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本文作者：錢(qián)縉房靜遠(yuǎn)作者單位：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化科

宿主遺傳因素

機(jī)體感染hp后，因細(xì)胞因子的表達(dá)和免疫反應(yīng)而導(dǎo)致胃的慢性炎性反應(yīng)，致使胃酸分泌減少。這種胃酸減少的環(huán)境有助于其他細(xì)菌在胃內(nèi)繁殖，導(dǎo)致長(zhǎng)期的炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)。這些細(xì)菌可使機(jī)體產(chǎn)生與感染Hp相似的反應(yīng)，從而使癌前病變進(jìn)一步加重。正因如此，胃癌發(fā)生的后期階段可缺乏Hp感染，胃癌組織中也常常檢測(cè)不出Hp。白細(xì)胞介素（interleukin，IL）1β與胃炎性反應(yīng)和胃酸分泌減少均相關(guān)。在Hp感染患者的胃黏膜內(nèi)，可檢測(cè)到IL-1β分泌增加。IL-1基因家族包括IL-1B和IL-1RN（編碼天然的IL-1β受體拮抗劑）。IL-1B基因轉(zhuǎn)錄起始端存在-511、-31和＋3945的C/T多態(tài)性，這些多態(tài)性導(dǎo)致IL-1β的分泌增加或減少。IL-1RN基因內(nèi)含子2區(qū)存在一個(gè)可變的串聯(lián)重復(fù)區(qū)，據(jù)此形成5種不同的等位基因。El-Omar等[9]首先證明，在Hp感染者中，IL-1β高表達(dá)的基因型較低表達(dá)基因型更有可能發(fā)生胃酸減少、胃黏膜萎縮甚至遠(yuǎn)端胃腺癌。不過(guò)，在非Hp感染人群中卻未見(jiàn)此現(xiàn)象，這種差別提示宿主和環(huán)境的相互作用以及炎性反應(yīng)在胃癌發(fā)生中具有重要作用。近年來(lái)，IL-1β的研究不斷增多，3項(xiàng)薈萃分析的結(jié)果顯示，攜帶IL-1B-511T或IL-1RN*2等位基因與胃癌發(fā)生率增加有關(guān)，且在腸型胃癌和非賁門(mén)癌中這種關(guān)聯(lián)更強(qiáng)。必須指出的是，這種關(guān)聯(lián)性?xún)H存在于高加索人中，在亞洲人和西班牙人中則無(wú)此種顯著的關(guān)聯(lián)性[10-12]。攜帶這些等位基因的胃癌患者更易發(fā)生胃癌與體內(nèi)IL-1β水平相對(duì)較高和胃酸抑制加重密切相關(guān)。胃癌癌前病變的薈萃分析則指出，IL-1RN*2與胃癌癌前病變的發(fā)生密切相關(guān)，提示了其在胃癌早期發(fā)生中的作用[13]。Takashima等[14]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也支持上述結(jié)論，蒙古沙鼠感染Hp6～12周時(shí)，胃黏膜IL-1β水平升高伴胃酸分泌減少，給予重組IL-1β受體拮抗劑可使胃酸分泌恢復(fù)正常，提示IL-1β是胃黏膜炎性反應(yīng)時(shí)胃酸分泌的重要調(diào)節(jié)物質(zhì)。其后的一個(gè)關(guān)鍵證據(jù)是在IL-1β轉(zhuǎn)基因小鼠模型中模擬人體中胃腺癌發(fā)生的多步驟過(guò)程，即從胃酸減少發(fā)展至胃炎、萎縮性胃炎、腸化生、不典型增生直至胃腺癌[15]，這種演變過(guò)程即使是在無(wú)Hp感染時(shí)仍可發(fā)生，而一旦引入Hp則會(huì)加速上述一系列的變化。體內(nèi)高表達(dá)IL-1β的基因型較低表達(dá)的基因型，在Hp感染人體胃組織時(shí)，其IL-1β水平也更高，且IL-1β水平升高與胃炎性反應(yīng)和胃黏膜萎縮嚴(yán)重度密切相關(guān)[16]。然而，也有薈萃分析認(rèn)為，IL-1RN和IL-1B的基因多樣性與胃癌發(fā)生之間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的關(guān)聯(lián)[17]。仔細(xì)對(duì)比多份原始研究的資料，發(fā)現(xiàn)其結(jié)果也互不一致。有學(xué)者推測(cè)這種差別可能源于種族、Hp感染狀態(tài)、胃癌發(fā)生的解剖學(xué)位置、組織學(xué)類(lèi)型和研究方法等因素對(duì)宿主基因多態(tài)性與胃癌風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)聯(lián)所造成的影響，因此建議今后應(yīng)對(duì)這些因素進(jìn)行分層分析，同時(shí)提高研究的質(zhì)量[18]。值得一提的是，中國(guó)人群攜帶IL-1B-31CC/CT、IL-1B-511TT/CT或IL-1RN2L基因型者的胃癌風(fēng)險(xiǎn)有所增加，且在感染Hp時(shí)，該風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加[19,20]。

此外，腫瘤壞死因子α、IL-6、IL-8、IL-10、Toll樣受體4、環(huán)氧合酶2、谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶、甘露糖結(jié)合凝集素和人類(lèi)白細(xì)胞抗原基因多態(tài)性均與胃癌、胃淋巴瘤和胃癌前病變相關(guān)。隨著宿主細(xì)胞因子基因多態(tài)位點(diǎn)的增加，胃癌風(fēng)險(xiǎn)也增加，當(dāng)這些基因多態(tài)位點(diǎn)為3～4個(gè)時(shí)，胃癌風(fēng)險(xiǎn)可增加至原先的27倍。

