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細胞凋亡范文第1篇

【關鍵詞】 肝細胞

肝細胞凋亡的病理學特征為肝細胞的嗜酸性變，又稱嗜酸性壞死。表現(xiàn)為個別肝細胞胞漿的嗜伊紅性增強，胞核固縮直至消失，形成嗜酸小體（eosinophilic body），脫離肝細胞索墜入肝竇或竇間隙。周圍可出現(xiàn)CTL、枯否細胞，將凋亡小體吞噬、降解。嗜酸性小體主要出現(xiàn)在急性病毒性肝炎或慢性病毒性肝炎活動期，也可出現(xiàn)在藥物性肝炎。關于細胞死亡過程的研究，近年來已成為國內(nèi)外生物學、醫(yī)學研究的一個熱點 ［1～3］。本文復來有關肝損傷與肝細胞凋亡機制國內(nèi)外文獻作如下綜述。

肝細胞死亡可分為凋亡和壞死，二者在形態(tài)、發(fā)生機制以及概念上都有很大的差別。由體內(nèi)、體外因素觸發(fā)的細胞內(nèi)預存的死亡程序而導致細胞程序性死亡的過程稱為細胞凋亡（apoptosis，APO）。又稱程序性死亡（programmed cell death，PCD）。凋亡屬于細胞自主的生理性死亡，主要表現(xiàn)為：細胞皺縮，細胞核染色質(zhì)濃縮，胞核空泡狀，染色質(zhì)DNA斷裂成片段，但細胞膜仍保持完整。凋亡常發(fā)生于生理環(huán)境。而壞死多由肝細胞受各種致病因素作用導致，表現(xiàn)為細胞腫脹，細胞膜喪失完整性，進而形成噬酸性小體或者溶解。肝臟中有許多刺激可啟動肝細胞的死亡，如缺血、再灌等引發(fā)的缺氧、活性氧代謝物、藥物等毒性化合物以及乙醇、藥物、病毒性肝炎等引發(fā)的TNF釋放和自身免疫型、藥物誘導及病毒性肝炎等誘發(fā)的Fas-L，Granzyme B等等。一些刺激啟動后需要死亡受體（death receptors）及細胞內(nèi)信號機制的參與，從而引發(fā)程序性細胞死亡；而另一些刺激則可能繞過死亡受體參與的級聯(lián)反應或者直接嵌入級聯(lián)反應的下游起作用。

肝細胞凋亡的過程，細胞凋亡是一種級聯(lián)反應。TNF-α或者Fas-L等配體可能引發(fā)凋亡，這些配體可與細胞表面的死亡受體結(jié)合，也可被細胞內(nèi)的事件激活并插入級聯(lián)反應。肝臟中細胞的凋亡發(fā)生在各種細胞類型中，包括肝實質(zhì)細胞、Kupffers細胞、內(nèi)皮細胞和星狀細胞等。研究表明，多種類型的肝損傷，包括暴發(fā)性肝衰竭、病毒性肝炎、肝硬化、自身免疫性肝病以及肝臟腫瘤的發(fā)病機制都和凋亡密切相關［2］，因此，研究肝細胞的凋亡對各類肝病的治療有重要意義。

胱冬肽酶（caspase）參與的凋亡途徑是細胞很重要的死亡途徑。 經(jīng)典的凋亡級聯(lián)反應從死亡受體（death receptor）開始。死亡受體包含一個位于胞質(zhì)內(nèi)的死亡結(jié)構域（death domaine），死亡結(jié)構域可與適應蛋白（adaptor protein）結(jié)合形成骨架結(jié)構，并可使起始或效應胱冬肽酶自我活化。當Fas-L與Fas結(jié)合或TNF-α與TNF-R1結(jié)合后，單個的受體分子形成三聚體使死亡受體聚集成簇。然后Fas與Fas相關的死亡受體蛋白（Fas associating protein with death domain，F(xiàn)ADD），TNF-R1與TNF受體相關的死亡受體蛋白（TNFR associating protein with death domain，TRADD）結(jié)合，然后與FADD結(jié)合。FADD與caspase 8結(jié)合，使其活化。TRADD也與受體相互作用蛋白（RIP）和TNF受體相關因子2（TRAF2）等蛋白質(zhì)結(jié)合。這些結(jié)合可活化激酶，繼而活化NF-κB等轉(zhuǎn)錄因子，從而激活相關基因的轉(zhuǎn)錄，使肝細胞對抗TNF-α引起的凋亡。

