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本文作者：邵嵐1,2蘇丹2宋正波1謝發(fā)君1婁廣媛1洪衛(wèi)1古翠萍1洪丹1林寶釵1張沂平1作者單位：1浙江省腫瘤醫(yī)院化療中心2浙江省胸部腫瘤重點實驗室

近期療效

所有83例患者均可評價療效，二線化療的總RR為34.9%（29/83），DCR為71.1%（59/83）。拓撲替康組、含鉑聯(lián)合化療組以及其他單藥化療組的RR分別為28.6%（6/21）、38.5%（20/52）和30.0%（3/10）（P＝0.682）；DCR分別為66.7%（14/21）、73.1%（38/52）和70.0%（7/10）（P＝0.858）。復發(fā)時間≥90d且≤6個月以及復發(fā)時間＞6個月的患者的RR分別為31.1%（14/45）和39.5%（15/38）（P＝0.492），DCR分別為57.8%（26/45）和86.8%（33/38）（P＝0.004）（表2）。

生存結果

拓撲替康組、含鉑聯(lián)合化療組以及其他單藥化療組的中位PFS分別為2.80、4.07和1.93個月，差異有統(tǒng)計學意義（P＝0.007，表2和圖1A）；中位OS分別為8.07、10.57和7.27個月，差異有統(tǒng)計學意義（P＝0.021，表2和圖1B）。復發(fā)時間≥90d且≤6個月以及復發(fā)時間＞6個月的患者的中位PFS分別為3.03和4.13個月，差異有統(tǒng)計學意義（P＝0.030，表2和圖1C）；OS分別為8.00和11.03個月，差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.056，表2和圖1D）。

不良反應

83例患者均可評價不良反應。5例患者因發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度不良反應而拒絕接受進一步的治療，其中3例為腹瀉（含鉑聯(lián)合化療組）、1例為粒細胞減少（含鉑聯(lián)合化療組）、1例為發(fā)熱（拓撲替康組）。這5例患者在拒絕接受進一步的治療前均已接受2個以上周期的二線化療，其中4例的化療劑量在第2周期以及之后的化療周期中均有不同程度的減少。此外，另有3例含鉑聯(lián)合化療組患者在接受≥2個周期含鉑聯(lián)合化療方案治療后，換至其他單藥化療組（在評價近期療效和生存分析時，仍歸為含鉑聯(lián)合化療組）。83例患者中，主要不良反應包括骨髓抑制、惡心嘔吐、腹瀉和乏力，Ⅲ～Ⅳ度不良反應總發(fā)生率為59.0%（49/83），其中拓撲替康組為47.6%（10/21），含鉑聯(lián)合化療組為69.2%（36/52），其他單藥化療組為30.0%（3/10），3組的差異有統(tǒng)計學意義（P＝0.033，表3）。

預后相關因素分析結果

二線化療前PS評分[風險比（hazardratio，HR）＝1.85，P＜0.001]和二線化療前腫瘤分期（HR＝2.00，P＝0.006）是二線化療PFS的獨立影響因素：PS評分為0～1分的患者，其PFS明顯優(yōu)于PS評分為2分的患者，局限期患者的PFS明顯優(yōu)于廣泛期患者。一線化療療效（HR＝1.27，P＝0.013）、二線化療前PS評分（HR＝1.36，P＝0.019）和二線化療前腫瘤分期（HR＝2.16，P＝0.006）是二線化療OS的獨立影響因素，即一線化療有效、PS評分為0～1分和二線化療前為局限期的患者預后較好（表4）。進一步分析一線化療療效對二線化療的影響，結果發(fā)現(xiàn)一線化療有效與SD（或PD）患者的中位OS分別為10.30和7.57個月，差異有統(tǒng)計學意義（P＝0.003，圖2）。

