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本文作者：邊艷青黃翠趙寶華作者單位：河北師范大學(xué)

不同的表面抗原及受體表達(dá)發(fā)揮著不同的生物學(xué)功能?；罨?a href="http://m.bjhyfc.net/lunwen/yxhllw/sjkyjlw/201211/745855.html" target="_blank">mg可表達(dá)MHCⅡ、CD86、CD80、CD11b、CD40、ICAM、Iba1、SIRPαCD47等表面標(biāo)記，并發(fā)揮不同的生物學(xué)功能[1-2]。MHCⅡ是抗原提呈細(xì)胞的顯著標(biāo)記。IFN-γ是MG的有效激活劑，可以增加MHCⅡ和CD40的表達(dá)。MG表達(dá)MHCⅡ調(diào)節(jié)吞噬作用。因MHCⅡ表達(dá)的同時協(xié)同表達(dá)溶酶體活性的標(biāo)記CD68。CD86和CD80主要表達(dá)于包括MG在內(nèi)的抗原提呈細(xì)胞表面。老化、神經(jīng)退行性疾病及各種傷害包括缺血、感染、炎癥等，引發(fā)細(xì)胞激活觸發(fā)CD80和CD86的上調(diào)，而且伴隨MHCⅡ和ICAM的上調(diào)。CD11b持續(xù)表達(dá)于MG和單核細(xì)胞表面，細(xì)胞激活后表達(dá)顯著增加。在多發(fā)性硬化癥（MS）、EAE、AD小鼠模型、老年鼠海馬以及脂多糖（LPS）、淀粉樣蛋白β（Aβ）刺激，MG細(xì)胞的CD11b表達(dá)上調(diào)。CD40是表達(dá)在免疫細(xì)胞表面的TNF受體家族的一員。在靜息狀態(tài)，MG表達(dá)相對較低，但是在LPS以及IFN-γ、TNF-α等細(xì)胞因子刺激時，CD40的表達(dá)顯著增加。已知CD40的配體CD154也表達(dá)于星形膠質(zhì)細(xì)胞表面，而且在AD疾病和腦損傷中，其表達(dá)也增加。二者之間的相互作用，可以降低MG對Aβ的吞噬作用。ICAM-1在白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和MG細(xì)胞上表達(dá)[3]。MG在靜息狀態(tài)時表達(dá)較低，但是促炎癥介質(zhì)存在時，表達(dá)顯著增加。ICAM的表達(dá)增加伴隨著MG的激活。Iba1為EF鈣連接蛋白，相對分子質(zhì)量17000，來自基因iba1，限制性表達(dá)于骨髓細(xì)胞系。在離體和活體實驗中證明，MG是唯一在腦組織中表達(dá)Iba1的細(xì)胞。在腦部炎癥和腦部損傷時，在MG激活的同時也導(dǎo)致Iba1的表達(dá)增加。推測Iba1可能調(diào)節(jié)吞噬活性，因為其有調(diào)節(jié)骨架蛋白的能力。信號調(diào)節(jié)蛋白SIRPα和CD47。SIRPα表達(dá)在骨髓系細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞上，D47表達(dá)在MG及神經(jīng)元細(xì)胞，神經(jīng)元細(xì)胞上的CD47和MG上的SIRPα相互作用阻止MG促炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)并抑制吞噬作用。總之，MG活化狀態(tài)下，表達(dá)的表面標(biāo)記不同，所發(fā)揮的生物學(xué)功能也不同，而且有些標(biāo)記不止在MG上表達(dá)。因此，用單一表面標(biāo)記的表達(dá)情況來說明MG的生物學(xué)功能都有其片面性。MG活化后表達(dá)的主要表面受體有清道夫受體、Toll樣受體（TLR）、髓樣細(xì)胞表達(dá)的激發(fā)受體（TREM-2）、CD200受體（CD200R）、曲動蛋白受體等。清道夫受體。損傷的神經(jīng)元細(xì)胞釋放核苷酸，尤其是三磷酸腺苷（ATP），吸引MG向損傷位點移動，細(xì)胞碎片和MG上的清道夫受體結(jié)合，然后進(jìn)行吞噬作用。TLR是對病原體相關(guān)分子存在作出反應(yīng)的跨膜受體家族。MG表達(dá)TLR1-9，在神經(jīng)系統(tǒng)損傷時，MG表達(dá)的TLR2明顯增加，TLR2和TLR4的激活表現(xiàn)出促進(jìn)吞噬作用的效果。相一致的是，在TLR2缺失的APP轉(zhuǎn)基因鼠中，伴隨著Aβ的加速形成。檢測AD患者及AD動物模型中TLR的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)CD14，TLR2和TLR4表達(dá)增加，與Aβ斑塊關(guān)聯(lián)的MG表現(xiàn)出TLR2、4、5、7、9mRNA水平的上升[4]。TLR在MG吞噬功能中起重要作用，其缺失可能引起MG功能狀態(tài)從吞噬活性向炎癥活性轉(zhuǎn)化。TREM-2具有降低炎癥反應(yīng)，其在吞噬作用中也發(fā)揮重要作用。TREM-2的活性伴隨著吞噬活性的增加和促炎癥因子產(chǎn)生的降低[5]。CD200R是Ⅰ型膜糖蛋白，相對限制性地表達(dá)在某些髓系細(xì)胞上，同時也表達(dá)在MG上。CD200的結(jié)構(gòu)與其受體相似，可表達(dá)在神經(jīng)元和內(nèi)皮細(xì)胞。當(dāng)D200R和與其配體CD200相連時，MG維持靜息狀態(tài)。CD200-/-小鼠的實驗結(jié)果支持了此結(jié)論。AD患者尸檢腦組織中，也發(fā)現(xiàn)CD200表達(dá)降低。調(diào)節(jié)CD200表達(dá)的一個因素是抗炎癥因子，IL-4；隨著老化IL-4的濃度降低，從而促進(jìn)與老化相關(guān)的CD200表達(dá)降低以及隨著老化增加的MG的活化[6]。曲動蛋白受體與曲動蛋白的結(jié)合在維持MG靜息狀態(tài)中也起著重要的作用。腦組織中，曲動蛋白，即已知的趨化因子CX3CL1，主要表達(dá)于神經(jīng)元細(xì)胞，而其受體CX3CR1主要表達(dá)在MG上；這種互補的分布，和CD200及CD200R一致。

