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摘要】目的探討重組人生長(zhǎng)激素（rhGH）對(duì)化療大鼠外周血細(xì)胞學(xué)指標(biāo)的。實(shí)驗(yàn)分空白對(duì)照組、生理鹽水組、rhGH組、化療組和化療+rhGH組。給藥后第7天、14天、21天和28天血液自動(dòng)儀檢測(cè)實(shí)驗(yàn)各組大鼠外周血中各系細(xì)胞的變化。結(jié)果給藥后第7天rhGH組網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)數(shù)較其他各組明顯增加（P<0.05）；化療組和化療+rhGH組外周血液中的白細(xì)胞（WBC）、血紅蛋白（Hb）和網(wǎng)織紅細(xì)胞數(shù)較其他各組明顯降低（P<0.01），但化療+rhGH組WBC數(shù)和網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)數(shù)減少程度明顯低于化療組（P<0.05）。給藥后第14天化療組和化療+rhGH組外周血中紅細(xì)胞數(shù)（RBC）和Hb與其他各組比較明顯降低（P<0.05），但化療+rhGH組減少程度明顯低于化療組（P<0.05）；化療+rhGH組網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)數(shù)較其他各組明顯增加（P<0.05）；各組間WBC比較差異無(wú)顯著性（P>0.05）。給藥后第21天，化療組RBC、Hb計(jì)數(shù)低于對(duì)照組（P<0.05），而化療+rhGH組WBC、RBC、Hb計(jì)數(shù)與對(duì)照組比較差異無(wú)顯著性（P>0.05），網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)數(shù)高于其他各組（P<0.05）。結(jié)論rhGH對(duì)化療大鼠的造血功能有一定的保護(hù)作用。

【關(guān)鍵詞】重組人生長(zhǎng)激素；化療；外周血

effectofrecombinanthumangrowthhormoneonperipheralbloodinintraperitonealchemotherapyrats

【Abstract】ObjectiveToinvestigatetheeffectofrecombinanthumangrowthhormone(rhGH)onperipheralbloodinchemotherapyrats.MethodsIntheexperimentratswererandomizedintonormalgroup，controlgroup，rhGHgroup，chemotherapygroupandchemotherapyplusrhGHgroup.Onday7，14，21，28afteradministration，peripheralbloodwasanalyzedbyautomaticbloodcellcounter.ResultsDay7afteradministration，reticulocytecounthadobviouslyincreasedinrhGHgroup(P＜0.05)，whilethewhitebloodcell(WBC)count，hemoglobinandreticulocytecountwasdecreaseddistinctly(P＜0.05)inchemotherapygroupandchemotherapy+rhGHgroup，however，thedecreaseddegreeinchemotherapy+rhGHgroupwaslessthanthatinchemotherapygroup(P＜0.05).Day14，thecountsofredbloodcell(RBC)andhemoglobinweredroppeddistinctlyinchemotherapygroupandchemotherapy+rhGHgroup(P＜0.05)，butthedecreaseddegreeinchemotherapygroupwasmorethanthatinchemotherapy+rhGHgroup(P＜0.05).Reticulocytecountofchemotherapy+rhGHgroupwashigherthanothers(P＜0.05).TherewasnostatisticalsignificanceinWBCcount(P＞0.05).Day21，RBCandhemoglobincountinchemotherapygroupwaslessthancontrolgroupandrhGHgroup(P＜0.05)，andinchemotherapy+rhGHgroupthecountsofRBCwaslowerthanrhGHgroup(P＜0.05)，whilereticulocytecountwashigherthanothersstill(P＜0.05).ConclusionrhGHhasaprotectiveeffectonmyeloidhematopoieticfunctioninintraperitonealchemotherapyrats.

【Keywords】recombinanthumangrowthhormone；chemotherapy；peripheralblood

化療是腫瘤的一個(gè)重要方法，特別在中晚期惡性腫瘤治療中的地位更不可低估。但絕大多數(shù)化療藥物在抑制瘤細(xì)胞生長(zhǎng)或殺滅瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)正常組織、器官不可避免地產(chǎn)生損害或毒性作用，

尤其是對(duì)骨髓造血細(xì)胞和胃腸黏膜上皮細(xì)胞，常成為增加劑量、提高療效的主要障礙。同時(shí)，腫瘤病人的代謝存在異常，表現(xiàn)為葡萄糖生成和利用異常，脂肪和蛋白分解均增加，瘦肉組織群大量丟失，營(yíng)養(yǎng)不良、消瘦等癌性惡病質(zhì)。重組人生長(zhǎng)激素（rhGH）具有促進(jìn)蛋白質(zhì)合成、維持正氮平衡、調(diào)節(jié)免疫功能、促進(jìn)切口愈合、減少術(shù)后并發(fā)癥等特點(diǎn)［1］。作為一種正性生長(zhǎng)因子的生長(zhǎng)激素，能促進(jìn)正常細(xì)胞的增殖分裂，但能否促進(jìn)化療所導(dǎo)致的骨髓抑制的造血細(xì)胞的增生，本通過(guò)腹腔化療大鼠模型，探討重組rhGH對(duì)正常大鼠骨髓或化療大鼠骨髓造血功能的影響。

