jīng)元線粒體作用的研究又有了進一步發(fā)展。FrancoJL等［12］在對一種主要成分為槲皮素和香豆素、口山酮的化合物的分離比較研究中發(fā)現(xiàn)，在汞誘導(dǎo)損傷的小鼠大腦細(xì)胞中，只有槲皮素能夠減少由汞導(dǎo)致的線粒體活性抑制，減少GSH的氧化損傷，推測其是通過清除氧自由基，抑制線粒體內(nèi)過氧化氫酶的酶促反應(yīng)實現(xiàn)的。SilvaB等［13］發(fā)現(xiàn)，槲皮素可以減少自由基對線粒體膜的損傷，抑制線粒體膜的脂質(zhì)過氧化，調(diào)控線粒體膜的跨膜電位，從而減少神經(jīng)元的凋亡。另有動物實驗發(fā)現(xiàn)，口服槲皮素可以提高小鼠大腦細(xì)胞和肌肉細(xì)胞過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活子1α(PGC-1α)及沉默調(diào)節(jié)蛋白1(SIRT1)水平，增加線粒體DNA表達，從而保護線粒體，改善線粒體功能，小鼠運動耐量及自主運動也較安慰劑組增加，提示槲皮素對慢性神經(jīng)及肌肉病變具有治療作用［14］。

2.1.4抑制β-淀粉樣蛋白(Aβ)的氧化作用，下調(diào)其表達

Aβ分子量約4kD，是β淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)的酶解產(chǎn)物，可由多種細(xì)胞分泌，在腦內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞是其主要來源。Aβ可抑制線粒體酶的活性，通過氧化應(yīng)激效應(yīng)造成神經(jīng)元永久性損傷，在細(xì)胞基質(zhì)沉淀聚積后具有很強的神經(jīng)毒性作用，導(dǎo)致纖維原纏結(jié)，誘發(fā)突觸功能障礙及神經(jīng)元退行性變，是AD患者腦內(nèi)神經(jīng)元變性和死亡的主要原因，成為近年來主要的治療靶點之一［15－17］。槲皮素可以減少由Aβ導(dǎo)致的ROS堆積、抑制c-Jun氨基末端激酶(JNK)和絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶的活性，減少細(xì)胞凋亡［18］。文獻［9］證實，槲皮素可以抑制Aβ(25－35)介導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化，恢復(fù)大鼠海馬神經(jīng)元GSH還原酶活性。An-sariMA等［19］亦發(fā)現(xiàn)，在體外培養(yǎng)的神經(jīng)元中低劑量(5、10μmol)的槲皮素可以顯著降低加入Aβ蛋白質(zhì)細(xì)胞的羰基化蛋白質(zhì)、3-硝基酪氨酸以及蛋白連接人嗜中性細(xì)胞彈性蛋白酶的含量，但是高劑量(20、40μmol)反而會增加這3種物質(zhì)的含量，提示小劑量的槲皮素更有利于抗氧化，而高劑量的槲皮素可能具有神經(jīng)毒性。同時低劑量的槲皮素也有利于保持神經(jīng)元的活力，抑制Aβ對細(xì)胞的促凋亡作用。HouY等［20］將一種銀杏提取物，即由槲皮素(4.8%)、山奈酚(3.9%)和異鼠李素(0.7%)組成的黃酮類復(fù)合物用于體外培養(yǎng)的Tg小鼠海馬神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)該復(fù)合物在濃度為50mg/mL時可以明顯降低低分子量及中等分子量的Aβ，并進一步行動物實驗，用黃酮類復(fù)合物喂養(yǎng)小鼠4個月后進行免疫組化，發(fā)現(xiàn)Aβ較對照組明顯降低。該實驗還發(fā)現(xiàn)，槲皮素同時具有促腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)分泌的作用，并呈劑量依賴關(guān)系;另一方面其可以通過激活為N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)促進環(huán)腺苷酸應(yīng)答元件結(jié)合蛋白磷酸化。

