磁性高分子微球的制備及作用
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近20年來,磁性高分子微球的研究非?；钴S,已從最簡(jiǎn)單的高分子包裹磁性材料發(fā)展到多種類型的組成方式。本文根據(jù)磁性高分子微球的結(jié)構(gòu)類型將其分成三類(見圖1),但是,組成磁性微球的基本材料仍然是磁性物質(zhì)和高分子材料。磁性物質(zhì)包括Fe3O4、r-Fe2O3、Pt、Ni、Co等,其中Fe3O4使用最多;高分子材料包括合成高分子材料和天然高分子材料。合成高分子材料常用的有苯乙烯共聚物、聚酯類、聚酰胺類高分子;天然高分子材料常用的有明膠、白蛋白、纖維素和各種聚糖。此外,近年來有人為了電磁方面的應(yīng)用,研究了一些導(dǎo)電性的磁性高分子微球[4,5],聚吡咯、聚苯胺等導(dǎo)電聚合物也可用來制備磁性微球。磁性高分子微球的性質(zhì)不僅與組成材料的性質(zhì)有關(guān),還與制備方法有關(guān)。因此,制備方法的研究十分重要。通常不同類型的磁性高分子微球其制備方法也有所不同。
2磁性高分子微球的制備方法
2•1a型磁性高分子微球的制備方法a型磁性高分子微球是一種簡(jiǎn)單的核殼微球,其制備方法有兩種分類法:一種是根據(jù)磁性物質(zhì)與磁性微球的形成次序分,有一步法和二步法;另一種是常規(guī)分法,有包埋法和單體聚合法。這兩種分法的交叉部分在于包埋磁性物質(zhì)可采用一步法或二步法,而單體聚合包裹則大多采用二步法。
2•1•1一步法
一步法又稱共沉淀法,是指在生成磁性物質(zhì)(Fe3O4或Fe2O3)的同時(shí)產(chǎn)生磁性高分子微球的制備方法,即先將高分子物質(zhì)溶解,然后依次加入Fe2+和H2O2或FeCl2和FeCl3溶液,攪拌的同時(shí)滴加堿性溶液提高pH值,這樣磁性物質(zhì)一產(chǎn)生就被包裹形成核殼磁性高分子微球。邱廣亮[6]等采用這種方法制備了納米級(jí)磁性明膠微粒,并用于纖維素酶的固定化。一步法的優(yōu)點(diǎn)是制備方法簡(jiǎn)單,避免了制取磁流體或均勻分散磁粒子的相關(guān)處理,制得的磁性微球粒徑較小、表面積大。缺點(diǎn)是磁性微球大小不均勻、磁響應(yīng)性較弱。
2•1•2二步法
二步法通常是先制備Fe3O4微粒子(或直接購(gòu)買Fe3O4粉末),然后將其與聚合物或高分子單體溶液混合作用制得磁性高分子微球。目前制備磁性高分子微球普遍采用二步法。Emir[7]等先制取Fe3O4,接著將Fe3O4粉末和殼聚糖倒入分散劑中反應(yīng),同時(shí)加入交聯(lián)劑戊二醛,通過控制反應(yīng)條件得到無孔的粒徑在100~250μm之間的殼聚糖微球。由于一步法制得的Fe2O3-PANI復(fù)合微球室溫電導(dǎo)率和磁化率都較低,且結(jié)構(gòu)和性質(zhì)難以控制,Deng’s[4]實(shí)驗(yàn)小組經(jīng)改進(jìn),采用二步法合成了電磁性Fe3O4交聯(lián)聚苯胺復(fù)合粒子,粒徑在30~40nm之間,研究表明,控制Fe含量和摻雜程度可提高飽和磁化率與導(dǎo)電性。
2•1•3包埋法和單體聚合法