從細(xì)胞表面表達(dá)的標(biāo)記及受體的不同，可以看出激活的MG存在幾種功能不同的激活狀態(tài)。MG激活后，可以是產(chǎn)生可溶性促炎癥因子及趨化因子的非吞噬活性狀態(tài)，也可以是具有吞噬活性的狀態(tài)。

MG促炎癥因子分泌的增加，如TNF-α、IL-1β、IL-6，是其活化的典型標(biāo)志。隨著促炎癥因子表達(dá)的增加通常并行活性的上調(diào)。在神經(jīng)退行性病變的情況下，IL-1、TNF-α、IL-6等因子也有相似的上調(diào)。在活體和離體情況下，Aβ刺激MG的活化，并伴隨著包括IL-1β的細(xì)胞因子的釋放增加，IL-1β的持續(xù)存在導(dǎo)致腦部組織慢性炎癥的持續(xù)，最終造成神經(jīng)退行性病變，從而出現(xiàn)從較輕的短暫的認(rèn)知功能損傷發(fā)展到較重的持久的損傷[7]。趨化因子參與趨化作用、細(xì)胞黏附、信號傳導(dǎo)。在腦部研究最多的趨化因子有單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP-1；CCL2），干擾素-γ誘導(dǎo)蛋白（IP-10；CXCL10），巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1α（MIP-1α;CCL3）等[1]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的急性炎癥反應(yīng)中，MCP-1被認(rèn)為是重要的因子之一。在神經(jīng)退行性疾病中，其表達(dá)增加是一個顯著的特征。象其他的細(xì)胞因子一樣，大腦基礎(chǔ)IP-10低水平表達(dá)，其表達(dá)在中年和老年Tg2576小鼠皮層和海馬中顯著增加，因此，IP-10上調(diào)和神經(jīng)退行性變化之間存在著相關(guān)性，在引發(fā)炎癥變化中發(fā)揮作用。因此，神經(jīng)退行性病變發(fā)病機理有持續(xù)慢性炎癥學(xué)說。但是目前大多數(shù)研究只能說明處于疾病狀態(tài)下這些炎癥因子的變化，不能充分說明MG激活是這些疾病的原因或者結(jié)果。因此，MG激活和神經(jīng)退行性疾病的因果關(guān)系以及IL-1β的作用還有待進(jìn)一步的研究。