1材料與方法

1.1材料健康成年SD大鼠136只，體重（200±50）g，標(biāo)準(zhǔn)鼠食喂養(yǎng)，自由飲水。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物隨機(jī)分為5組，正常對(duì)照（空白對(duì)照）組8只；溶劑對(duì)照（NS）組32只；rhGH組32只；化療組32只和化療+rhGH組32只。主要試劑：重組（rhGH，Saizen，瑞士Sernono公司），卡鉑（CBP，齊魯制藥廠），氟尿嘧啶（5-FU，上海旭東海普藥業(yè)有限公司）。

1.2給藥方法溶劑對(duì)照組：皮下和腹腔分別注射等體積溶劑（生理鹽水），每日1次，共6天；rhGH組：皮下注射rhGH1IU/（kg·d），共6天；化療組：腹腔注射，第1天給予CBP70mg/（kg·d），第2、3天每日腹腔注射5-FU，50mg/kg。rhGH+化療組按上述方法給藥。分別于給藥后第7天、14天、21天、28天處死大鼠，每組每次8只，取股血管血約0.5ml，用自動(dòng)分析儀檢測(cè)WBC、RBC、Hb和網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RET）。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所得數(shù)據(jù)采用SPSS10.0和PEMS2.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行方差分析、t檢驗(yàn)和q檢驗(yàn)，檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)α=0.05。

2結(jié)果

見(jiàn)表1，由表1可見(jiàn)：給藥后第7天，rhGH治療組網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)數(shù)較各組明顯增加（P＜0.05）；化療組和化療+rhGH組分別與其他各組比較，WBC數(shù)和網(wǎng)織紅細(xì)胞數(shù)明顯降低（P<0.01，P<0.05），但化療+rhGH組WBC數(shù)和網(wǎng)織紅細(xì)胞數(shù)減少程度較化療組低（P<0.05）。給藥后第14天，化療+rhGH組網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)數(shù)較其他各組明顯增加（P<0.05），化療組和化療+rhGH組RBC數(shù)和Hb較其他各組明顯減少（P<0.05），但化療+rhGH組較化療組下降程度低（P<0.05）；WBC數(shù)各組間比較差異無(wú)顯著性（P>0.05）。給藥后第21天，化療組RBC、Hb計(jì)數(shù)低于對(duì)照組（P<0.05）；化療+rhGH組WBC、RBC、Hb計(jì)數(shù)與對(duì)照組比較，差異無(wú)顯著性（P>0.05），而RET高于其他各組（P<0.05）。給藥后第28天，除化療+rhGH組網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)數(shù)高于其他各組外（P<0.05），余各項(xiàng)指標(biāo)各組間比較差異無(wú)顯著性（P>0.05）。

表1外周血WBC、RBC、Hb和RET的變化（x±s）

注：與空白組和NS組比較，*P＜0.05；與rhGH組比較，#P＜0.05；與化療組比較，△P＜0.05

3討論

大多數(shù)化療藥物選擇性不高，在體內(nèi)廣泛分布，這是化療藥毒副作用較嚴(yán)重的原因。一般來(lái)說(shuō)，化療藥在迅速增殖的組織中含量較高，損傷也較明顯。因此骨髓造血細(xì)胞對(duì)化療較敏感，常常是導(dǎo)致化療終止的原因，所以保護(hù)造血功能一直是化療防護(hù)的重點(diǎn)。

3.1化療對(duì)骨髓的［2，3］骨髓是貯存造血干細(xì)胞的器官，骨髓抑制是腫瘤化療十分常見(jiàn)的毒性反應(yīng)，約90%以上的化療可以出現(xiàn)此反應(yīng)。大多數(shù)化療藥物僅對(duì)增殖活躍的細(xì)胞產(chǎn)生較強(qiáng)的抑制作用，但某些藥物無(wú)論對(duì)靜止的還是增殖的造血干細(xì)胞都具有直接抑制作用。骨髓抑制的臨床表現(xiàn)主要是化療藥物對(duì)特定干細(xì)胞動(dòng)力學(xué)的影響，它對(duì)骨髓中特定的干細(xì)胞的損傷將減少周圍血液中成熟的、有功能的血細(xì)胞數(shù)，其減少程度與外周血液中血細(xì)胞的生存期有關(guān)：紅細(xì)胞的半衰期是120天，血小板5～7天，粒細(xì)胞6～8h，因此化療對(duì)粒細(xì)胞的影響最大，往往是被迫減量或停藥的最常見(jiàn)原因。5-氟尿嘧啶（5-FU）是胃腸道腫瘤術(shù)后常用化療藥物之一，它是一種脫氧胸苷酸合成酶抑制劑。5-FU在體內(nèi)代謝后主要產(chǎn)生兩種活性物質(zhì)，分別干擾RNA功能及抑制胸苷酸合成酶而阻止DNA合成［4］。5-FU不僅是作用于S期的周期性特異藥物，且對(duì)增殖細(xì)胞均有一定影響，因而其藥物毒性較大，骨髓抑制主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少，大多在用藥后10～14天明顯減少，一般停藥后2～3周即可恢復(fù)?？ㄣK（CBP）是第二代鉑類化合物，是細(xì)胞周期非特異性藥物。它主要作用于DNA的鳥嘌呤的N1和O6原子上，引起DNA鏈間及鏈內(nèi)交聯(lián)，破壞DNA分子，阻止其螺旋解鏈，干擾DNA合成而產(chǎn)生細(xì)胞毒作用。其毒性作用較第一代鉑類低。其骨髓抑制表現(xiàn)為血小板、血紅蛋白、白細(xì)胞的減少，一般發(fā)生在用藥后的14～21天，停藥后3～4周恢復(fù)。在本中可明顯觀察到：化療組和化療+rhGH組分別與空白組、rhGH組比較，在給藥后的第7天外周血液中的白細(xì)胞（WBC）數(shù)明顯降低（P<0.01），網(wǎng)織紅細(xì)胞數(shù)也顯著下降（P<0.05）；在給藥后的第14天外周血中紅細(xì)胞數(shù)（RBC）和血紅蛋白減少（P<0.05）。外周血細(xì)胞和網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)提示：腹腔注射化療可明顯抑制大鼠骨髓的正常造血功能。

