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哮喘的本質是多種細胞、細胞因子及介質參與的慢性非特異性氣道炎癥,特征是氣道高反應性(BHR),誘發(fā)及參與哮喘發(fā)病的因素很多,呼吸道病毒感染越來越受到臨床重視,Teichtahl等［1］對住院治療的成人哮喘發(fā)作患者進行了12個月的臨床研究,發(fā)現哮喘發(fā)作與近期呼吸道感染有關者占37%,其中病毒感染占79%。多數學者認為，呼吸道病毒感染可增加喘息發(fā)作頻率,并使哮喘病情惡化［2-4］。病毒感染與哮喘之間的關系甚為密切,現就有關文獻加以綜述。

1995年Johnston等［5］采用逆轉錄聚合酶鏈法(RT-PCR)和細胞培養(yǎng),檢測病毒感染在哮喘惡化中的作用,結果80%～85%喘息發(fā)作的學生病毒檢測陽性,50%的成人哮喘惡化與病毒感染有關,最常見的是鼻病毒(RV)。Calhoun等［6］觀察人RV感染前、感染期間及感染后1個月氣道炎癥反應,發(fā)現RV可促進快速的抗原誘導的組胺釋放,感染恢復后氣道對變應原的高反應性持續(xù)4～6周;有作者測定病毒感染期間人氣道對組胺的反應性即速發(fā)相哮喘反應(IAR)增加3倍,并促進遲發(fā)相哮喘反應(LAR)發(fā)生,LAR較IAR持續(xù)時間更長,危害更大［2］。

一、病毒趨化、活化炎性細胞,促進細胞因子的產生和釋放

1.活化炎性細胞、趨化炎性細胞侵入氣道：動物實驗表明，病毒感染后氣道粘膜及支氣管肺泡灌洗液(BALF)中炎性細胞數增加［7］。豚鼠氣道接種副流感病毒(PIV)1～3型后,游離氣管、支氣管條發(fā)現感染后4、8、16天存在BHR,BALF中的炎性細胞成倍高于對照組,而感染后2天與對照組比較差異無顯著性,提示病毒誘導的BHR與炎性細胞侵入氣道有關。

氣道上皮細胞雖不屬炎性細胞,但與呼吸道病毒感染致炎性細胞侵入氣道直接相關。氣道上皮是呼吸道病毒感染的主要場所,是病毒感染最初階段的細胞因子來源,體外實驗證實RV、呼吸道合胞病毒(RSV)感染時氣道上皮細胞分泌粒-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、白細胞介素6(IL-6)、IL-8、調節(jié)激活正常T細胞表達分泌因子(PANTES)、IL-11等,這些細胞因子明顯促進炎性細胞進入氣道,尤其是PANTES,強力趨化嗜酸細胞(EOS)、記憶T細胞等,致使BHR形成。病毒感染可誘導產生病毒特異性IgE,特異性IgE與IgEfc受體在巨噬細胞表面形成的免疫復合物能激活肺泡巨噬細胞,釋放多種炎性介質和細胞因子,造成支氣管持續(xù)性痙攣［8］;活化的巨噬細胞還釋放氧自由基,加重病毒在氣道上皮復制造成的上皮層損傷。

病毒感染致氣道淋巴細胞堆積,產生多種細胞因子并促使介質釋放,加速EOS的成熟、活化和侵入氣道參與哮喘發(fā)?。?，9］。EOS釋放具有細胞毒性的主要陽離子蛋白(MBP)與病毒感染后氣道上皮的損傷有關,低濃度的MBP可使氣道纖毛柱狀上皮的纖毛活動停滯、纖毛脫落,氣道分泌物無法排出;高濃度的MBP可造成嚴重的氣道上皮壞死。BALF中MBP的濃度與哮喘病情惡化相關,MBP的濃度與氣道反應性指數和BALF中出現的纖毛上皮數相關。此外,其它EOS蛋白、氧自由基、中性蛋白酶等也與氣道上皮損害有關［7］。