這兩種方法宮月平[8]等闡述得很全面,在此不再贅述具體的方法,只介紹最新的研究成果。在包埋過程中,采用交聯(lián)劑交聯(lián)高分子層可增加磁性微球的穩(wěn)定性,但通?；瘜W(xué)交聯(lián)的磁性微球大小不均勻且有聚集,粒徑分布較寬且球形不規(guī)則。為了解決這些問題,Chatterjee[9]等采用熱固化包埋法合成了人血清蛋白磁性微球,粒徑分布、球形都有所改善,微球更分散。Harris[10]等采用親水性三段式共聚物(PEO-COOH-PEO)包覆Fe3O4納米粒子得到磁性微球分散體系,研究了PEO長(zhǎng)度對(duì)微球分散穩(wěn)定性的影響。Chang[11]等將磁粒子羥基化后與甲基丙烯酸丙酯基三甲氧基硅烷連接,再與異丙基丙烯酰胺接枝共聚得到核-殼磁性高分子微球。DengY[12]等用反相微乳液聚合合成了聚丙烯酰胺磁性微球。Kondo[13]采用兩步無乳化劑乳液聚合制得熱敏性P(St-NIPAM-MAA)磁性微球。Zhang[14]用分散聚合的方法制備聚(苯乙烯-烯丙醇)磁性微球,將其與CuPc(CoCl)4反應(yīng)后得到一種具有良好光電導(dǎo)性的磁性微球。
2.2b型磁性高分子微球的制備方法
b型磁性高分子微球分為兩類見圖1(b1,b2),主要有兩種制備方法。
2•2•1界面沉積法
界面沉積法可用來制備b1和b2類型的磁性高分子微球。它通常是先分別制取聚合物膠體粒子和無機(jī)物粒子,通過加入電解質(zhì)、調(diào)節(jié)pH值或其他方式使聚合物膠體粒子和磁性粒子表面帶上相反性質(zhì)的電荷,由于靜電作用,兩者混合后磁性粒子被吸附在聚合物膠體粒子表面形成包覆層,得到b2型磁性微球。如果以此乳膠粒子為種子進(jìn)行乳液聚合,可制得夾心式結(jié)構(gòu)(b1型)的磁性高分子微球。SauzeddeF[15,16]實(shí)驗(yàn)組用這種方法制備了三種夾心式的親水性磁性高分子微球。由于界面沉積法制備的磁性高分子微球粒徑主要由最初的高分子微粒的大小決定,故其粒徑易于控制,大小均勻,磁一致性強(qiáng)。
2•2•2非電性沉積法
非電性沉積法也稱化學(xué)沉積法或EPS法,用于制備b2型的磁性高分子微球。具體做法是先制得表面帶功能團(tuán)的微球,在微球表面引入貴金屬離子(Pd2+),接著將金屬離子還原成0價(jià)得到活化的聚合物微球,最后化學(xué)還原過渡金屬離子使其沉淀在聚合物微球表面。這種沉積不是由靜電作用引起的,是一種非電性沉積。WangYanmei等[17]以Pd激活P(St-AA)微球,將Ni和Co沉積在其表面得到核殼型的P(St-AA)Ni和P(St-AA)Co磁性微球,他認(rèn)為化學(xué)沉積是表面功能團(tuán)引發(fā)的。這種方法制得的磁性高分子微球,粒子大小由高分子微粒的大小和過渡金屬離子的濃度決定,粒徑均勻,但微球表面不太光滑。
2•3C型磁性高分子微球制備方法
C型磁性高分子微球由溶脹法(也稱化學(xué)轉(zhuǎn)化法)制取,該法是Ugelstad在1979年創(chuàng)立的。此法通過溶脹大孔的、表面及孔內(nèi)含多種官能團(tuán)(-NO2,-OH,-CHO)的聚合物粒子,讓一定濃度的磁性金屬離子滲透到大孔中去,然后利用堿性試劑或改變溫度使金屬離子轉(zhuǎn)化為磁性氧化物,再利用交聯(lián)劑或其它方法封閉孔道。在封孔之前,可通過反復(fù)滲透和中和來調(diào)整磁含量達(dá)到所需水平。采用此法制備的磁性聚合物微球單分散性好,磁含量可控,磁均一性強(qiáng)。溶脹法是目前制備磁性聚合物微球的最好方法,已商業(yè)化,但操作程序繁瑣。張梅等[18]用此法制備出磁性較強(qiáng)、磁分布均勻的強(qiáng)酸樹脂、磁性磺化微球等?？道^超[19]也用二步溶脹法制取了單分散、大粒徑的磁性聚苯乙烯微球。除了以上介紹的制備方法,有些研究還嘗試了新的方法制備磁性高分子微球。Burke[20]在氨和聚合物分散劑存在下熱分解Fe(CO)5得到聚合物/金屬殼核納米微球。Avivi[21]等用超聲化學(xué)法制備了磁性牛血清蛋白微球,粒徑分布窄,但微球表面不光滑,有Fe2O3粒子聚集。此外,為了滿足生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用對(duì)磁性高分子微球性質(zhì)的要求,常常需要對(duì)其表面進(jìn)行修飾。這樣不僅保持了磁性高分子微球生物降解性,而且提高了強(qiáng)度,改善了球形,可用作靶向藥物的載體。