象吞噬細(xì)胞一樣，MG負(fù)責(zé)CNS細(xì)胞碎片的吞噬。有人提出MG吞噬Aβ，限制AD疾病及AD動物模型中Aβ斑塊的形成[8]。然而最近的研究表明，在APP×PS1轉(zhuǎn)基因鼠海馬中，MG有一個與年齡相關(guān)的功能轉(zhuǎn)換，從吞噬功能轉(zhuǎn)換為細(xì)胞毒性作用，并與Aβ42表達(dá)增加一致[9]。原因可能是MG降解Aβ沉積物的能力隨著老化發(fā)生改變。MG吞噬纖維狀的Aβ30天之后，纖維狀的Aβ仍然在MG細(xì)胞內(nèi)。因此，推測MG無能力降解纖維狀A(yù)β，殘留的Aβ導(dǎo)致細(xì)胞的激活，導(dǎo)致持續(xù)的神經(jīng)炎癥狀態(tài)。

MG是否存在衰老狀態(tài)？有研究證明在人類大腦中MG存在正常衰老，而且經(jīng)歷營養(yǎng)不良狀態(tài)，甚至細(xì)胞斷裂。此時細(xì)胞為異常形態(tài)，如分枝減少，胞體萎縮、碎片或者不正常彎曲的突起，為串珠狀或球莖狀。在正常老年腦中能觀察到這些改變的突起，在神經(jīng)退行性疾病中更為常見。并提出老化伴隨著MG腦功能的損傷的觀點[10]。利用雙光子顯微鏡觀察鼠科AD動物模型生活狀態(tài)大腦中MG的行為，發(fā)現(xiàn)在老化的腦中MG具有更少的運動和更少的突起，而且從老化動物及新生動物分離得到的MG相比，對纖維狀A(yù)β的反應(yīng)明顯不同[11]。另有研究報告進(jìn)一步支持了上述觀點[12]。利用醫(yī)院Braak分級的腦部標(biāo)本觀察了tau-蛋白磷酸化位點附近的MG的形態(tài)。研究結(jié)果表明在tau-蛋白磷酸化位點始終伴隨著MG營養(yǎng)不良形態(tài)，而不是激活；而且還發(fā)現(xiàn)MG營養(yǎng)不良早于tau-蛋白病理的出現(xiàn)；沒有tau-磷酸化病理的Aβ斑塊周圍沒有激活的MG，說明Aβ不能引發(fā)MG的活化。其結(jié)果支持了漸行性MG老化和MG保護(hù)功能的丟失是AD發(fā)病的主要原因之一觀點。

MG的功能狀態(tài)和神經(jīng)退行性疾病之間的因果關(guān)系一直是神經(jīng)免疫領(lǐng)域的研究熱點。但到目前為止，還不清楚什么因素調(diào)節(jié)著分子開關(guān)保證MG激活狀態(tài)的持續(xù)和結(jié)束；MG不同功能狀態(tài)之間是否可發(fā)生轉(zhuǎn)換，什么機制引發(fā)這種轉(zhuǎn)換；MG功能的老化是否是神經(jīng)退行性疾病的誘因。這些問題的解決，使通過調(diào)節(jié)MG的功能治療神經(jīng)退行性疾病成為可能。