體外實驗證實，呼吸道病毒感染后嗜堿細胞釋放炎性介質,并且T細胞及其釋放的細胞因子與病毒誘導的嗜堿細胞組織胺釋放相關［4］。肥大細胞和組胺在病毒誘導的BHR中起重要作用,大鼠接種PIV1-3型后7天,細支氣管肥大細胞數增加,基礎的和刺激后的組胺釋放顯著增高,同時伴有BHR;先用抗炎藥物尼多考米鈉(nedocromilsodium)或H1受體拮抗劑處理后,PIV1-3型感染不形成BHR,這些藥物還可抑制病毒感染后炎性細胞向呼吸道的流入。人類BHR與BALF中肥大細胞數呈正相關,BALF中組胺的濃度與氣道對乙酰甲膽堿的反應性及氣道阻塞程度相關,與炎性細胞侵入氣道有關。

2.病毒感染促進大量細胞因子和花生四烯酸代謝產物的產生和釋放：Hennet等［10］觀察了哮喘患者病毒感染后細胞因子的分泌狀況:IL-1α、IL-1β、GM-CSF、腫瘤壞死因子α、干擾素(IFN)γ在感染后1.5～3天達高峰,IL-6在整個感染過程始終升高,粒細胞集落刺激因子（G-CSF）、巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）緩慢升高第5天達高峰。急性呼吸道流感病毒(IV)感染時血液中IL-2水平升高,IL-2又刺激淋巴細胞亞群產生參與Ⅰ型高反應性的多種細胞因子,如IL-3、IL-4、IL-5、IL-10、GM-CSF。Busse等［4］發(fā)現PIVⅢ型感染可使兒童氣道IFN-γ產生增加,IFN-γ是宿主抗病毒及激活單核細胞和巨噬細胞的關鍵因子,它增強巨噬細胞的吞噬活性促進其超氧化物和過氧化氫的產生;促進人單核細胞釋放血小板活化因子,激活的肺泡巨噬細胞釋放更多的白三烯(LT)B4、血栓烷素B2、前列腺素(PG)F2α,最終激活異染性細胞,加重氣道炎癥。

二、病毒感染加劇了氣道炎癥及氣道反應性

1.病毒感染致氣道上皮細胞受損：研究表明，氣道上皮不僅具有簡單被動的屏障功能,而且具有非?；钴S的代謝功能,氣道上皮可產生上皮細胞舒張因子(EDRF)，如前列腺素E2(PGE2),調節(jié)氣道平滑肌的緊張度，病毒感染造成氣道上皮壞死,EDRF減少不能對抗氣道平滑肌的收縮,造成氣道狹窄［7，11］；氣道上皮細胞含高濃度的中性肽鏈內切酶,能代謝使支氣管收縮的神經多肽，如神經激肽A和P物質等,病毒感染降低上皮細胞的代謝活性,減少了對感覺神經和炎性細胞釋放的支氣管收縮物的清除,使支氣管收縮［6］；氣道上皮細胞可產生抑制粘膜下成纖維細胞增生和代謝的活性物質,抑制粘膜下間質細胞增生，病毒感染致上皮細胞抑制物合成減少,支氣管炎癥和肺泡壁結締組織增生,氣道狹窄［12］。呼吸道病毒感染還誘發(fā)誘導型一氧化氮合酶(iNOS)的表達,大量NO產生細胞毒作用,使血管擴張、血漿滲出增多,致使哮喘惡化［13］。另外,急性呼吸道病毒感染使纖毛上皮細胞脫失,纖毛清除能力降低,而氣道大量粘液、細胞碎片、血漿滲出物等堆積,以及侵入氣道的炎性細胞充填細支氣管、肺泡,使之閉塞，加重哮喘。

2.病毒感染使血管通透性增加：支氣管脈管系統(tǒng)由兩個毛細血管網組成,兩者之中任一個產生滲漏,都會對氣道產生明顯影響。正常情況下氣道平滑肌收縮,其長度縮短30%,氣道阻力增加8倍。而病毒感染使粘膜下毛細血管通透性明顯增加,該區(qū)域水腫,體積增加50%,盡管水腫本身造成的氣道阻力的變化較輕微(正常的1.8倍),但遇刺激平滑肌收縮，如果其長度仍縮短30%,兩者協(xié)同作用,氣道阻力將是原來的80倍［14］。組織水腫導致支氣管上皮通透性增加,屏障作用減弱,氣道腔內滲出物聚積,構成表面張力的物質發(fā)生變化。直徑1mm的小氣道表面張力是3×10-3N/m2,水腫時滲出液聚積在氣道腔內使表面張力增至9×10-2N/m2,使過膜壓將增加，炎性細胞、炎性介質進入氣道［15］。除了對表面張力的影響,漏于上皮細胞表面的血漿蛋白產生的炎性介質和源于細胞的炎性介質,促進炎性細胞向氣道內遷移、聚積和活化。

