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抗腫瘤中藥范文第1篇

近年來(lái)有關(guān)黃芪的抗腫瘤作用研究較多,但對(duì)其抗腫瘤作用以及作用機(jī)制等方面的綜合性綜述較為罕見(jiàn),因此,本文就黃芪的抗腫瘤作用研究近況及相關(guān)作用機(jī)制作一綜述,以期為其進(jìn)一步的研究和開(kāi)發(fā)提供參考。

1 黃芪抗腫瘤活性成分

黃芪多糖(-Astragalus polysaccharide,APS)在免疫、抗腫瘤、保肝等方面具有重要的藥理作用。研究表明[3],應(yīng)用APS 2.5、5、10、20mg/kg肌肉注射的4組劑量對(duì)小鼠移植性腫瘤S-肝癌(Heps)均有明顯抑制作用。APS與IL-2聯(lián)合應(yīng)用可明顯提高LAK對(duì)靶細(xì)胞的殺傷率,單用IL-2對(duì)靶細(xì)胞的殺傷率均為31%,而與APS聯(lián)合應(yīng)用對(duì)靶細(xì)胞的殺傷率可達(dá)峰值(P

2 黃芪抗腫瘤作用機(jī)制

近年來(lái),國(guó)內(nèi)對(duì)黃芪抗腫瘤作用的研究較為活躍。目前認(rèn)為黃芪抗腫瘤作用機(jī)制有多個(gè)方面,包括增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、直接抑瘤作用、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡、抗腫瘤血管生成、影響機(jī)體的氨基酸代謝等。因此,黃芪在抗腫瘤治療時(shí)的應(yīng)用比較廣泛,常為輔助用藥[14-29]。

黃芪抗腫瘤作用主要集中在其含有的多糖類(lèi)成分,其抗腫瘤作用主要表現(xiàn)在對(duì)免疫系統(tǒng)的作用。

2.1 對(duì)體液免疫的作用。

據(jù)報(bào)道[29-37],黃芪對(duì)正常機(jī)體的抗體生成功能有明顯促進(jìn)作用,可提高小鼠的血清IgG含量。臨床應(yīng)用黃芪及黃芪為主的復(fù)方治療觀察表明,可使脾虛患者的IgG水平升高,使慢性肝炎患者IgG由治療前高水平下降到正常范圍,并可使感冒易感者鼻腔分泌液中的分泌型免疫球蛋白(SlgA)含量升高。黃芪水提液可使肝炎患者的總補(bǔ)體和各補(bǔ)體含量升高。除多糖外,蛋白大分子、氨基酸、生物堿類(lèi)均有促進(jìn)抗體生成作用。

2.2 對(duì)T細(xì)胞的影響。

據(jù)報(bào)道[29-37],中藥黃芪對(duì)阻塞性黃疽大鼠血中T細(xì)胞含量有明顯調(diào)節(jié)作用。建立阻塞性黃疽大鼠模型,腹腔注射黃芪(每日250mg/kg)兩周,測(cè)定血中T細(xì)胞表型CD3、CD4、CD8含量和IL-2水平,并與對(duì)照組比較。結(jié)果表明,膽總管接扎3周后大鼠血中T細(xì)胞表型含量均有明顯下降,其中CD4減少相對(duì)明顯,IL-2亦明顯下降。腹腔注射黃芪兩周可使大鼠CD3、CD4、CD8升高接近正常,糾正IL-2產(chǎn)生的受抑狀態(tài)。

3 抗腫瘤藥物的研究進(jìn)展

近10年來(lái),伴隨著藥學(xué)和生命科學(xué)研究的飛速進(jìn)展,惡性腫瘤細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)、血管生成以及細(xì)胞與胞外基質(zhì)的相互作用等各種基本過(guò)程正漸被闡明。以一些與腫瘤細(xì)胞分化增殖相關(guān)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵酶(蛋白酪氨酸激酶、芳香化酶、拓樸異構(gòu)酶Ⅰ等)作為藥物篩選靶點(diǎn),發(fā)現(xiàn)選擇性作用于特定靶位的高效、低毒、特異性強(qiáng)的新型抗腫瘤藥,即分子靶向藥(Moleculartargeteddrugs)和抗體靶向藥(Antibodytargeteddrugs),已成為當(dāng)今抗腫瘤藥研發(fā)的重要方向。

抗腫瘤中藥范文第2篇

用中醫(yī)治療腫瘤，挽救被病魔逼得走投無(wú)路的病人。金華艾克醫(yī)院的醫(yī)療特色決定了它明確的市場(chǎng)定位，更讓許多幾乎絕望的病人又有了生存的轉(zhuǎn)機(jī)。

艾克現(xiàn)象

一天100多人來(lái)抓藥

創(chuàng)建于1999年的金華艾克醫(yī)院不僅是浙江省建立最早的民營(yíng)醫(yī)院，還是華東地區(qū)僅有的中醫(yī)抗腫瘤醫(yī)院。醫(yī)院現(xiàn)在的年門(mén)診量在3萬(wàn)人以上，并在武漢開(kāi)設(shè)了一家建筑面積達(dá)5000平方米的分院（武漢艾克中醫(yī)院），不久他們還要在杭州、上海落戶(hù)。

院長(zhǎng)孫尚見(jiàn)從當(dāng)年磐安供銷(xiāo)社的中藥采購(gòu)員起步，一直到現(xiàn)在擁有浙江省特色療法協(xié)作網(wǎng)理事、浙江省抗癌協(xié)會(huì)癌癥康復(fù)委員會(huì)副會(huì)長(zhǎng)、杭州市癌癥康復(fù)委員會(huì)名譽(yù)會(huì)長(zhǎng)等多個(gè)頭銜，這里頭頗有些傳奇色彩。

今年5月起，孫尚見(jiàn)院長(zhǎng)每周二都在杭州西湖區(qū)紅十字會(huì)醫(yī)院坐診。第一次來(lái)了40多位病人，實(shí)際抓藥的患者不到50%，更多的還在半信半疑地觀望?，F(xiàn)在，每次來(lái)掛號(hào)的超過(guò)100人，孫醫(yī)生要帶上兩個(gè)助手幫忙抄處方、寫(xiě)病歷才能看得完，而且看了病不拿藥的幾乎沒(méi)有。

孫尚見(jiàn)和他自成一派的中醫(yī)療法贏得了患者的信任，也獲得了業(yè)內(nèi)的肯定。浙江省中醫(yī)藥學(xué)會(huì)會(huì)長(zhǎng)、浙江省政協(xié)常委張承烈說(shuō)：“腫瘤不是易治之癥，也不是不治之癥，而是難治之癥。像孫尚見(jiàn)這樣的醫(yī)生，治好了不少腫瘤病人，我們要充分肯定他?！?/p>

解讀艾克

中醫(yī)能夠治療腫瘤

艾克醫(yī)院和院長(zhǎng)孫尚見(jiàn)的成功，必須要有一個(gè)基本的大前提，即從醫(yī)學(xué)原理上講，中醫(yī)能夠治療腫瘤。以此為科學(xué)基礎(chǔ)，艾克醫(yī)院又摸索出了一套獨(dú)特的療法。孫院長(zhǎng)說(shuō)，醫(yī)院已經(jīng)積累了肝腫瘤、肺腫瘤、胰腺腫瘤、腸腫瘤、乳腺腫瘤、白血病等各種腫瘤的驗(yàn)方（被證實(shí)有療效的經(jīng)驗(yàn)處方），幾乎每個(gè)病種都有一到兩個(gè)。