3磁性高分子微球的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用
由于磁性高分子微球的特殊性質(zhì),使其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用非常廣泛。磁性微球的高分子外殼的表面多樣性使它可以通過各種化學(xué)反應(yīng)與生物活性物質(zhì)中的配基偶聯(lián),從而識(shí)別相應(yīng)的抗原或抗體、核酸等,最后在外加磁場(chǎng)中進(jìn)行分離。正是由于磁性高分子微球的順磁性,使它在磁場(chǎng)中定向移動(dòng),達(dá)到分離或靶向的目的。
3.1固定化酶
游離酶在生物化學(xué)和生物醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用往往不盡人意,而將酶固定在磁性載體上則有諸多的優(yōu)勢(shì)。這是因?yàn)槊腹潭ㄔ诖判愿叻肿游⑶蛏虾?其熱穩(wěn)定性、存放穩(wěn)定性和操作穩(wěn)定性都得到提高;固定化酶再生性好,使用效率高;可用于連續(xù)生產(chǎn),降低生產(chǎn)成本;可在外加磁場(chǎng)作用下快速分離,適于大規(guī)模連續(xù)化操作。Akgo[22]用羰基二咪唑(CDI)活化的磁性聚乙烯醇微球來固定轉(zhuǎn)化酶。Arica[23]等將環(huán)六亞甲基二胺(HMDA)連接在聚異丙烯酸甲酯(PMMA)磁性微球表面,用CDI或CNBr激活后用于共價(jià)結(jié)合葡糖淀粉酶。Rittich[24]采用三氯三嗪法將脫氧核糖核酸酶固定在磁性纖維素微球和磁性聚(HEMA-EDMA)微球上,用來降解染色體和質(zhì)體DNA。BílkováZ等[2]用磁性P(HEMA-EDMA)微球的酰肼衍生物固定半乳糖氧化酶,被定向固定的酶表現(xiàn)出很高的存儲(chǔ)活性和對(duì)環(huán)境的低敏感性。磁性載體的性質(zhì)對(duì)固定化酶的應(yīng)用十分重要,它必須滿足一定的條件:①無毒;②可生物相容;③能夠提供足夠大的表面積,使酶反應(yīng)順利進(jìn)行,降低酶反應(yīng)基質(zhì)和產(chǎn)物的分散限制;④具有一定的機(jī)械強(qiáng)度。
3.2細(xì)胞分離
有效的細(xì)胞分離是臨床免疫應(yīng)用最基本最重要的一步。在磁性高分子微球表面接上具有生物活性的吸附劑或配基,然后與目標(biāo)細(xì)胞結(jié)合,加上外磁場(chǎng)將細(xì)胞分離、分類,即磁性細(xì)胞分離,是一種有效的細(xì)胞分離方法。此法具有操作簡(jiǎn)單快速、分離純度高、保留細(xì)胞活性、成本低等優(yōu)點(diǎn)。Chatterjee[25]在白蛋白磁性微球(ALBMMS)和聚苯乙烯磁性微球(PSMMS)表面接上凝血素,用來分離紅血細(xì)胞。Kacemi[26]等為了研究胎盤內(nèi)皮細(xì)胞在血管形成及血流量維持中的作用,用免疫球蛋白磁性微球從胎盤中分離出內(nèi)皮進(jìn)行分析。
3.3磁性靶向給藥