在凋亡的級聯(lián)反應中，一類重要的物質(zhì)就是胱冬肽酶（caspase）。這類蛋白水解酶的活性位點（active site）有還原型半胱氨酸（cys），水解位點位于底物的天冬氨酸（asp）殘基后。caspase在細胞內(nèi)以無活性的酶原形式存在，它們可被分為3組：（1）與細胞因子產(chǎn)生相關的ICE-like caspase （如caspase 1，4，5，13）；（2）死亡信號或者啟動caspase，它傳送死亡程序，而并無不可逆水解蛋白質(zhì)的功能（如caspase2，8，9，10）；（3）死亡效應或者執(zhí)行caspase，它斷裂所選擇的底物，這樣，當細胞本身的修復系統(tǒng)不能發(fā)揮作用時，它就可以斷裂細胞骨架或細胞核。在不同的細胞類型中，凋亡有兩條不同的信號傳導途徑［3］：（1）啟動caspase被激活后，產(chǎn)生一強的信號反應，然后直接活化效應caspase；（2）當啟動caspase活化的程度不夠充分時，它需要一個放大過程，這一過程通常有線粒體的參與。當起始caspase作用于Bcl-2家族中某些成員（如Bid）或者神經(jīng)酰胺使之被修飾，然后該分子（Bid或者神經(jīng)酰胺）在線粒體分子上定位，改變線粒體外膜通透性，使細胞色素C和其他與凋亡相關的線粒體蛋白的前體如凋亡誘導因子（AIF）等由線粒體內(nèi)釋放出來。細胞色素C與胞質(zhì)骨架蛋白（如apaf-1）和procaspase9結(jié)合，這一復合物一般被稱作凋亡小體（apoptosome）。在ATP及其水解酶存在時，細胞色素C-apaf-1復合物寡聚化，使得procaspase9（信號caspase）自身活化，然后caspase9激活caspase3（效應caspase）。這樣促進了細胞凋亡效應相互的作用。

線粒體與肝臟損傷:近年來關于線粒體的研究表明，線粒體在細胞死亡中起著關鍵的作用。線粒體功能障礙已成為肝臟損傷的一個重要機制，它在細胞凋亡以及壞死過程都起著重要的作用［4］。細胞色素C是線粒體釋放的前凋亡（proapoptotic）因素。在細胞質(zhì)，細胞色素C與凋亡激活因子Ⅰ（apoptotic-activating factor-1）結(jié)合，再與ATP（或dATP）結(jié)合，激活caspase 9，然后激活caspase 3，caspase 3刺激凋亡的效應途徑，導致ADP-核糖聚合酶（PARP）斷裂，核小體間DNA水解，細胞皺縮，染色體邊緣化，核小葉形成。caspase 也參與線粒體釋放細胞色素C的上游過程。TNF-α和Fas-L與其受體的結(jié)合激活caspase8。Caspase 8斷裂Bid，然后定位至線粒體，誘導細胞色素C的釋放。

轉(zhuǎn)貼于

線粒體的瞬時通透性孔道（MPT）［5～7］是線粒體內(nèi)膜一種可由銅離子誘導的可逆性通道，它在跨膜線粒體蛋白釋放至胞液的過程中起到重要作用。MPT使得線粒體內(nèi)外膜連接處一種復雜的蛋白質(zhì)大通道開放，該孔道具有非特異性以及高傳導性，它允許分子量

與死亡程序相關的另一重要成分是Bcl-2 家族［8］。這一家族的不同成員對凋亡或壞死可能具有促進或抑制兩種不同的作用，其主要作用靶點是線粒體。Bcl-2 家族成員或存在于細胞之中，或以非活性態(tài)與膜結(jié)合。其中主要的抗凋亡成分都是膜結(jié)合態(tài)的，有一些可與線粒體膜結(jié)合。它們的重要功能之一就是調(diào)節(jié)MPT。Bcl-2家族成員能形成同源或異源二聚體，不同的二聚體可能對凋亡產(chǎn)生不同的作用（誘導或抑制）［9］。除了形成二聚體外，某些成分還具有離子通道的作用，這對促進或抑制線粒體的腫脹具有重要作用。這一家族之間的相互作用及其復雜性提示尚有很多方面值得我們對其去研究。

與肝細胞凋亡相關的基因有數(shù)十種，分為凋亡抑制性基因、促凋亡基因和雙向調(diào)控基因。三者處于動態(tài)平衡狀態(tài)，共同控制著細胞的增殖或凋亡。凋亡抑制性基因主要為Bcl-2，其抗凋亡機制主要為抑制線粒體釋放促凋亡因子、維持鈣穩(wěn)定、抑制caspase活化、直接抗氧化及抑制促凋亡蛋白Bax、Bak的細胞毒作用。促凋亡基因的代表為P53基因，主要在細胞周期的G1期發(fā)揮作用，如發(fā)現(xiàn)DNA有缺陷，則阻止細胞進入細胞周期，同時啟動DNA修復機制，如DNA損傷不可修復時，則啟動凋亡機制，將損傷細胞清除。當P53發(fā)生突變后，則失去促凋亡的功能。P53基因是促使腫瘤發(fā)生的癌基因之一。凋亡的雙向調(diào)控基因c-myc是一種癌基因，即能誘導細胞增殖，也能誘導細胞凋亡。

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細胞凋亡范文第2篇

1　Fas分子

人Fas分子定位于10號染色體q23，cDNA長度為2534bp，編碼325個氨基酸殘基36KD的Ⅰ型跨膜糖蛋白，分子結(jié)構包括3個部分，膜外的N末端區(qū)，跨膜區(qū)和膜內(nèi)的C末端區(qū). 膜外區(qū)為155個氨基酸組成的信號肽區(qū)，其氨基酸序列相對保守且具有膜受體特征，當與其配體FasL結(jié)合后啟動凋亡信號的跨膜傳遞，跨膜區(qū)位于分子結(jié)構的中段，由15個氨基酸殘基構成，構成胞質(zhì)區(qū)的145個氨基酸殘基中的80個在傳遞凋亡信號中發(fā)揮著關鍵性的作用，故將該區(qū)稱為“死亡區(qū)域”(death dormain)，而Fas分子又被稱為“死亡受體”［4］.