經(jīng)驗(yàn)加上創(chuàng)新，這應(yīng)該就是艾克醫(yī)院能夠越做越大的秘訣。

強(qiáng)調(diào)整體觀

西醫(yī)以原子論為基礎(chǔ)，認(rèn)為腫瘤是細(xì)胞的異常增生。中醫(yī)則傾向于將人看成一個(gè)有機(jī)的整體，認(rèn)為腫瘤的形成不僅僅是局部的有形腫塊，而是全身的氣血運(yùn)行受阻給排毒系統(tǒng)造成障礙，從而導(dǎo)致免疫系統(tǒng)下降所致。因而在臨床上局部腫塊雖可切除得很干凈，手術(shù)很成功，可過(guò)半年、一年后又發(fā)生了腫塊復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移甚至擴(kuò)散的不良后果。

因此，跟所有中醫(yī)一樣，孫院長(zhǎng)主張用整體觀念看待腫瘤，從解郁、軟堅(jiān)、破瘀、排毒的藥物中尋找治療腫瘤的有效藥物。他還將自己的心得寫(xiě)成一本名為《中草藥治療癌癥的奧秘》的書(shū)，探討腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素和內(nèi)在聯(lián)系，中草藥治腫瘤的原則，中草藥對(duì)腫瘤的作用機(jī)理等。浙江省中醫(yī)學(xué)會(huì)會(huì)長(zhǎng)、國(guó)家級(jí)名老中醫(yī)何任教授為該書(shū)作序并題寫(xiě)書(shū)名。

用藥就像“打牌”

創(chuàng)辦醫(yī)院時(shí)，國(guó)內(nèi)用中醫(yī)方法來(lái)治療腫瘤的門(mén)診和醫(yī)院，孫院長(zhǎng)都盡可能去深入了解和研究。醫(yī)院有一個(gè)主任醫(yī)師組成的專(zhuān)家組，專(zhuān)門(mén)研究別人的長(zhǎng)處，結(jié)果發(fā)現(xiàn)扶正祛邪法、以毒攻毒法都各有優(yōu)點(diǎn)和局限。比如以毒攻毒法，見(jiàn)效是快，但復(fù)發(fā)也快，副作用比較大，試了一段時(shí)間后，孫院長(zhǎng)就放棄了。

接診了十多萬(wàn)病例后，艾克醫(yī)院終于形成了自己獨(dú)特的治療方法，用攻下敗毒、排毒法來(lái)驅(qū)除病人體內(nèi)的邪氣。藥還是那些藥，但孫院長(zhǎng)認(rèn)為，這就像打牌一樣，要根據(jù)不同病人的不同情況，運(yùn)用醫(yī)生的智慧，合理搭配，布最好的局。

敢于闖

腫瘤有很多超出人們想象的東西，甚至是經(jīng)典的醫(yī)學(xué)書(shū)上都不曾提及的。艾克醫(yī)院在確保安全的前提下，該大膽用藥時(shí)毫不猶豫，也在不少領(lǐng)域起到了出其不意的效果。

比如肺腫瘤患者咳血，肝腫瘤患者消化道出血，如果僅僅用止血藥，就是止不住。因?yàn)槟[瘤出血大多屬于瘀血出血或血熱妄行出血，艾克醫(yī)院就大膽采用了活血止血、涼血止血的藥，所以血還是止住了。該院還在實(shí)踐中摸索出了通過(guò)治肺來(lái)治療肝硬化腹水、通過(guò)治肝來(lái)使白血病病人康復(fù)的經(jīng)驗(yàn)。

中藥消除腫塊

許多人認(rèn)為中醫(yī)只能在治療某些慢性病上有效，但孫院長(zhǎng)認(rèn)為，中藥中的軟堅(jiān)藥和解郁藥對(duì)于促進(jìn)腫瘤的軟化以致消失大有幫助作用。軟堅(jiān)藥可以使腫塊變軟，它是以一種繩鋸木斷、慢慢消磨的作用方式，把腫塊變軟，變軟的腫塊經(jīng)過(guò)破瘀活血藥的破散作用易于把腫塊消散掉。

另外，腫瘤病人特別是肝癌、乳腺癌等與病人長(zhǎng)期的精神抑郁、心情不暢有關(guān)，因?yàn)橛襞瓊?，氣滯則導(dǎo)致血瘀，血瘀日久聚毒而成癌。所以，艾克醫(yī)院幾乎每個(gè)藥方中都有解郁藥物，并以此作為開(kāi)啟腫瘤治療是否見(jiàn)效的一把鑰匙。

自創(chuàng)抗腫瘤藥物

在被譽(yù)為“中草藥之鄉(xiāng)”的浙江磐安縣，一種名為金絲吊葫蘆的中藥一直被當(dāng)?shù)厝丝醋魇窍刹?。但它?duì)生長(zhǎng)環(huán)境要求也非常苛刻，只在浙江、廣西、江西等省的一些山區(qū)有少量的分布。它必須生長(zhǎng)在海拔700米的深山密林和懸崖峭壁的背陰面，上面要有散射光，旁邊要有細(xì)水滲出，下面要有樹(shù)葉覆蓋，常年氣溫保持在18℃左右。不要肥田沃土，不要施肥鋤草，一年只長(zhǎng)一寸。

孫尚見(jiàn)院長(zhǎng)從移栽野生金絲吊葫蘆開(kāi)始，最終完成了人工仿天然綠色栽培的金絲吊葫蘆，并證明其功效與野生的金絲吊葫蘆相等。浙江艾克野生植物有限公司聯(lián)合香港艾克生物科技有限公司、浙江中醫(yī)學(xué)院共同研發(fā)成功的以金絲吊葫蘆為主要成分的金絲地甲膠囊也已經(jīng)問(wèn)世。

2003年5月，上海生命科學(xué)研究院實(shí)驗(yàn)證實(shí)，金絲地甲對(duì)“抑制Lewis肺腫瘤細(xì)胞、SMMC-7721肝腫瘤細(xì)胞、HL-60人淋巴母細(xì)胞性白血病細(xì)胞、SCG一7901胃腫瘤細(xì)胞、HCT-116結(jié)腸腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制有明顯效果。這個(gè)結(jié)論，和早些時(shí)候國(guó)家衛(wèi)生部、浙江省疾控中心的鑒定結(jié)果也能相互印證。

用地道的藥材

為了保證藥材的療效，艾克醫(yī)院建立了強(qiáng)大的采購(gòu)網(wǎng)絡(luò)。處方中的鱉甲全部是從農(nóng)村一家一家收購(gòu)來(lái)的野生鱉；用來(lái)寧心益胃的紫芝只用浙江、江蘇、江西這一帶的，福建以南的堅(jiān)決不用。

白花蛇舌草清熱解毒的效果比較好，正宗的產(chǎn)地就在浙江。艾克醫(yī)院有一支專(zhuān)門(mén)采集、收購(gòu)、加工白花蛇舌草的隊(duì)伍，田埂邊、路邊的全部不要，只要山里面沒(méi)有污染的白花蛇舌草。孫院長(zhǎng)說(shuō)，浙江每年差不多2/3的野生白花蛇舌草是被他們收購(gòu)的。醫(yī)院還總結(jié)了一套加工白花蛇舌草的獨(dú)特方法，白花蛇舌草飲片全部是綠色的，療效很好。還有清肝用的夏枯草。如果過(guò)早采集是青色的，藥性會(huì)過(guò)于寒涼；過(guò)遲采集，又變成黑色的，效果較差。只有紅色的夏枯草藥效才最好，但采集的合適季節(jié)只有半個(gè)月，艾克醫(yī)院的夏枯草則全都選用這個(gè)時(shí)候的。