宿主遺傳易感性和Hp毒力因子之間的相互作用可大幅增加胃癌風(fēng)險(xiǎn)。Figueiredo等[21]報(bào)道，攜帶IL-1B-511T等位基因的個(gè)體感染含有vacAs1毒力等位基因的Hp菌株后，胃癌發(fā)生的比值比可達(dá)87[21]。Chiurillo等[22]報(bào)道，攜帶一些特定的基因型（如IL-1B＋3954C等位基因或是IL-1B-511T/-31C/＋3954C的單倍體型）有助于CagA、CagE和CagT均為陽(yáng)性的Hp菌株的定植，且宿主因素與毒力因子協(xié)同作用可引發(fā)胃癌前病變[22]。

環(huán)境因素

在病原體的伴隨下，遺傳因素可引發(fā)胃黏膜的萎縮，但從胃黏膜萎縮至癌變還需有飲食等環(huán)境因素的參與。環(huán)境因素影響胃癌發(fā)生的一個(gè)例子是，從胃癌高發(fā)地遷徙至低發(fā)地的人群，其第2代的胃癌發(fā)生率有所下降。營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和吸煙很可能是最重要的環(huán)境因素。臨床研究不僅證實(shí)高鹽飲食是增加胃癌及其癌前病變風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立因素，還表明高鹽飲食與Hp可能協(xié)同參與了致胃癌作用[23]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明，高鹽飲食與Hp感染可能協(xié)同引發(fā)胃癌及其癌前病變，高鹽飲食較低鹽飲食可明顯增強(qiáng)Hp感染的沙鼠胃黏膜的炎性反應(yīng)和細(xì)胞增殖程度，且接受高鹽飲食的沙鼠體內(nèi)的IL-1β等一些促炎因子的水平也相對(duì)較高。關(guān)于高鹽飲食導(dǎo)致Hp致胃癌風(fēng)險(xiǎn)增加的機(jī)制，除了鹽可直接破壞胃癌上皮細(xì)胞或使細(xì)胞因子水平增加以外，有學(xué)者還發(fā)現(xiàn)鹽可能會(huì)改變Hp部分毒力因子的表達(dá)，從而影響Hp感染的臨床結(jié)局[24]。此外，蔬菜和水果中的抗氧化劑可能具有預(yù)防Hp致胃癌的作用，但目前的研究結(jié)果尚不一致。

一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，胃癌高危人群在接受Hp根除治療的同時(shí)，日常補(bǔ)充維生素C與β-胡蘿卜素，在6年內(nèi)可以促進(jìn)癌前病變的衰退[25]，此后再隨訪6年并停止補(bǔ)充維生素C與β-胡蘿卜素，此種保護(hù)作用即消失[26]。因此推測(cè)，日常多攝入維生素C和β-胡蘿卜素以及多進(jìn)食蔬菜可降低Hp的致癌風(fēng)險(xiǎn)。另有研究證實(shí)，Hp感染可以減少維生素C的生物利用度并降低其在血液和胃液中的水平，同時(shí)增加胃腔中活性氧的濃度。鑒于蔬菜和水果中富含抗氧化劑，這一結(jié)果提示，Hp相關(guān)胃癌的發(fā)生與氧化應(yīng)激和慢性炎性反應(yīng)的關(guān)系密切。然而，與上述研究結(jié)果相矛盾的是，一項(xiàng)由歐洲多個(gè)國(guó)家參與的大樣本前瞻性臨床試驗(yàn)卻發(fā)現(xiàn)，日常補(bǔ)充維生素C并不能降低胃癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[27]。此外，Liu等[28]的研究發(fā)現(xiàn)，感染Hp和攝入亞硝胺這2種因素單獨(dú)作用，只能引起胃炎而非胃癌，但若2種因素共同作用，則可能引發(fā)胃癌，由此提示這2種因素之間存在協(xié)同作用。

一項(xiàng)薈萃分析的結(jié)果顯示，吸煙是胃癌的重要危險(xiǎn)因素[29]。煙霧中的自由基可引發(fā)人體的氧化損傷。吸煙者血液內(nèi)的自由基清除劑如維生素C和β-胡蘿卜素均減少，而Hp也有減少血液中維生素C的作用。病例對(duì)照試驗(yàn)顯示，吸煙與CagA陽(yáng)性的Hp菌株在胃癌的發(fā)生中可能發(fā)揮著協(xié)同作用[30]。還有一些學(xué)者認(rèn)為，吸煙和感染雖然都是胃癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但2者在致癌方面卻無(wú)協(xié)同作用[31]。Hp相關(guān)胃癌的發(fā)展經(jīng)歷了3個(gè)階段，即Hp感染、胃黏膜萎縮和胃癌。Hishida等[32]開(kāi)展的病例對(duì)照試驗(yàn)分別研究了吸煙對(duì)這3個(gè)階段的影響，以進(jìn)一步揭示吸煙和Hp與胃癌之間的關(guān)系，結(jié)果顯示吸煙僅在最后由胃黏膜萎縮發(fā)展為胃癌的階段中發(fā)揮明顯的促進(jìn)效應(yīng)，而對(duì)Hp感染和胃黏膜萎縮無(wú)明顯影響。因此，要闡明吸煙在Hp致癌中的確切作用，還應(yīng)開(kāi)展大規(guī)模的前瞻性臨床研究。