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本文作者：趙麗麗1,2趙平森2,3齊瑛琳1,2梁紅茹1，2金宏麗1,2梁萌1,2王化磊2楊松濤2夏咸柱2作者單位：1.吉林大學(xué)農(nóng)學(xué)部畜牧獸醫(yī)學(xué)院2.中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院軍事獸醫(yī)研究所3.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院

小膠質(zhì)細(xì)胞的來源

小膠質(zhì)細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中含量豐富，占神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的5％～20％。目前關(guān)于小膠質(zhì)細(xì)胞的起源尚有爭議。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，小膠質(zhì)細(xì)胞來源于骨髓單核細(xì)胞，在出生后早期進(jìn)入腦，再轉(zhuǎn)化成小膠質(zhì)細(xì)胞。小膠質(zhì)細(xì)胞是一種特殊的巨噬細(xì)胞，因其與巨噬細(xì)胞在功能和形態(tài)學(xué)上存在許多相似之處。根據(jù)小膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)學(xué)特點，將其分為阿米巴樣（amoeboid）小膠質(zhì)細(xì)胞、分支狀（ramified）小膠質(zhì)細(xì)胞和反應(yīng)性（reactive）小膠質(zhì)細(xì)胞。這3種形態(tài)在一定條件下可相互轉(zhuǎn)化，反應(yīng)了小膠質(zhì)細(xì)胞的功能狀態(tài)。因此，這3種形態(tài)的細(xì)胞又分別被稱為吞噬性、靜息的以及激活的小膠質(zhì)細(xì)胞［1］。

小膠質(zhì)細(xì)胞的功能

小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單核吞噬細(xì)胞家族的成員之一，具有吞噬病原體、分泌細(xì)胞因子以及提呈抗原等典型的巨噬細(xì)胞功能［2］。小膠質(zhì)細(xì)胞在腦發(fā)育過程中具有重要作用，發(fā)揮神經(jīng)元調(diào)控和促進(jìn)神經(jīng)元亞群凋亡等重要的生理功能［3］。此外，小膠質(zhì)細(xì)胞還能產(chǎn)生神經(jīng)營養(yǎng)因子，調(diào)節(jié)突觸傳遞以及重塑（促進(jìn)）突觸形成［4］。在感染、損傷或神經(jīng)退行性疾病等中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理性反應(yīng)中，小膠質(zhì)細(xì)胞迅速被激活，細(xì)胞形態(tài)、免疫學(xué)表型和功能等會發(fā)生一系列的變化，由分支狀轉(zhuǎn)化成阿米巴樣，后者能表達(dá)Toll－like受體，并通過產(chǎn)生的細(xì)胞因子、趨化因子以及一氧化氮（NO）等啟動固有免疫［5］?；罨男∧z質(zhì)細(xì)胞能分泌單核細(xì)胞趨化蛋白－1（MCP－I）、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白－1（MIP－1）、調(diào)節(jié)活化正常T細(xì)胞表達(dá)與分泌的趨化因子（RANTES）等淋巴細(xì)胞募集的炎癥趨化因子，還能分泌白細(xì)胞介素－1（IL－1）、IL－6和α腫瘤生長因子（TNF－α）等細(xì)胞因子［6］，這些免疫分子能使血腦屏障緊密連接減弱，有利于巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞以及T、B淋巴細(xì)胞等外周免疫細(xì)胞或可溶性因子進(jìn)入腦內(nèi)［7］。Schilling等［8］研究證實小膠質(zhì)細(xì)胞的活化優(yōu)先于外周細(xì)胞的浸潤，故小膠質(zhì)細(xì)胞成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)固有免疫反應(yīng)中的第一道防線。此外，小膠質(zhì)細(xì)胞還能誘發(fā)細(xì)胞毒性，釋放超氧化物和NO進(jìn)入微環(huán)境，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)過度的病理反應(yīng)。