艾克忠告

小心你的生活方式

無(wú)論醫(yī)學(xué)如何高明，得病總是一件不愉快的事。孫尚見(jiàn)院長(zhǎng)治癌14年，他認(rèn)為精神因素（中醫(yī)稱(chēng)為“七情內(nèi)傷”）、勞累過(guò)度（中醫(yī)稱(chēng)為“過(guò)勞”）、不合理的飲食習(xí)慣（比如天天飲酒等），這三大因素是致病的罪魁禍?zhǔn)住?/p>

抑郁容易得病

艾克醫(yī)院把解郁藥放入每個(gè)處方中，正是因?yàn)椴唤鉀Q精神上的因素，不消除情緒上的緊張，中草藥要挪動(dòng)、軟化甚至消除腫瘤都更不容易。解郁是切入點(diǎn)，治病要治本，治本要求“因”，而“因”就是來(lái)自人們的心理壓力。中醫(yī)認(rèn)為，血的運(yùn)行是靠氣的推動(dòng)，如果氣結(jié)、氣亂，就不能很好地推動(dòng)血的運(yùn)行，就會(huì)出現(xiàn)病理狀態(tài)：氣滯血瘀。這是誘發(fā)癌癥的原因之一。

不要吃得太精細(xì)

最新研究表明：約50%的癌癥與飲食因素有關(guān)，三分之一的癌癥都是人們“吃”出來(lái)的。主食吃得精細(xì)了，粗糧、雜糧等食入過(guò)少，缺乏纖維素，導(dǎo)致大腸癌發(fā)病率升高；高脂肪、高蛋白的攝入過(guò)多已成為乳腺癌、結(jié)直腸癌發(fā)病率上升的重要原因；約有75%的頭頸部癌是由飲酒和吸煙造成的；另外喜食偏硬、過(guò)熱、過(guò)燙、刺激性（烈酒、胡椒、醋、辣椒）食物及酸菜，可誘發(fā)食管癌；有暴飲暴食習(xí)慣、喜好甜食和油膩者是胰腺癌的高發(fā)人群。

學(xué)會(huì)自我減壓

中醫(yī)認(rèn)為，如果過(guò)度勞累、免疫力下降，邪氣就會(huì)入侵，從空氣吸入的、體內(nèi)殘留的毒就不能排出體外，毒聚日久即成癌癥。長(zhǎng)期超負(fù)荷工作，漸漸積淀成一層又一層的潛在致病因素，致使許多人因勞累而疾病纏身。這種疲勞癥大都表現(xiàn)為：渾身乏力、睡眠不穩(wěn)、記憶力減退、經(jīng)常頭痛、腰酸背痛、食欲不振、視覺(jué)紊亂、關(guān)節(jié)疼痛等。但到醫(yī)院去檢查，卻又沒(méi)有明顯的病癥?？墒沁@種“疲勞”是比較嚴(yán)重的隱疾，如果不用心采取一些有效的措施加以防范、改善，時(shí)間長(zhǎng)了就會(huì)釀成大禍。因此，大家都要學(xué)會(huì)自我調(diào)節(jié)，適當(dāng)?shù)臅r(shí)候給自己減壓，保證身體健康才是根本。

是否具有癌癥性格

現(xiàn)代腫瘤學(xué)的研究證明，大多數(shù)腫瘤病人都有一種“癌癥性格”。心理學(xué)家設(shè)立了一個(gè)問(wèn)題答詢(xún)表：

1.你感到很強(qiáng)的憤怒時(shí)，能否把它表達(dá)出來(lái)？

2.你是否不管什么事都盡可能把它做好，連怨言也沒(méi)有？

3.你是否認(rèn)為自己是個(gè)很好的人？

4.你是否在很多時(shí)候都覺(jué)得自己沒(méi)有價(jià)值？是不是常常感到孤獨(dú)、被別人排斥？

5.你是否正在全力做你想做的事？你滿(mǎn)意自己的社交關(guān)系嗎？你對(duì)于常常能發(fā)揮人的潛力相當(dāng)樂(lè)觀嗎？

6.如果現(xiàn)在有人告訴你，你只能再活6個(gè)月，你會(huì)不會(huì)把正在做的事情繼續(xù)下去？

7.如果有人告訴你，你的病已到了晚期，你會(huì)不會(huì)有某種解脫感？

抗腫瘤中藥范文第3篇

【摘要】 目的 探索中藥復(fù)方921粗提物抗腫瘤藥效的作用機(jī)理。方法 用大分子生物合成法、細(xì)胞周期法、Western Blot法，檢測(cè)中藥復(fù)方921粗提物在體外對(duì)人前列腺癌細(xì)胞PC-3M生長(zhǎng)抑制作用。結(jié)果 中藥復(fù)方921粗提物對(duì)腫瘤細(xì)胞的DNA合成有抑制作用，經(jīng)72 h作用后能將細(xì)胞阻滯于S期，并能誘導(dǎo)S期相關(guān)蛋白CyclinA表達(dá)下調(diào)。結(jié)論 921方抗腫瘤作用的機(jī)理可能與抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成、誘導(dǎo)CyclinA蛋白表達(dá)下調(diào)并進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞周期S期阻滯有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】 中藥復(fù)方921；抗腫瘤；機(jī)理研究

Key words：the extracts of prescription 921；anticancer activity；mechanism study

921方[1]由龍葵、豬苓、莪術(shù)、女貞子、王不留行、補(bǔ)骨脂組成。在前期的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，其具有一定的體內(nèi)和體外抗腫瘤藥效[2]，且毒性較小。為進(jìn)一步了解其抗腫瘤作用機(jī)理，對(duì)其進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究。

1 實(shí)驗(yàn)材料

1.1 藥物

中藥復(fù)方921，將莪術(shù)提取揮發(fā)油，藥渣和豬苓、龍葵混合，水提并濃縮至稠膏；另取補(bǔ)骨脂、王不留行、女貞子用乙醇提取至稠膏；二者合并，混合、干燥、粉碎，制成顆粒，噴加入揮發(fā)油，密封包裝，于陰涼干燥處保存。

1.2 細(xì)胞株、試劑

前列腺癌PC-3M細(xì)胞株，北京大學(xué)泌尿外科研究所傳代保存；RPMI 1640培養(yǎng)基、胰酶，均為GIBCO產(chǎn)品；小牛血清，杭州四季青公司產(chǎn)品。3H-胸腺嘧啶核苷(3H-TdR)、3H-尿嘧啶核苷(3H-UR)、3H-亮氨酸(3H-Leu)均為中國(guó)原子能研究院產(chǎn)品。麗春紅S(poncean S)、SDS Na(十二烷基磺酸鈉)、DTT、過(guò)硫酸胺(APS)、TEMED、聚丙烯酰胺(Acrylamide)、小牛血清白蛋白(BSA)、Tween 20均為美國(guó)Sigma公司產(chǎn)品。NP-40、考馬斯亮藍(lán)G250為FLUKA公司產(chǎn)品?？捡R斯亮藍(lán)R-250，英國(guó)進(jìn)口分裝、中國(guó)醫(yī)藥公司北京采購(gòu)供應(yīng)站供應(yīng)。Triton X-100由香港FARCO公司提供。苯甲基磺酰氟(Phenylmethyl Sulfonyl Fluoride，PMSF)為寶靈曼公司進(jìn)口產(chǎn)品。瓊脂糖(Agarose)為Promega公司產(chǎn)品。三羥甲基氨基甲烷(Tris)為Gibco公司進(jìn)口。

1.3 儀器

Beckman LS-9800型液閃計(jì)數(shù)儀。COULTER EPICS-XL型流式細(xì)胞光度儀、碘化丙啶(propidium iodide；PI)均為美國(guó)Sigma公司產(chǎn)品。