2.2調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)，減少興奮性損傷

興奮性神經(jīng)毒性參與許多ND的發(fā)病，正常狀態(tài)下作為第二信使的鈣離子，在興奮毒性損傷時含量異常增高，導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能代謝的不可逆損傷，促進了興奮毒性的發(fā)展。鈣超載導(dǎo)致線粒體去極化、降低神經(jīng)營養(yǎng)因子含量、催化一氧化氮合酶(NOS)導(dǎo)致NO過度生成，最終導(dǎo)致細(xì)胞損傷［21］。WuSN等［22］在2003年即證實槲皮素可以下調(diào)神經(jīng)元內(nèi)鈣離子水平，調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)，但該作用與環(huán)腺苷酸(cAMP)及三磷酸肌醇(IP3)水平無關(guān)，考慮其有獨特的作用途徑。近年來對其作用機制有了進一步的研究。JungWY等［23］通過動物實驗證實，口服槲皮素可以改善小鼠記憶功能，進一步研究發(fā)現(xiàn)，口服槲皮素(40mg/kg)的小鼠海馬趾組織中鈣調(diào)蛋白激酶Ⅱ(pCaMKⅡ)、磷酸化蛋白激酶B以及磷酸化環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(pCREB)的表達均下調(diào)，推測其可能為抑制細(xì)胞鈣超載，保護海馬細(xì)胞的途徑之一。PandeyAK等［24］發(fā)現(xiàn)槲皮素可以通過調(diào)節(jié)酸敏感離子通道(ASIC1a)，減輕因缺血缺氧導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境pH下降引起的鈣內(nèi)流，同時減少了鈣相關(guān)蛋白酶激活導(dǎo)致的膜收縮蛋白產(chǎn)物(SBDP)的產(chǎn)生。LeeBH等［25］研究發(fā)現(xiàn)槲皮素可以通過減少α9α10煙堿乙酰膽堿能受體表達，抑制乙酰膽堿受體通路的鈣內(nèi)流而減低細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平，該作用與乙酰膽堿濃度無關(guān)，但是當(dāng)細(xì)胞外鈣離子濃度下降后槲皮素的作用明顯減弱，提示槲皮素介導(dǎo)的鈣離子水平下降與鈣離子細(xì)胞外濃度密切相關(guān)。

2.3抑制炎性介質(zhì)表達，保護神經(jīng)元

炎癥反應(yīng)可以產(chǎn)生大量炎性細(xì)胞因子、自由基等，損傷神經(jīng)元，成為很多ND的病因之一。槲皮素可以通過抑制炎性介質(zhì)表達以及減少神經(jīng)元外周細(xì)胞炎性介質(zhì)的釋放以抑制神經(jīng)元的凋亡。ZhangZJ等［6］在動物實驗中發(fā)現(xiàn)槲皮素可以下調(diào)斑馬魚神經(jīng)元炎癥基因的過度表達，如IL-1β、TNF-α和環(huán)氧化酶2(COX-2)等。LuJ等［5］也發(fā)現(xiàn)，口服槲皮素可以通過減少老年小鼠NF-κB、P56的核轉(zhuǎn)移從而抑制多種促炎性介質(zhì)如IL-1β、IL-6和TNF-α等的表達而減少大腦細(xì)胞的凋亡。槲皮素除直接作用于神經(jīng)元，還可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥介質(zhì)表達以達到保護神經(jīng)元的作用。SharmaV等［26］發(fā)現(xiàn)，在星形膠質(zhì)細(xì)胞中，槲皮素一方面通過其抗氧化應(yīng)激效應(yīng)減少IL-1β誘導(dǎo)的ROS，提高體外培養(yǎng)的超氧化物歧化酶(SOD)及硫氧還原蛋白1(Trx1)的表達;另一方面顯著減少IL-6、IL-8、干擾素誘生蛋白(IP-10)以及單核細(xì)胞化學(xué)吸引蛋白質(zhì)1(MCP-1)的產(chǎn)生，從而減少同一培養(yǎng)基中神經(jīng)元的凋亡。神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活與炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致PD的主要原因之一。有研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素也可以作用于小膠質(zhì)細(xì)胞，抑制因脂多糖刺激導(dǎo)致的IL-1β、TNF-α的過度表達，從而減少神經(jīng)元的凋亡［27］。