小膠質(zhì)細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒感染中的作用及機(jī)制

早期中樞神經(jīng)系統(tǒng)被稱作“免疫豁免”區(qū)，是因為異體組織移植到中樞神經(jīng)系統(tǒng)后產(chǎn)生的抗異體反應(yīng)較弱。健康腦實質(zhì)缺乏固有淋巴細(xì)胞，主要組織相容性抗原（MHC）分子的表達(dá)水平相對較弱，而血腦屏障又限制外周淋巴細(xì)胞和免疫分子的進(jìn)入，此特性也支持大腦作為“免疫豁免”區(qū)的觀點［9］。腦實質(zhì)中含有大量的小膠質(zhì)細(xì)胞，不斷地進(jìn)行免疫防御和免疫穩(wěn)態(tài)，發(fā)揮免疫效應(yīng)細(xì)胞的功能，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)更適合作為特殊的免疫器官。一些病毒能專門感染神經(jīng)系統(tǒng)，這些病毒被稱為“嗜神經(jīng)病毒”［10］。當(dāng)這些病毒入侵機(jī)體后，可逃避宿主免疫系統(tǒng)，從而進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的“免疫豁免”以及神經(jīng)元本身的有絲分裂狀態(tài)，都為病毒的潛伏感染提供了理想的環(huán)境。當(dāng)腦中檢測到大量嗜神經(jīng)病毒時，腦組織就變成了“非免疫豁免”區(qū)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染嗜神經(jīng)病毒可啟動固有免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答。小膠質(zhì)細(xì)胞活化能分泌大量的炎癥細(xì)胞因子和趨化因子，增強(qiáng)吞噬作用以及提高活性氧（ROS）的產(chǎn)量。但是，過度的細(xì)胞活化又可誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理性損傷和神經(jīng)退行性病變［11］。以下是幾種病毒感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)后小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮的作用及機(jī)制。

1人類免疫缺陷病毒感染

人類免疫缺陷病毒（HIV）是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒。研究表明，HIV能呈游離形式或借助感染的免疫細(xì)胞，跨過血－腦屏障或血－腦脊液屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起HIV－癡呆（HAD）等HIV相關(guān)性神經(jīng)識別紊亂性疾?。℉AND）。已經(jīng)證實小膠質(zhì)細(xì)胞是HIV感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要靶細(xì)胞，這也是HAND致病的主要因素［12］。HIV通過CD4、CCR3、CCR5和CCR4分子（受體）進(jìn)入小膠質(zhì)細(xì)胞，其中CCR5是HIV感染小膠質(zhì)細(xì)胞的主要受體，雙重CCR5等位基因缺失的人對HIV具有免疫力［13］。當(dāng)機(jī)體CD4和CCR5受體的表達(dá)量升高時，IL－4和IL－10能促進(jìn)HIV－1進(jìn)入小膠質(zhì)細(xì)胞并復(fù)制。但是，趨化因子類CCL5／RAN－TES、CCL3／MIP－1α、CCL4／MIP－1β可結(jié)合CCR受體，從而抑制HIV－1在小膠質(zhì)細(xì)胞中的復(fù)制，阻止病毒入侵。小膠質(zhì)細(xì)胞與HIV病毒粒子、HIV產(chǎn)物或感染產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)相互作用，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)生級聯(lián)反應(yīng)，最終致使神經(jīng)元損傷［14］。小膠質(zhì)細(xì)胞因其高度活化后可表達(dá)多種表面分子（受體），產(chǎn)生多種固有免疫和適應(yīng)性免疫的效應(yīng)分子，故可在HAND的神經(jīng)變性過程中發(fā)揮重要作用［15］。小膠質(zhì)細(xì)胞也能產(chǎn)生生長因子（腦神經(jīng)營養(yǎng)因子或胰島素樣生長因子）和具有神經(jīng)保護(hù)作用的抗炎因子，在神經(jīng)性疾病中發(fā)揮積極作用［16］。此外，炎癥因子和LPS促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞參與抗病毒反應(yīng)。有研究表明小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的TLR受體與HIV感染有關(guān)。同時，Ancuta等［17］認(rèn)為獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）患者血漿中的LPS含量、單核細(xì)胞活化程度以及相關(guān)臨床表現(xiàn)與HAD癥狀有關(guān)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)LPS可活化小膠質(zhì)細(xì)胞，并促進(jìn)轉(zhuǎn)基因鼠HIV的表達(dá)［18］。Suh等［19］發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的TLR3和TLR4是抗HIV模式識別受體，通過下游分子IRF3能調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抗病毒作用和炎癥反應(yīng)，在HIV疾病早期階段具有神經(jīng)保護(hù)功能。HIV導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷是一個復(fù)雜的病理過程，包含多種病理機(jī)制和神經(jīng)毒性因素，但總體來說小膠質(zhì)細(xì)胞在HIV神經(jīng)致病機(jī)制過程中具有重要作用［20］。