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 DNA、RNA和蛋白質(zhì)等大分子生物合成檢測(cè)

取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的人前列腺癌細(xì)胞PC-3M，消化計(jì)數(shù)制成2×105/mL的細(xì)胞懸液，按每孔100 μL接種于96孔板，置于37 ℃、5%CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24 h。隨后，加入100 μL含不同濃度藥液和溶劑對(duì)照的培養(yǎng)基，同時(shí)設(shè)空白對(duì)照組(不加細(xì)胞)，每組平行3孔，置于培養(yǎng)箱繼續(xù)培養(yǎng)12、24 h。在終止作用前4 h，每孔加入3H-TdR、3H-UR和3H-Leu，終濃度為1 μCi/孔。4 h后吸出含同位素標(biāo)記的溶液，每孔加入0.25%胰酶60 μL，于37 ℃消化30 min。用自動(dòng)細(xì)胞收集器將每孔細(xì)胞分別收集于玻璃纖維膜上，蒸餾水沖洗20次，取出膜，置于紅外烤箱中80 ℃干烤15 min，剪下膜片，分別置于經(jīng)相應(yīng)標(biāo)記的液閃瓶中(內(nèi)裝4 mL閃爍劑、0.4%PPO和0.01%POPOP的二甲苯溶液)，暗處放置15 min后，用液閃計(jì)數(shù)儀測(cè)定每個(gè)樣品的cpm值。

2.2 細(xì)胞周期檢測(cè)方法

取處于對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的PC-3M腫瘤細(xì)胞，制成濃度為3×105/100 mL培養(yǎng)瓶的細(xì)胞懸液。24 h后分成4組，分別為對(duì)照組和高、中、低(貯存母液稀釋度：1∶5、1∶10、1∶20)不同藥物劑量組。分別于加藥后24、48、72、96 h，收集貼壁和懸浮細(xì)胞，離心后用4 ℃預(yù)冷1×PBS洗滌，再離心，經(jīng)預(yù)冷1×PBS溶解后加入70%乙醇5mL固定過(guò)夜。離心去乙醇，用預(yù)冷1×PBS溶解，再次離心并溶解于0.5 mL Propidium iodide染液(PI 2 μg/mL，RNase 1 mg/mL，Glucose 1 mg/mL，PBS 1 mL)中。置于4 ℃暗處染色反應(yīng)1 h。隨后經(jīng)300目篩過(guò)濾后上樣，進(jìn)行流式細(xì)胞儀檢測(cè)。

2.3 Western Blot雜交分析蛋白表達(dá)方法

用921方稀釋液1∶5、1∶10、1∶20的不同濃度，分別作用于生長(zhǎng)期細(xì)胞72 h，提取收集全部細(xì)胞，提取總蛋白，用G-250法測(cè)定蛋白含量，SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳分離蛋白，并用半干電轉(zhuǎn)法將蛋白轉(zhuǎn)移到硝酸纖維素膜上，隨后用TTBS在4 ℃封閉非特異結(jié)合位點(diǎn)過(guò)夜，經(jīng)一抗孵育、漂洗，二抗孵育后，與Western顯色底物在室溫下反應(yīng)10 min，用BCIP/NBT顯色系統(tǒng)顯示(Promega)，數(shù)碼相機(jī)照相。

3 結(jié)果

3.1 對(duì)前列腺癌細(xì)胞DNA、RNA和蛋白質(zhì)等大分子生物合成的影響

921方對(duì)前列腺癌細(xì)胞株P(guān)C-3M的DNA合成有抑制作用，并呈現(xiàn)出作用時(shí)間和作用劑量依賴(lài)性(見(jiàn)表1)，而對(duì)細(xì)胞的RNA和蛋白的合成則無(wú)顯著影響。921方對(duì)前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用可能與抑制細(xì)胞內(nèi)DNA等大分子的有效生物合成途徑有關(guān)。表1 921方對(duì)前列腺癌細(xì)胞PC-3M的DNA合成抑制率(略)

3.2 對(duì)前列腺癌細(xì)胞株P(guān)C-3M細(xì)胞周期的影響

921方體外加藥，在不同稀釋度、不同作用時(shí)間時(shí)均體現(xiàn)出S期阻滯作用，并具有劑量依賴(lài)性的增加細(xì)胞S期比例，尤其經(jīng)921方1∶5稀釋度作用72 h后，甚至使得G2/M期細(xì)胞缺失，使得細(xì)胞完全阻滯在S期。這與前述的DNA合成抑制有一定聯(lián)系。以此推測(cè)，藥物可能通過(guò)影響S期中的某些重要功能分子而起到S期阻滯作用。結(jié)果見(jiàn)表2。表2 921方對(duì)體外PC-3M細(xì)胞周期分布的影響（略）

3.3 921方對(duì)S期相關(guān)蛋白CyclinA、CyclinB、p21、p27表達(dá)的影響

Western Blot分析表明，921方對(duì)CyclinA的蛋白表達(dá)有明顯的抑制性影響，并呈現(xiàn)出一定的量效關(guān)系，中劑量對(duì)p21蛋白的表達(dá)也有一定影響，但對(duì)p27和CyclinB則影響不大(見(jiàn)圖1)。結(jié)果顯示，藥物對(duì)前列腺癌細(xì)胞PC-3M的S期阻滯作用，可能通過(guò)誘導(dǎo)S期相關(guān)蛋白CyclinA的表達(dá)下調(diào)而起作用。

3 討論

921方抗腫瘤作用的機(jī)理可能與抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成、誘導(dǎo)CyclinA蛋白表達(dá)下調(diào)并進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞周期S期阻滯有關(guān)。細(xì)胞周期分為G1、S、G2、M共4個(gè)期，S期的主要特征是DNA的合成與復(fù)制，與S期相關(guān)的重要分子有許多，如DNA聚合酶、組蛋白、CyclinA、CyclinB、cdk1、cdk2、E2F、pRB、p27、p21、p107等，其中細(xì)胞周期蛋白和其激酶、抑酶常形成為一功能復(fù)合物，并發(fā)揮重要作用。CyclinA蛋白是一種細(xì)胞周期蛋白，在細(xì)胞進(jìn)入S期后表達(dá)顯著增高，并與cdk2和p27結(jié)合成復(fù)合物[3]，在S期中發(fā)揮重要作用。而在S-G2期轉(zhuǎn)換中，CyclinA則轉(zhuǎn)而與cdk1結(jié)合，并繼續(xù)發(fā)揮作用。大部分影響細(xì)胞周期的藥物都是通過(guò)影響細(xì)胞的CDKs或CIKs等蛋白激酶而起作用，而921方是通過(guò)何種途徑誘導(dǎo)CyclinA表達(dá)下調(diào)，尚有待深入。

參考文獻(xiàn)

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抗腫瘤中藥范文第4篇

根據(jù)現(xiàn)代藥理學(xué)研究，主要有兩大類(lèi)抗腫瘤中藥：一類(lèi)是細(xì)胞毒藥物，即對(duì)腫瘤細(xì)胞具有直接殺傷作用，主要含有天然抗腫瘤活性成分，可直接抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。第二類(lèi)是具有免疫增強(qiáng)作用、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑樣作用的藥物，通過(guò)調(diào)節(jié)臟腑氣血陰陽(yáng)的失衡，改善機(jī)體全身的病理狀態(tài)，增加機(jī)體自身的抗病力。有些中藥的某類(lèi)成分屬于免疫促進(jìn)劑，攜帶特定信息，易被遭受腫瘤細(xì)胞作用的機(jī)體正常組織所識(shí)別，使受損的免疫功能恢復(fù)至正常水平。這些中藥通過(guò)作用于機(jī)體的調(diào)控物質(zhì)，相當(dāng)于中醫(yī)所說(shuō)的陰陽(yáng)二象，針對(duì)患者免疫功能狀態(tài)進(jìn)行均衡調(diào)適，達(dá)到抗腫瘤的目的[1]。運(yùn)用中醫(yī)藥進(jìn)行抗腫瘤研究須遵循中醫(yī)的整體觀念與辯證論治，在探討中醫(yī)藥抗腫瘤的具體規(guī)律時(shí)則須借助現(xiàn)代科技手段從微觀方面加以闡述。當(dāng)前，對(duì)中醫(yī)藥抗腫瘤作用的研究已經(jīng)發(fā)展到細(xì)胞水平、分子水平甚至基因水平，現(xiàn)將不同中藥的作用機(jī)制簡(jiǎn)述如下。