3.病毒感染造成氣道壁神經暴露、對刺激物敏感性增加：病毒感染使氣道上皮細胞壞死導致氣道壁傳入神經暴露,壞死的上皮刺激暴露的神經末梢，使其釋放神經多肽，造成氣道平滑肌收縮、血管通透性增加,促進肺間質細胞和平滑肌細胞增生，并使氣道對吸入性抗原的敏感性增高，既參與BHR的形成又造成氣道腔的狹窄［12，16］。急性病毒感染后氣道上皮溶解,通透性增加,使可溶性抗原易于到達宿主免疫系統(tǒng),免疫活性細胞的病毒感染能改變宿主對可溶性抗原的反應。研究表明，病毒感染與吸入性抗原有協(xié)同作用,促進組胺釋放［17］。

總之,呼吸道病毒感染損傷氣道上皮、活化肺泡巨噬細胞、趨化炎性細胞進入氣道,使粘液分泌亢進、血管通透性增加,并刺激炎性細胞釋放介質和細胞因子,加重氣道上皮的損傷,最終釋放的介質加上形態(tài)學上的改變,導致BHR形成和氣道阻塞。臨床上表現呼吸道病毒感染誘發(fā)哮喘發(fā)作或使哮喘病情惡化。

三、哮喘發(fā)作的預防和治療中呼吸道病毒感染的重要性

1.急性病毒感染遺留的慢性改變：急性呼吸道病毒感染對人體可產生較多影響,但大多數患者氣道功能可完全恢復,而對哮喘患者呼吸功能可產生明顯的、較長時間的惡化。部分患者呼吸道病毒感染控制后存在持續(xù)性氣流受限,如兒童急性病毒性支氣管炎后出現反復發(fā)作的喘息［18］。流行病學研究表明，呼吸道病毒感染尤其是RSV、RV、IV、PIV和腺病毒參與哮喘發(fā)病。兒童急性RSV支氣管炎,其特異性RSV-IgE滴度是預測BHR的指標,RSV-IgE滴度升高伴隨著咽喉部沖洗物中LTC4的增加,這些結果證明RSV本身可作為可溶性抗原誘發(fā)易感者Ⅰ型高反應性。呼吸道病毒感染可促使易感者發(fā)展成BHR,Frick等［19］對13例雙親有變應性疾病史的兒童進行隨訪研究,發(fā)現其中11例兒童患RSV、RV呼吸道感染后2個月內發(fā)展成對非病毒性抗原的BHR。

2.持續(xù)／潛在的病毒感染：隨著急性呼吸道病毒感染的延續(xù),宿主喪失了完全排出病原微生物的能力,病毒以較低的速率連續(xù)不斷地繁殖,導致持續(xù)／潛在的病毒感染,參與哮喘發(fā)病。采用RT-PCR和免疫組化方法,證明豚鼠病毒感染后至少4個月,肺內持續(xù)存在RSV基因組及蛋白,盡管最初RSV感染的位點是氣道上皮,4個月后病毒蛋白僅能在肺泡巨噬細胞中檢出,可能肺泡巨噬細胞是病毒感染持續(xù)的來源,造成病毒感染復發(fā)。巨噬細胞內RSV能改變宿主對吸入物質的防御機能,觸發(fā)易感者哮喘發(fā)作。與持續(xù)病毒感染不同,潛在性病毒感染病毒不復制,但其基因組物質仍存留于宿主,或分離或整合于宿主的基因組,許多引起呼吸道感染的常見病毒都產生潛在感染,增加氣道炎癥反應,導致BHR及氣道狹窄［14］。

3.呼吸道病毒感染的預防展望：呼吸道病毒感染是誘發(fā)哮喘發(fā)作、使哮喘惡化的重要原因之一,目前尚無確切有效的特異性抗病毒藥物,尋找預防呼吸道病毒感染的方法就顯得尤為迫切。研究人員正在進行病毒特異性免疫球蛋白(IG)如RSV-IG和病毒疫苗如RSV疫苗以及DNA顆粒多價疫苗等的研制,但由于呼吸道病毒感染的普遍性和病毒自然感染后不能產生持久的免疫保護等因素,臨床預防作用和療效尚不能肯定,亟待深入研究

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