磁性靶向給藥是以磁性高分子微球?yàn)檩d體,將藥物包封在其中,吸附在高分子層或偶聯(lián)在表面,口服或注入體內(nèi),利用外加磁場(chǎng)引導(dǎo)載藥微球到病患處集中并緩慢釋放,定向作用于靶組織。定向給藥可使靶區(qū)藥物濃度高于正常組織,減少藥劑量和藥物毒副作用,提高藥效。GhassabianS[27]等將地塞米松和Fe3O4包埋于白蛋白微球中,用于治療淋巴細(xì)胞腫瘤。HafeliUO等[3]用磁性聚乳酸放射性微球靶向治療腫瘤細(xì)胞,進(jìn)行了體外和體內(nèi)放射效果研究。由于藥物載體會(huì)與藥物一起進(jìn)入人體內(nèi),而藥物載體必須不能對(duì)人體造成傷害。故用于靶向藥物的磁性高分子微球必須滿足一定要求:(1)具有生物降解性;(2)粒徑<1•4μm,以免阻塞血管,利于微球在靶區(qū)均勻分布;(3)具有一定的緩釋性;(4)具有最大的生物相容性和最小的抗原性;(5)載藥微球及其降解產(chǎn)物無毒或毒性極低。
3.4核酸(DNA)分離、提純
樣品制備的質(zhì)量,尤其是DNA分離的效果,是衡量DNA技術(shù)的基本標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)典的DNA/RNA分離方法有柱分離法和一些包括沉積、離心步驟的方法,這些方法的缺點(diǎn)是耗時(shí)多,難以自動(dòng)化,不能用于分析小體積樣品,分離不完全。使用磁性高分子微球進(jìn)行核酸分離可避免這些局限。Oster[28]使用含F(xiàn)e3O460%、非特定蛋白質(zhì)結(jié)合率低的M-PVA磁珠,從血液中分離DNA,產(chǎn)率很高。用于核酸雜化測(cè)定或含特定序列核酸的提純,可自動(dòng)操作和重復(fù)使用,產(chǎn)物純度高。除了可應(yīng)用于以上生物醫(yī)藥領(lǐng)域,磁性高分子微球還可用于生物分子識(shí)別,細(xì)胞跟蹤速度標(biāo)定,微量有機(jī)物測(cè)定等。
4展望
近年來,對(duì)磁性高分子微球的研究已多見報(bào)道,但要使磁性高分子微球在應(yīng)用領(lǐng)域得到推廣,還需做很多深入細(xì)致的研究工作。
(1)用導(dǎo)電性聚合物包裹磁性物質(zhì)得到電磁性微球克服了導(dǎo)電聚合物機(jī)械強(qiáng)度和加工性能差的缺點(diǎn),同時(shí)兼具電導(dǎo)性和磁性,可望在電池、電磁屏蔽材料、傳感器等方面有巨大的應(yīng)用潛力。因此,電磁性高分子微球的研究是今后工作的重點(diǎn)之一。特別是要解決如何使聚合物微球即具有良好的磁響應(yīng)性又具有較好的電導(dǎo)率。有人用TiO2包裹PSt/Fe3O4磁性微球制得多層的電磁響應(yīng)性的復(fù)合微粒,其雙電常數(shù)和電導(dǎo)率處于PSt/Fe3O4微球和TiO2之間,接近TiO2[5]。所以,還可考慮采用其他導(dǎo)電物質(zhì)來制備電磁性聚合物微球。
(2)國(guó)外已有商品化磁性微球試劑盒(Dynab-eads)出售,但價(jià)格昂貴,對(duì)推廣應(yīng)用不利。因此,降低磁性高分子微球的制備成本也是今后的一個(gè)工作重點(diǎn)。
(3)磁性高分子微球在應(yīng)用方面的優(yōu)點(diǎn)之一是可連續(xù)操作性。Haik[29]等設(shè)計(jì)了一套磁性分離紅細(xì)胞的系統(tǒng),提高了細(xì)胞分離效率。因此,連續(xù)操作的應(yīng)用系統(tǒng)將成為磁性高分子微球的研究熱點(diǎn)之一。
(4)關(guān)于磁性高分子微球的基礎(chǔ)理論研究,雖有不少作者提出了希望和要求,但進(jìn)展不大。因此,筆者再次強(qiáng)調(diào),要加強(qiáng)形成機(jī)理、結(jié)構(gòu)與性能的關(guān)系及磁性來源的研究,形成完整的磁性高分子微球理論,指導(dǎo)應(yīng)用研究;要進(jìn)一步完善應(yīng)用研究,使其盡快由實(shí)驗(yàn)階段進(jìn)入生產(chǎn)應(yīng)用階段。相信在廣大科研工作者的共同努力下,磁性高分子微球的研究將進(jìn)入一個(gè)全新的發(fā)展階段。