1 對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用

1.1 誘導(dǎo)細(xì)胞分化 腫瘤細(xì)胞的誘導(dǎo)分化治療是腫瘤治療的研究熱點(diǎn)之一，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞向正常細(xì)胞分化作為一種潛在的治療方法已經(jīng)受到重視。丹參酮對(duì)人宮頸癌細(xì)胞株（ME180）具有較好的誘導(dǎo)分化作用，經(jīng)處理后細(xì)胞形態(tài)向良性分化、生長(zhǎng)緩慢、集落形成率明顯降低，細(xì)胞RNA雜交發(fā)現(xiàn)c-myc、Ha-ras癌基因表達(dá)明顯降低[2]。端粒酶是一種特殊的逆轉(zhuǎn)錄酶，為RNA和蛋白質(zhì)的復(fù)合體，它可彌補(bǔ)染色體由于細(xì)胞分裂出現(xiàn)的末端進(jìn)行性縮短，使細(xì)胞無(wú)限增殖，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，故而，可將端粒酶視為腫瘤細(xì)胞增殖的指標(biāo)。苦參堿處理的人白血病細(xì)胞株K562，形態(tài)趨向紅細(xì)胞系分化，同時(shí)端粒酶活性明顯降低[3]。

1.2 促進(jìn)細(xì)胞凋亡 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡是許多中藥殺傷腫瘤細(xì)胞的重要途徑之一。許多抗腫瘤中藥對(duì)細(xì)胞周期有特異的阻斷作用，這種作用受多種基因精確又復(fù)雜的相互調(diào)控，最終通過(guò)這些基因表達(dá)的蛋白質(zhì)實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞增殖表型的直接調(diào)節(jié)[4～6]。大多數(shù)抗腫瘤中藥為細(xì)胞周期特異性藥物，主要?dú)幱谠鲋称诘募?xì)胞，特別是S期和M期細(xì)胞。還有的中藥通過(guò)抑制DNA合成過(guò)程中所需的DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶和DNA聚合酶活性，干擾DNA復(fù)制、抑制DNA合成，最終抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。根據(jù)丹參酮抗腫瘤細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)結(jié)果[2]，丹參酮的抗腫瘤機(jī)制可能是抑制DNA聚合酶活性，阻止細(xì)胞進(jìn)入S期，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。抗腫瘤方劑（當(dāng)歸補(bǔ)血湯：黃芪、當(dāng)歸等）能明顯誘導(dǎo)p53蛋白高度表達(dá)，當(dāng)p53蛋白表達(dá)量增高到一定程度后，可以經(jīng)過(guò)信息傳遞系統(tǒng)途徑使細(xì)胞周期阻滯于分裂期[7]。大蒜油可促進(jìn)人胃癌BGC-823細(xì)胞的抑癌基因p53表達(dá)，抑制細(xì)胞惡性增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[8]。羊藿苷能使凋亡相關(guān)基因bcl-2、c-myc表達(dá)下降[9]。As2O3對(duì)bcl-2基因的表達(dá)，無(wú)論從RNA水平還是蛋白質(zhì)水平都有下調(diào)作用，已被用于治療急性早幼粒細(xì)胞白血病[10]。這些發(fā)現(xiàn)為應(yīng)用促進(jìn)細(xì)胞凋亡中藥治療惡性腫瘤提供了有利的依據(jù)。

1.3 調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路 機(jī)體內(nèi)任何化學(xué)物質(zhì)如激素、神經(jīng)介質(zhì)、生長(zhǎng)因子以及各種藥物分子，都不能直接進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部產(chǎn)生效應(yīng)，而必須通過(guò)和細(xì)胞相關(guān)受體結(jié)合，經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)換，把信息傳遞到靶部位產(chǎn)生作用。因此，從信號(hào)通路的角度研究中醫(yī)藥抗腫瘤機(jī)制，具有重要的理論意義和實(shí)際價(jià)值。黃姜素通過(guò)抑制蛋白質(zhì)激酶、酪氨酸激酶活性以及花生四烯酸代謝，阻礙細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)，從而觸發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡。某些中藥所含的槲皮素誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的機(jī)制與蛋白激酶C（PKC）、cAMP等信號(hào)分子有關(guān)：PKC可拮抗糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的胸腺細(xì)胞凋亡，槲皮素作為PKC的拮抗劑，能逆轉(zhuǎn)這種作用。許多實(shí)驗(yàn)和事實(shí)表明，信號(hào)系統(tǒng)的信息傳遞與調(diào)節(jié)很可能是中西藥對(duì)腫瘤細(xì)胞作用的共同物質(zhì)基礎(chǔ)之一[7]。

1.4 直接殺傷腫瘤細(xì)胞 許多中草藥及其有效成分可通過(guò)抑制細(xì)胞增殖的物質(zhì)基礎(chǔ)，如DNA、微管和其他相關(guān)性酶，影響腫瘤細(xì)胞分型以及蛋白質(zhì)合成，起到直接殺傷甚至殺滅腫瘤細(xì)胞的作用。DNA引物酶——多聚酶α以復(fù)合體形式存在于細(xì)胞核中，其功能是完成引物的合成及延長(zhǎng)，腫瘤細(xì)胞內(nèi)DNA復(fù)制十分活躍，此酶復(fù)合體的活性也明顯高于正常細(xì)胞。綠茶提取物可與DNA引物酶——多聚酶α復(fù)合體非競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，改變酶的空間構(gòu)象，減弱酶殺傷活性，達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的目的[11]。大蒜油對(duì)人胃癌BGC-823細(xì)胞也有直接破壞、殺傷的作用[8]。

1.5 逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥 腫瘤細(xì)胞對(duì)多種抗腫瘤藥物產(chǎn)生交叉耐藥性是造成腫瘤治療失敗的主要原因之一，而產(chǎn)生交叉耐藥的根本原因在于腫瘤細(xì)胞內(nèi)含有多藥耐藥基因，其編碼的P-糖蛋白（Pgp）高表達(dá)是產(chǎn)生多藥耐藥（MDR）的主要機(jī)制。逆轉(zhuǎn)MDR已成為治療腫瘤的一個(gè)方向，也是個(gè)涵待解決的重要問(wèn)題。在體外實(shí)驗(yàn)中有人從中藥制劑篩選出Ans-11、Fww-13、Tul-17三種中藥逆轉(zhuǎn)劑，都能明顯增強(qiáng)多藥耐藥細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物的敏感性，有效逆轉(zhuǎn)Pgp高表達(dá)人卵巢腫瘤細(xì)胞SKVLB對(duì)長(zhǎng)春花堿的耐藥性。由于鈣離子通道阻滯劑也具有逆轉(zhuǎn)多藥耐藥作用，它們能與P170蛋白結(jié)合，使細(xì)胞內(nèi)藥物濃度增高，起到抗腫瘤作用，因此推測(cè)中藥的抗多藥耐藥或許具有鈣離子通道阻滯劑樣作用[7]。