2.4調(diào)節(jié)突觸的發(fā)生和傳導(dǎo)

突觸的丟失與傳導(dǎo)速度下降與多種ND的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，故而增加突觸和神經(jīng)的發(fā)生成為治療ND的靶點。很多研究報道槲皮素可以增加突觸再生及突觸傳導(dǎo)，但其機制尚未明確。HuP等［28］對鉛誘導(dǎo)損傷的成年大鼠齒狀回細(xì)胞進行研究，發(fā)現(xiàn)槲皮素組突觸的輸入輸出函數(shù)、成對脈沖反應(yīng)、興奮性突觸后電位(EPSP)以及群峰電位均較對照組提高，減輕了由鉛導(dǎo)致的突觸可塑性受損，對于認(rèn)知缺陷具有一定的治療作用。TchantchouF等［29］發(fā)現(xiàn)槲皮素可以顯著促進海馬神經(jīng)元增殖，增加突觸再生，促進CREB的磷酸鹽化，提高pCREB和BDNF水平。另一方面，槲皮素還可能通過抑制α-氨基羥甲基惡唑丙酸(AMPA)受體表達，減少谷氨酸介導(dǎo)的內(nèi)向電流，從而減少谷氨酸對于突觸的興奮性損傷。但槲皮素本身并不表現(xiàn)這種作用，只有與谷氨酸同時作用于細(xì)胞時才會出現(xiàn)［30］。半胱氨酸串聯(lián)蛋白(CSPα)是一種具有抗神經(jīng)退行性變的突觸小泡蛋白，是保守J蛋白家族的一員，XuF等［31］在體外實驗中發(fā)現(xiàn)槲皮素可以促進CSPα蛋白二聚體的形成，并存在濃度依賴性，有助于突觸的重塑與傳遞。但該實驗并未發(fā)現(xiàn)槲皮素可以直接促進突觸重塑和傳導(dǎo)，考慮可能與其他旁路途徑作用相關(guān)。

3小結(jié)與展望

綜上，槲皮素的作用機制是多方面、多層次、多靶點的，對多種ND如腦缺血、AD、PD等均具有一定的防治作用。槲皮素作為安全有效的天然抗氧化劑，充分發(fā)揮其抗氧化作用，可清除自由基，抑制氧化應(yīng)激酶類，保護線粒體，抑制興奮性毒性損傷，保護神經(jīng)元。此外，槲皮素還通過調(diào)解鈣穩(wěn)態(tài)、抑制炎性介質(zhì)表達和聚集以及調(diào)節(jié)突觸發(fā)生和傳導(dǎo)等作用阻止神經(jīng)退行性變的進一步發(fā)生發(fā)展。這些作用均表明槲皮素在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面有著光明的前景，為神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物的開發(fā)提供新的思路和策略。但是目前對于槲皮素的研究尚存在以下問題:(1)關(guān)于槲皮素對ND的防治研究尚處于實驗階段，臨床研究較少，對于槲皮素作用于人體的安全有效劑量尚缺乏統(tǒng)一的觀點，而且臨床療效的判定易受到治療過程中諸多因素的干擾。因此，如何進一步確定槲皮素的臨床價值及其有效濃度，尚須加以探索和研究;(2)槲皮素保護神經(jīng)元作用機制復(fù)雜，諸多干預(yù)途徑相互交叉重疊，但現(xiàn)在的研究大多集中于對槲皮素抗氧化應(yīng)激作用機制的探討，而對于槲皮素其他作用途徑，如調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)、增加突觸的發(fā)生和傳導(dǎo)等方面，僅觀察到了實驗現(xiàn)象，對于具體的信號通路或藥理機制尚缺乏深入研究;(3)研究多圍繞于AD、PD以及缺血缺氧所致腦損傷等中樞系統(tǒng)神經(jīng)病變，而對于其他神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病如視網(wǎng)膜退行性病變、周圍神經(jīng)退行性病變等疾病研究較少，還有待進一步開發(fā)利用。