SCLC一線化療的近期RR可達60%～80%[8]，但復發(fā)率高，遠期生存時間相對較短。臨床上，70%～80%的SCLC局限期患者以及幾乎所有的SCLC廣泛期患者在治療后數(shù)月內(nèi)即發(fā)生疾病進展或復發(fā)[9]。SCLC二線化療的RR較一線化療明顯降低。Tiseo等[10]認為，二線化療的有效率主要基于患者對一線化療的敏感性及疾病復發(fā)的時間。一線化療無效或一線化療后緩解時間＜3個月定義為難治型或耐藥型，≥3個月定義為敏感型。目前，對于敏感型復發(fā)時間為3～6個月的推薦使用拓撲替康（Ⅰ類證據(jù)）。多項Ⅱ期或Ⅲ期臨床研究[11-14]證實，復發(fā)SCLC二線化療有效的藥物還包括伊立替康、吉西他濱、多西他賽和紫杉類等。然而，目前尚未開展雙藥比較的大樣本隨機對照研究，也未開展拓撲替康與其他含鉑聯(lián)合方案比較的大樣本對照研究。因此，本課題組在回顧性分析83例敏感復發(fā)SCLC患者時，將二線化療分為拓撲替康組、含鉑聯(lián)合化療組和其他單藥化療組以開展比較研究。

本研究結果發(fā)現(xiàn)，含鉑聯(lián)合化療組的PFS和OS均優(yōu)于拓撲替康組和其他單藥化療組，差異有統(tǒng)計學意義（P＝0.007，P＝0.021）；拓撲替康治療組的PFS和OS也略優(yōu)于其他單藥化療組，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。Garassino等[15]回顧分析了161例復發(fā)SCLC患者接受不同方案二線化療的療效，結果顯示，含鉑聯(lián)合化療方案二線化療的PFS（P＝0.03）和OS（P＝0.004）均優(yōu)于其他化療方案（包括拓撲替康組、含蒽環(huán)類聯(lián)合化療組及其他單藥化療組）；多因素分析結果顯示，含鉑聯(lián)合化療（HR＝0.46，P＝0.030）、二線化療前PS評分（HR＝1.91，P＝0.004）和一線化療有效（HR＝0.39，P＝0.022）是獨立的預后因素。上述結果與本研究結果相符，提示復發(fā)時間≥90d的患者可以再次接受含鉑聯(lián)合化療方案的治療，并獲得相對較長的PFS和OS。

本研究中，83例患者Ⅲ～Ⅳ度不良反應總發(fā)生率為59.0%（49/83），3組之間Ⅲ～Ⅳ度不良反應總發(fā)生率的差異有統(tǒng)計學意義（P＝0.033）。其中，含鉑聯(lián)合化療組的腹瀉發(fā)生率明顯高于其余2組，考慮為伊立替康引起的遲發(fā)性腹瀉。因此，對于PS評分較差、耐受不良的患者，在選擇聯(lián)合化療時應持謹慎態(tài)度。本組83例復發(fā)SCLC患者中，一線化療后復發(fā)時間＞6個月的有38例（45.8%），復發(fā)時間≥90d且≤6個月的有45例（54.2%）。復發(fā)時間＞6個月的患者接受二線化療的RR、DCR以及中位PFS和中位OS均優(yōu)于復發(fā)時間≥90d且≤6個月的患者，其中DCR（P＝0.004）和中位PFS（P＝0.030）的差異有統(tǒng)計學意義，提示這類患者更能獲益于二線化療。

本研究結果顯示，一線化療療效（HR＝1.27，P＝0.013）、二線化療前PS評分（HR＝1.36，P＝0.019）和二線化療前腫瘤分期（HR＝2.16，P＝0.006）是二線化療OS的獨立影響因素。Sundstrom等[16]發(fā)現(xiàn)，疾病復發(fā)時的PS評分（P＜0.0001）是二線化療預后的相關因素。Kim等[17]的回顧性研究結果顯示，PS評分為0～1分（HR＝3.171，P＜0.0001）和一線化療敏感（HR＝1.544，P＝0.0024）是獨立的預后因素。Garassino等[15]的研究也顯示，含鉑化療（HR＝0.46，P＝0.030）、二線化療前PS評分（HR＝1.91，P＝0.004）和一線化療有效（HR＝0.39，P＝0.022）均是獨立的預后因素。上述結果與本研究結果基本相符，提示一線化療有效、PS評分較好以及局限期的復發(fā)SCLC患者更應接受積極的后續(xù)治療。

綜上所述，對于敏感復發(fā)SCLC患者，在選擇二線化療方案時，應根據(jù)患者的耐受情況進行考慮，可酌情選擇含鉑聯(lián)合化療方案。二線化療前PS評分、二線化療前腫瘤分期和一線化療療效都是獨立的預后因素。鑒于本研究為回顧性研究，樣本量相對較小，因此今后需要開展大樣本前瞻性研究作進一步的驗證。