2 調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能狀態(tài)

機(jī)體免疫系統(tǒng)具有限制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的能力，通過(guò)改變宿主對(duì)腫瘤的生物反應(yīng)，調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞和體液免疫功能，在腫瘤治療中已經(jīng)受到醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。中藥對(duì)荷瘤機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)作用是較為重要的抗腫瘤機(jī)制之一。荷瘤狀態(tài)下，T細(xì)胞功能不全和受抑制使機(jī)體抗腫瘤能力下降，表現(xiàn)為T(mén)細(xì)胞數(shù)量減少、功能改變、T細(xì)胞亞群比例失調(diào)。隨著腫瘤生長(zhǎng)，總T細(xì)胞和Th細(xì)胞進(jìn)行性下降、Th/Ts下降，其中Th細(xì)胞下降與腫瘤生長(zhǎng)加速、擴(kuò)散相一致，Ts上升伴有腫瘤的轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散。有些補(bǔ)益類(lèi)中藥能誘導(dǎo)細(xì)胞因子如IL-2、IFN-γ、TNF-α等釋放，促進(jìn)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化、調(diào)整T細(xì)胞亞群比例、提高NK、LAK細(xì)胞活性、提高CTL的攻擊力、增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫原性，使其更易遭到攻擊，并使之失去轉(zhuǎn)移能力而崩解。例如六味地黃湯能保護(hù)血紅蛋白、白細(xì)胞、血細(xì)胞板功能，保護(hù)NK細(xì)胞活性，增強(qiáng)T、B淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，提高腫瘤細(xì)胞內(nèi)cAMP含量，增強(qiáng)機(jī)體單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的吞噬功能，促進(jìn)脾淋巴細(xì)胞的增殖能力，提高血中淋巴細(xì)胞數(shù)量等[12]；地黃多糖可拮抗腫瘤細(xì)胞對(duì)NK細(xì)胞活性的抑制作用，改善IL-2分泌，顯著提高CTL細(xì)胞活性，有效阻止CD4+T、CD8+T細(xì)胞比值上升，使具有殺傷功能的CD8+亞群處于優(yōu)勢(shì)地位，發(fā)揮對(duì)腫瘤的殺傷效應(yīng)[13]。

3 作用于腫瘤血管

腫瘤血管生長(zhǎng)迅速、紊亂，且分布十分豐富，腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移都與血管生長(zhǎng)關(guān)系密切，破壞腫瘤血管是抗腫瘤治療的重要內(nèi)容。紅素（從雷公藤根部分離出的一個(gè)生物活性單體）可對(duì)新生血管從多方面產(chǎn)生抑制作用；抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞形成血管的能力、抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移等[14]。有的活血藥可阻止腫瘤區(qū)纖維蛋白原沉積，利于藥物或免疫活性物質(zhì)進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)部，甚至可以直接使腫瘤細(xì)胞變性、壞死、改善腫瘤細(xì)胞乏氧狀態(tài)，增強(qiáng)其對(duì)放、化療的敏感性?；⒄?、穿山甲可促進(jìn)纖溶、抑制血小板聚集、改善微循環(huán)，使轉(zhuǎn)移灶內(nèi)新生毛細(xì)血管退化。國(guó)外關(guān)于抗腫瘤血管生成的研究已進(jìn)入分子水平，而中醫(yī)藥對(duì)腫瘤血管作用的研究還不夠深入[7]。

4 抗突變作用

致癌與致突變存在的密切關(guān)系，大多數(shù)致突變物質(zhì)都具有致癌作用，比如強(qiáng)氧化性自由基損害正常細(xì)胞、導(dǎo)致細(xì)胞突變，就是腫瘤發(fā)生的原因之一。固金片（人參、田七、絞股藍(lán)等藥材組成的復(fù)方制劑）能促使超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽、過(guò)氧化物酶活性提高，抑制自由基造成的損傷，發(fā)揮抗腫瘤作用。姜黃素自然產(chǎn)生的酚和抗氧化劑對(duì)不同致癌因子、致突變因子都有抑制作用，可以增強(qiáng)DNA的穩(wěn)定性，保護(hù)DNA免受氧化損傷[15]。

5 展望

中藥的抗腫瘤作用越來(lái)越得到國(guó)際社會(huì)的承認(rèn)，它的新進(jìn)展很多，而且作用機(jī)制還有很多有待于去發(fā)現(xiàn)、探索。在已發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤藥物中，中藥具有作用機(jī)制和化學(xué)結(jié)構(gòu)獨(dú)特、時(shí)間持久、多靶點(diǎn)、多途徑、抗腫瘤譜廣、毒副作用輕等優(yōu)點(diǎn)，是多方向、多途徑、交叉發(fā)揮抗腫瘤作用等特點(diǎn)，對(duì)于提高腫瘤患者的治療成功率及改善腫瘤病人的生存質(zhì)量、延長(zhǎng)生命方面都有顯著療效。中藥誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡是近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)之一，這些研究一方面可以揭示中藥抗腫瘤的作用和機(jī)制，進(jìn)而尋找到新的更有效的抗腫瘤藥，提高惡性腫瘤的治愈率；另一方面也可以進(jìn)一步提示腫瘤的發(fā)生與發(fā)展的機(jī)制，進(jìn)而更有效地控制惡性腫瘤的發(fā)病率。然而，目前對(duì)中藥抗腫瘤作用研究得還不夠具體，對(duì)機(jī)制的闡明也欠深刻，應(yīng)用范圍還不明確，雖然對(duì)中藥及復(fù)方抗腫瘤作用在分子生物學(xué)水平上進(jìn)行了廣泛的研究，但應(yīng)該有計(jì)劃、有目的的與手術(shù)治療、放療、化療相結(jié)合，以期減少不良反應(yīng)，提高遠(yuǎn)期療效，使中藥及復(fù)方對(duì)腫瘤的預(yù)防和治療的某些方面發(fā)揮其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)?？傊?，中藥對(duì)腫瘤的治療具有巨大的潛力和不可替代的優(yōu)勢(shì)，隨著現(xiàn)代免疫學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，中藥抗腫瘤的作用機(jī)制會(huì)被進(jìn)一步揭示，我們應(yīng)該積極采用國(guó)內(nèi)外最有效的方法加深中藥抗腫瘤機(jī)制的基礎(chǔ)和臨床研究，為中醫(yī)藥抗腫瘤研究創(chuàng)造更可喜的成績(jī)。

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抗腫瘤中藥范文第5篇

惡性轉(zhuǎn)化是腫瘤發(fā)生的初始步驟。細(xì)胞發(fā)生惡變時(shí),細(xì)胞表面的整合素發(fā)生構(gòu)型或表達(dá)水平的改變,從而調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),進(jìn)而影響細(xì)胞之間、細(xì)胞與ECM間的相互作用,并最終影響腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、存活、分化及凋亡。原位增殖是腫瘤發(fā)展的前提條件。Fawzi Aoudjit等[1]發(fā)現(xiàn),整合素通過(guò)與ECM作用激活胞內(nèi)多條信號(hào)通路,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖,并引起化療耐藥性。腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位脫落、遷移至遠(yuǎn)部位的靶器官,整合素也起了不可忽略的作用。研究表明[2]:整合素使腫瘤細(xì)胞同質(zhì)性黏附下降,異質(zhì)性黏附增加。ECM是腫瘤侵襲的屏障,整合素可與MMP結(jié)合并正向調(diào)控MMP的表達(dá),直接破壞和降解ECM,從而為腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移做充分準(zhǔn)備。整合素還可以與腫瘤細(xì)胞表面的細(xì)胞黏附分子如ICAM結(jié)合,有利于腫瘤細(xì)胞逃避免疫攻擊并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞與血管的黏附[3]。腫瘤血管生成不僅為腫瘤生長(zhǎng)提供養(yǎng)分,也為腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移提供通道。內(nèi)皮細(xì)胞中的整合素αvβ3與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2 (vascular endothelial growth factor receptor 2,VEGFR2)相互作用,共同促進(jìn)腫瘤血管新生[4]。另外,整合素還可與纖維粘連蛋白黏附,促進(jìn)細(xì)胞表達(dá)Bcl-2蛋白,從而抑制腫瘤細(xì)胞凋亡[5]。