2DNA病毒感染

本文就單純皰疹病毒（HSV）闡述小膠質(zhì)細(xì)胞在DNA病毒感染中的作用。HSV是一種嗜神經(jīng)性的雙鏈DNA包膜病毒。目前公認(rèn)HSV是病毒性腦炎最常見致病原，約占全部腦炎的10％～20％［21］。HSV引發(fā)嚴(yán)重的神經(jīng)炎癥和急性壞死性腦炎。單純皰疹病毒性腦炎后遺癥主要由病毒直接介導(dǎo)或免疫間接介導(dǎo)所致。在人和實驗動物的皰疹腦炎中，病毒分布于腦脊液和腦組織中，腦內(nèi)持續(xù)存在神經(jīng)免疫活躍狀態(tài)，并長期分泌細(xì)胞因子。Manques等［22］利用熒光素轉(zhuǎn)基因鼠和活體成像技術(shù)動態(tài)檢測小鼠感染HSV的整個過程，發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞在HSV感染的腦組織中長期活化，即使病毒被清除后，仍保持很高的活化水平。早期HSV腦內(nèi)感染可出現(xiàn)強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，主要是活化的小膠質(zhì)細(xì)胞分泌趨化因子和細(xì)胞因子的結(jié)果［23］。同時，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞也可通過這些因子發(fā)揮抵抗病原體入侵的功能。此外，小膠質(zhì)細(xì)胞能促進(jìn)外周粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞等細(xì)胞的浸潤。另一關(guān)鍵作用是小膠質(zhì)細(xì)胞能產(chǎn)生ROS，破壞病原體的呼吸作用，從而達(dá)到損傷和破壞病原體的目的。但是，如果長期過量地產(chǎn)生ROS或過度的炎癥反應(yīng)會對宿主細(xì)胞造成損害，使宿主細(xì)胞對病原體更加敏感［24］。體外實驗表明，HSV可感染純化的星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞，并能引起這些細(xì)胞的病變，但小膠質(zhì)細(xì)胞也能限制病毒的復(fù)制。Aravalli等［25］研究表明TLR2受體能介導(dǎo)HSV感染的小膠質(zhì)細(xì)胞凋亡。此外，小膠質(zhì)細(xì)胞感染HSV－1后還能激活MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生，這有利于清除病原微生物，但同時可間接引起宿主細(xì)胞的損傷［24］。用HSV－1感染純化的小膠質(zhì)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞能產(chǎn)生大量的TNF－α、IL－1β、CXCL10／IP－10和CCL5／RANTES，以及少量的IL－6、CXCL8／IL－8和CCL3／MIP－1α等因子［23］。其中TNF－α能抑制HSV在星形膠質(zhì)細(xì)胞中復(fù)制，CXCL10／IP－10能抑制HSV病毒在體內(nèi)和神經(jīng)元中的復(fù)制［26］。小膠質(zhì)細(xì)胞能分泌細(xì)胞因子和誘導(dǎo)神經(jīng)毒性物質(zhì)，這可能是HSV引起CNS損傷的潛在因素［27］。至今，小膠質(zhì)細(xì)胞在HSV感染的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步闡明。