3.2生長(zhǎng)激素對(duì)骨髓造血功能的影響rhGH作為代謝調(diào)理素具有明顯的促進(jìn)蛋白合成、糾正負(fù)氮平衡、改善營(yíng)養(yǎng)狀況、提高機(jī)體的細(xì)胞免疫和體液免疫功能。報(bào)道腫瘤患者術(shù)后短期rhGH不會(huì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和增加腫瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性［5～8］，我們的研究結(jié)果亦提示短期使用rhGH不會(huì)促進(jìn)胃、直腸癌的生長(zhǎng)，與化療藥物同時(shí)應(yīng)用有更好的安全性［9，10］。胃腸道腫瘤患者術(shù)后使用rhGH進(jìn)行代謝調(diào)理的同時(shí)，能否對(duì)術(shù)后早期腹腔灌注化療導(dǎo)致的骨髓抑制有保護(hù)作用，我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：rhGH組在用藥后的第7天其網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)數(shù)較其他各組明顯增加（P<0.05）；而化療+rhGH組與化療組相比，雖然都出現(xiàn)了骨髓抑制，但抑制程度較化療組明顯減輕。用藥后第1周，化療+rhGH組WBC數(shù)減少程度低于化療組（P<0.05），網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)數(shù)明顯高于化療組。用藥后第14天，RBC計(jì)數(shù)化療+rhGH組高于化療組（P<0.05）；而Hb化療+rhGH組較化療組下降的程度低，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)數(shù)，化療+rhGH組較其他各組明顯增多（P<0.05）。用藥后第21天，化療+rhGH組外周血網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)數(shù)高于各組（P<0.05），其他指標(biāo)與NS組和GH組比較差異無(wú)顯著性（P>0.05）；化療組RBC、Hb低于NS組和rhGH組。用藥后第28天，化療+rhGH組網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)數(shù)仍高于各組（P<0.05）。研究提示：rhGH對(duì)化療造成的骨髓抑制有一定的保護(hù)作用，在體內(nèi)能促進(jìn)造血細(xì)胞的增生。

rhGH促進(jìn)造血的機(jī)制仍不清楚。認(rèn)為可能有以下幾方面的原因：（1）rhGH可能直接刺激骨髓造血干細(xì)胞增殖。Golde和Merchav的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)rhGH在體外可促進(jìn)紅系細(xì)胞和粒系細(xì)胞成熟［11，12］。（2）rhGH可能通過(guò)提高骨髓細(xì)胞對(duì)促生長(zhǎng)因子的敏感性或rhGH與特有的生長(zhǎng)激素受體結(jié)合產(chǎn)生的活性作用［13］。（3）rhGH本身可通過(guò)組織細(xì)胞的生長(zhǎng)激素受體直接起作用，但絕大部分作用是通過(guò)胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin-likegrowthfactor，IGF）介導(dǎo)［14］，IGF-1在體內(nèi)同樣也可促進(jìn)造血［15］。因此，rhGH可能通過(guò)誘導(dǎo)IGF-1的釋放來(lái)促進(jìn)骨髓細(xì)胞的增殖。（4）rhGH有明顯的促進(jìn)蛋白合成、糾正負(fù)氮平衡、改善營(yíng)養(yǎng)狀況、提高機(jī)體的細(xì)胞免疫和體液免疫功能，保存了宿主身體成分，從而提高了宿主對(duì)化療的耐受性，部分中和了化療的毒副作用［16，17］。

綜上所述，合理應(yīng)用rhGH可改善化療宿主代謝狀況，提高宿主對(duì)化療的耐受性，同時(shí)能減輕化療對(duì)骨髓的毒副作用。

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