由上可見(jiàn),整合素在腫瘤整個(gè)發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著重要作用,以整合素為靶點(diǎn)的藥物研究已成為腫瘤治療的熱點(diǎn)之一。當(dāng)前的整合素靶向抗腫瘤藥物按作用機(jī)制主要分為如下幾類(lèi):抗腫瘤生長(zhǎng)類(lèi)藥物、抗腫瘤轉(zhuǎn)移類(lèi)藥物、抗血管生成類(lèi)藥物。

1?抗腫瘤生長(zhǎng)類(lèi)整合素阻斷劑藥物

1.1?去整合素

去整合素(disintegrins)為一類(lèi)源自于出血性蛇毒的抗黏附蛋白質(zhì)的總稱(chēng),因其可強(qiáng)力拮抗整合素而得名。關(guān)于去整合素功能的研究,國(guó)內(nèi)外已有的相關(guān)報(bào)道為:臺(tái)灣的rhodostomin和accutin、韓國(guó)的salmosin和saxatilin、美國(guó)的contortrostatin等,這幾種取自蛇毒的去整合素均有抑制血管新生、腫瘤轉(zhuǎn)移與抑制血小板聚集等功效。我國(guó)的研究人員從旅順白眉蝮蛇(Gloydius blomhoffi brevicaudus)中提取的去整合素Adinbitor可通過(guò)抑制Akt相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的作用而抑制SSMC7721細(xì)胞增殖和遷移,并促進(jìn)其凋亡[6]。盡管去整合素獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特征理論上可以治療多種相關(guān)疾病,但從臨床治療考慮,還需要找到功能特異的去整合素。

1.2?Etaracizumab

Etaracizumab,又被稱(chēng)為MEDI-522或Abegrin,由美國(guó)MedImmune公司研究開(kāi)發(fā)。它是將鼠抗人整合素αvβ3單克隆抗體LM609進(jìn)行人源化而獲得。由于整合素αvβ3在某些惡性腫瘤中高表達(dá),如黑色素瘤、晚期神經(jīng)膠質(zhì)瘤和腎細(xì)胞癌,臨床前體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果etaracizumab可通過(guò)直接抑制黑色素瘤生長(zhǎng)和間接抑制血管新生起到良好的抑瘤效果。目前正在進(jìn)行etaracizumab治療高轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[7]。Etaracizumab還能直接作用于腫瘤細(xì)胞并通過(guò)抑制破骨細(xì)胞的黏附影響受損的骨質(zhì)吸收,達(dá)到有效減少骨轉(zhuǎn)移的作用[8]。

1.3?Volociximab

Volociximab 是一種嵌合的單克隆抗體,由美國(guó)Biogen Idec公司研發(fā)。它能夠阻斷纖連蛋白與整合素α5β1的結(jié)合,直接抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng),也可通過(guò)抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡間接起到腫瘤抑制效果。目前volociximab的安全性評(píng)價(jià)、藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)均已完成,正在進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示,volociximab對(duì)晚期卵巢癌患者呈現(xiàn)良好的安全性和耐受性[9],對(duì)其治療多種實(shí)體瘤及與化藥聯(lián)用的效果的探索正在進(jìn)行中[10]。見(jiàn)表1。

2?抗腫瘤轉(zhuǎn)移類(lèi)整合素阻斷劑藥物

2.1?S247

S247是含RGD序列的合成多肽。它是整合素αvβ3阻斷劑,目前正處于臨床前研究。BALB/c小鼠轉(zhuǎn)移模型顯示,S247可以抑制結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移,并誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。體外實(shí)驗(yàn)顯示,S247可抑制HUVEC(人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞)生長(zhǎng)和集落形成能力,并可抑制腫瘤細(xì)胞侵襲能力[11]。

2.2?PSK1404

PSK1404是整合素αvβ3的非肽性拮抗劑,它能通過(guò)抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨質(zhì)吸收有效減少腫瘤骨轉(zhuǎn)移。由于MDA-MB-231細(xì)胞高表達(dá)整合素αvβ3,乳腺癌細(xì)胞骨轉(zhuǎn)移模型中,PSK1404能有效抑制乳腺癌骨轉(zhuǎn)移,并減少骨組織破壞和骨骼腫瘤負(fù)荷[12]。

2.3?CNTO95

CNTO95是完全人源化的且能夠識(shí)別多個(gè)αv整合素的單克隆抗體,它能阻斷整合素介導(dǎo)的細(xì)胞黏附和運(yùn)動(dòng)。體外研究表明CNTO95能通過(guò)降低細(xì)胞與vitronectin(玻連蛋白)的粘附能力抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲能力,人工乳腺癌轉(zhuǎn)移模型顯示CNTO95能顯著抑制MDA-MB-231細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移[13]。Ⅱ期臨床試驗(yàn)治療晚期黑色素瘤也表現(xiàn)出良好的安全性[14]。

2.4?ATN-161

ATN-161是不含有RGD序列的整合素抑制多肽,它可以與多種整合素的β亞基結(jié)合,在多個(gè)臨床前研究模型中顯示出良好的抗腫瘤活性。體外試驗(yàn)顯示,ATN-161能抑制乳腺癌生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。在結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的小鼠模型研究中發(fā)現(xiàn),較其他單一療法,使用ATN-161與氟尿嘧啶(fluorouracil)聯(lián)合治療能明顯減少腫瘤負(fù)荷和肝轉(zhuǎn)移[8]。I期臨床試驗(yàn)中,ATN-161抗腫瘤效果、耐受性及安全性均良好。目前,ATN-161正處于Ⅱ期臨床研究階段[15]。見(jiàn)表2。

3?抗血管生成類(lèi)整合素阻斷劑藥物

血管新生在腫瘤的發(fā)展尤其是轉(zhuǎn)移過(guò)程中至關(guān)重要,抗血管生成療法已成為腫瘤治療的熱點(diǎn)之一。血管生成類(lèi)抑制劑特別是內(nèi)源性多肽,由于特異性強(qiáng)、安全性好、副作用小以及固相合成多肽技術(shù)的成熟而顯示出良好的應(yīng)用前景。

3.1?Cilengitide

Cilengitide(EMD121974)是環(huán)狀含RGD序列的五肽,由EMD/Merck KGaA公司研究開(kāi)發(fā)[16]。它是整合素αvβ3和αvβ5抑制劑,臨床前實(shí)驗(yàn)證明可抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移。Ⅱ期臨床治療多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤顯示,無(wú)論是單一治療還是與其它方法結(jié)合,Cilengitide抗腫瘤效果顯著且安全性好。正在進(jìn)行的治療非小細(xì)胞肺癌和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)也表現(xiàn)出良好的安全性。Ⅲ期臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行中,但還未見(jiàn)數(shù)據(jù)報(bào)道?；诹己玫乃幮Ш桶踩?Cilengitide必將得到廣泛的應(yīng)用。