3RNA病毒感染

（1）狂犬病病毒

狂犬病毒（RABV）是單股負(fù)鏈RNA病毒，其具有嚴(yán)格的嗜神經(jīng)性，病毒粒子從入侵部位進(jìn)入周圍的神經(jīng)組織內(nèi)，沿著神經(jīng)向心性傳遞至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中大量增殖，從而引起神經(jīng)細(xì)胞功能紊亂和退行性病變。神經(jīng)元是狂犬病病毒復(fù)制的主要場所，在體外試驗中，某些RV毒株可感染小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞等非神經(jīng)元細(xì)胞，例如ERA株能在小膠質(zhì)細(xì)胞中生長良好，并能有效復(fù)制，來源于蝙蝠的街毒株在這些細(xì)胞中的生長則會受到抑制［28］。在RV感染過程中，小膠質(zhì)細(xì)胞中可檢測到RV病毒粒子和病毒抗原。Nakamichi等［29］發(fā)現(xiàn)RV感染小膠質(zhì)細(xì)胞后，激活p38、ERK1／2和NF－κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，上調(diào)CXCL10和CCL5的表達(dá)。然而，RV感染小膠質(zhì)細(xì)胞后所引發(fā)的抗病毒和免疫分子機(jī)制尚有待闡明。

（2）西尼羅河病毒

西尼羅河病毒（WNV）為黃病毒科單鏈RNA病毒。WNV能直接感染神經(jīng)元，引起人和其他哺乳動物腦炎、癱瘓和腦脊髓炎等嚴(yán)重的神經(jīng)癥狀［30］。WNV能感染神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞，但在小膠質(zhì)細(xì)胞中存在生長缺陷。研究發(fā)現(xiàn)，在感染W(wǎng)NV小鼠的腦內(nèi)，促炎癥趨化因子（受體）與其相應(yīng)的配體是主要的免疫調(diào)控因子，這些因子主要由小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生［31］。WNV病毒感染后，星形膠質(zhì)細(xì)胞能分泌趨化因子CXCL10和CCL5，在細(xì)胞中檢測不到TNF－α、IL－1、IL－6和IFN－α／γ等細(xì)胞因子。但小膠質(zhì)細(xì)胞能分泌IL－6和TNF－α等促炎趨化因子。小膠質(zhì)細(xì)胞感染W(wǎng)NV后能分泌相對較多的CXCL10、CCL2和少量的CCL5，同時活化MAPK胞內(nèi)信號通路［32］。此外，Getts等［33］發(fā)現(xiàn)依賴CCL2的炎性單核細(xì)胞遷移能提高WNV感染過程中小膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量，從而造成谷氨酸中毒性損傷，這可能是西尼羅河病毒性腦炎致病性的關(guān)鍵因素。目前，小膠質(zhì)細(xì)胞如何介導(dǎo)西尼羅河病毒性腦炎的免疫致病性仍需進(jìn)一步探索［34］。

小結(jié)

早在1990年，研究人員就發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞具有“清道夫”和宿主防御功能，到20世紀(jì)末期，才發(fā)現(xiàn)活化的小膠質(zhì)細(xì)胞能誘發(fā)腦損傷。在抵抗病原體及其產(chǎn)物的過程中，小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)神經(jīng)毒性介導(dǎo)物質(zhì)。有研究表明神經(jīng)炎癥損傷和退行性病變可能歸因于活化的小膠質(zhì)細(xì)胞。活化的小膠質(zhì)細(xì)胞具有“雙刃劍”的功能，在健康的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中保護(hù)性占主導(dǎo)地位，在疾病的不同階段又表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)性和神經(jīng)損傷性的雙重作用。21世紀(jì)初期，小膠質(zhì)細(xì)胞在腦實質(zhì)中的病理和生理作用成為研究的熱點。小膠質(zhì)細(xì)胞在病毒感染性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用機(jī)理已取得令人振奮的研究進(jìn)展，但仍有待進(jìn)一步深入研究。同時，調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞的功能有可能為病毒感染性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療提供行之有效的方案。