3.2?Tumstatin

Tumstatin是來(lái)自Ⅳ型膠原的非膠原結(jié)構(gòu)域的28 kD的片段,它的作用靶點(diǎn)是整合素αvβ3。Tumstatin已被證明具有抗血管生成的活性,并且與貝伐單抗聯(lián)用比單獨(dú)使用時(shí),對(duì)人腎細(xì)胞癌移植瘤顯示出更好的抗腫瘤效果[17]。Tumstatin應(yīng)用于人喉鱗狀細(xì)胞癌也顯示出顯著的抗腫瘤效果,治療組腫瘤組織壞死增多,血管密度顯著降低[18]。目前,Tumstatin仍處于臨床前研究階段。

YSNS基序是Tumstatin中影響其生物活性的重要部分,YSNSG是在YSNS殘基加上β-轉(zhuǎn)角形成的穩(wěn)定環(huán)肽,作用靶點(diǎn)是整合素β1。它在體外可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞及黑色素瘤細(xì)胞黏附和遷移,體內(nèi)黑鼠黑色素瘤移植模型結(jié)果顯示YSNSG可抑制腫瘤生長(zhǎng)和血管新生[19]。YSNSG比tumstatin分子量小,結(jié)構(gòu)穩(wěn)定且活性好,有著巨大的應(yīng)用前景。

3.3?Pentastatin

Pentastatin來(lái)源于Ⅳ型膠原,作用靶點(diǎn)是整合素αvβ3和αvβ1,能顯著抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移。裸鼠人乳腺癌和小細(xì)胞肺癌移植瘤模型結(jié)果也表明,Pentastatin可顯著抑制腫瘤生長(zhǎng),降低腫瘤血管密度 [20]。Pentastatin是利用生物信息學(xué)方法分析血管生成抑制劑的同源性序列,篩選候選化合物而得到[21]。

3.4?其他血管生成抑制劑

還有許多整合素阻斷劑處于臨床前研究階段,并具有廣闊的應(yīng)用前景。例如,含RGD的多肽HM-3和EDSM-Y,作用靶點(diǎn)為整合素αvβ3。含RGD-4C的多肽AP25,作用靶點(diǎn)為整合素αvβ3和α5β1。這三種多肽在體內(nèi)外試驗(yàn)中都表現(xiàn)出顯著的抗血管生成和抗腫瘤活性,且安全性好,毒副作用小。研究表明,這三種多肽均能顯著抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)的遷移和管狀結(jié)構(gòu)的形成,且能抑制大鼠動(dòng)脈環(huán)培養(yǎng)過(guò)程中毛細(xì)血管樣管狀結(jié)構(gòu)的形成和雞胚尿囊膜(CAM)的血管增生。在小鼠移植瘤模型中,它們均能有效抑制腫瘤生長(zhǎng),且與紫杉醇、順鉑等化療藥物相比細(xì)胞毒性明顯減小。免疫組織化學(xué)結(jié)果表明,治療組小鼠腫瘤組織出現(xiàn)大面積壞死,與對(duì)照組相比血管密度也明顯降低[22-23]。目前,HM-3已完成所有的臨床前研究,正在申報(bào)臨床研究;EDSM-Y和AP25的臨床前研究也在系統(tǒng)地進(jìn)行中。另外,將HM-3用不同分子量的聚乙二醇(PEG)修飾后得到的PEG修飾的HM-3,在保留其原有抗血管生成活性的基礎(chǔ)上大大延長(zhǎng)了體內(nèi)半衰期,使其抗腫瘤效果得到了進(jìn)一步提高。相對(duì)于修飾前的HM-3,PEG(20k)-HM-3的體內(nèi)半衰期延長(zhǎng)了40余倍[24-26]。見(jiàn)表3。

4?以整合素為靶點(diǎn)的其他抗腫瘤藥物及療法

4.1?化學(xué)藥物的靶向化

腫瘤化療雖然具有一定療效,但化學(xué)藥物細(xì)胞毒性大,易產(chǎn)生耐藥性,會(huì)引起腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,給腫瘤患者帶來(lái)極大的痛苦。某些抗腫瘤藥物偶聯(lián)上RGD肽,通過(guò)與腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞表面上的整合素αvβ3的特異性結(jié)合,達(dá)到腫瘤靶向給藥的目的,既減少了用藥量,也大大降低了副作用。Cao等[27]對(duì)偶聯(lián)上RGD的紫杉醇的研究表明,與紫杉醇相比,偶聯(lián)上RGD的紫杉醇也能顯著地抑制腫瘤細(xì)胞增殖,但副作用大大減小。

4.2?以整合素為靶點(diǎn)的中藥研究

許多活血化瘀中藥及其有效成分均具有抗腫瘤轉(zhuǎn)移的作用,如川芎嗪、丹參素和隱丹參酮等,它們都是通過(guò)靶向整合素來(lái)發(fā)揮作用的。這提示:以整合素為靶點(diǎn)結(jié)合新藥篩選技術(shù),對(duì)活血化瘀中藥進(jìn)行抗腫瘤體內(nèi)外活性篩選,有利于開(kāi)發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗腫瘤中藥。開(kāi)展以整合素為靶點(diǎn)的中藥研究,對(duì)豐富發(fā)展我國(guó)的中醫(yī)藥理論具有十分重要的意義[28]。

4.3?整合素介導(dǎo)的基因治療

從分子生物學(xué)的角度,惡性腫瘤的發(fā)生是某些基因突變使細(xì)胞生長(zhǎng)失控所致,因此基因治療是腫瘤治療的最根本方法。將整合素作為基因治療的靶點(diǎn),針對(duì)整合素亞基設(shè)計(jì)特異性反義寡核苷酸降低腫瘤細(xì)胞相應(yīng)的整合素表達(dá),從而調(diào)節(jié)整合素介導(dǎo)的生物學(xué)作用,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。同時(shí),反義寡核苷酸還能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的化療敏感性。整合素介導(dǎo)的基因治療是近年來(lái)腫瘤治療的熱點(diǎn)之一。

4.4?整合素介導(dǎo)的其他治療

某些整合素在正常的內(nèi)皮細(xì)胞不表達(dá)或者表達(dá)量少,在腫瘤細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)明顯升高。因此,可將整合素作為腫瘤的特異性標(biāo)記物。將整合素配體與細(xì)胞毒素等連接后,可使細(xì)胞毒素直接靶向到腫瘤部位。用異基因的血管內(nèi)皮細(xì)胞疫苗打破機(jī)體對(duì)自身血管內(nèi)皮細(xì)胞的免疫耐受,誘導(dǎo)抗自身腫瘤血管的免疫反應(yīng),可破壞腫瘤新生血管,抑制腫瘤生長(zhǎng)?？梢栽O(shè)想將以上兩種方法結(jié)合,利用整合素配合疫苗,可誘導(dǎo)機(jī)體對(duì)自身腫瘤的主動(dòng)免疫應(yīng)答,發(fā)揮預(yù)防和抗腫瘤的雙重作用[29]。

5?結(jié)論

作為細(xì)胞間及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的橋梁,整合素在血管生成和腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化、生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移及凋亡過(guò)程中起重要作用,為治療腫瘤提供了新思路。本資料將整合素阻斷劑類(lèi)抗腫瘤藥物分為抗腫瘤生長(zhǎng)類(lèi)藥物、抗腫瘤轉(zhuǎn)移類(lèi)藥物、抗血管生成類(lèi)藥物,只是按其主要作用機(jī)制簡(jiǎn)單的劃分。事實(shí)上,一種整合素阻斷劑往往具有多方面的抗腫瘤作用,這也是以整合素為靶點(diǎn)進(jìn)行抗腫瘤治療的重要原因之一。