人Fas分子主要分布于活化的T，B淋巴細胞上，造血細胞及多種腫瘤細胞上也有表達，盡管正常人肝細胞并不表達Fas分子，但在病變的肝細胞上卻有廣泛的表達，且其表達強度與肝細胞的損傷程度及肝病的預后有密切的關系［5，6］. 目前已證實，肝臟病變時，肝實質(zhì)細胞枯否細胞，肝竇內(nèi)皮細胞和肝內(nèi)浸潤的淋巴細胞均可表達Fas分子或其配體，但因其在表達的部位不同，其生物學意義也各不相同［7］.

2　Fas分子介導的肝細胞凋亡的信號傳遞機制

Fas分子與其配體，單抗或其自身結(jié)合均可形成二聚體而啟動凋亡信號的傳遞，但Fas分子介導的凋亡信號的傳遞無需細胞核的參與，不伴有基因的活化，并可以導致無核細胞凋亡發(fā)生，這與其他凋亡信號的傳遞有明顯的不同.

盡管Fas分子介導的細胞凋亡的信號傳遞的詳細分子生物學機制還未完全明確，目前認為其主要過程包括以下步驟［8-12］. ①死亡受體分子的活化：由于Fas分子中的死亡結(jié)構域有相互聚集的傾向，死亡配體與其相應的死亡受體(Fas-FasL)結(jié)合后誘導Fas分子中的死亡結(jié)構域與轉(zhuǎn)接器蛋白(adaptor portein)分子中的死亡結(jié)構域結(jié)合，轉(zhuǎn)接器蛋白又稱Fas分子相關蛋白(Fas-associated death dormain， FADD). ②凋亡酶體(apoptosome)的形成：FADD分子的另一端含有可與胱冬酶原-8(pro-csapase-8)相結(jié)合的死亡效應器結(jié)構域(death effector dormain， DED)，誘導兩者的結(jié)合. 這樣由Fas-FasL-FADD-Pro-caspase 8串聯(lián)構成的復合物稱為“凋亡酶體”. ③胱冬酶(caspase-8)家族的活化：胱冬酶被認為是凋亡效應器酶，凋亡酶體中由于胱冬酶原的聚集而導致自身的水解與活化形成有活性的胱冬酶-8(caspase-8)，并可以依次激活其同源酶家族中的其他酶原形成自身激活瀑布(如caspase-8...caspase 6，7...caspase 3)，而胱冬酶-3可以激活DNA降解酶，降解DNA為特異性片段導致細胞凋亡的發(fā)生.

3　Fas分子在肝內(nèi)表達的生物學意義

肝內(nèi)多種細胞可以被誘導而表達Fas分子，但其表達的細胞不同，強度不同而具有不同的生物學意義.

3.1　在肝實質(zhì)細胞上的表達　Weintraub et al［13］在Fas和FasL基因雙缺陷小鼠(B6/lprgld)模型上發(fā)現(xiàn)，盡管小鼠能正常的發(fā)育與生長，但在無任何炎 癥刺激時肝內(nèi)即有大量的炎性細胞浸潤，而向肝實質(zhì)細胞內(nèi)導入微量的Fas并給以弱刺激即可以誘導廣泛的肝實質(zhì)細胞凋亡，提示Fas分子在肝實質(zhì)細胞的表達對肝細胞的功能調(diào)節(jié)具有極其重要的意義. 最近的研究還證實Fas分子介導的肝細胞凋亡是各型肝病的肝細胞損傷與死亡的主要機制之一，F(xiàn)as分子在肝實質(zhì)細胞上的表達強度與HBV和HCV在體內(nèi)的復制程度有關，并與肝實質(zhì)細胞的損傷程度相一致. 顯然，病毒性肝炎時Fas分子在肝實質(zhì)細胞上的表達的生物學意義在于清除病毒感染細胞而避免誘發(fā)過度的炎癥反應而使非感染細胞受累. 業(yè)已證明Fas分子介導的肝細胞凋亡，即肝實質(zhì)細胞的損傷是原位肝移植后排斥反應時肝實質(zhì)細胞的損傷的主要機制［14］.

3.2　在肝星型細胞上的表達　在肝組織損傷過程中，肝星型細胞(hepatic stellate cell， HSC)從靜止型向激活型轉(zhuǎn)變，并成為肝組織損傷修復過程中細胞外基質(zhì)的主要來源. Saile et al［5］對體外體內(nèi)的FSC激活后的轉(zhuǎn)歸研究發(fā)現(xiàn)，靜止的FSC無凋亡現(xiàn)象，但隨著時間的延長，凋亡現(xiàn)象逐漸增加，過度型8%+5%，激活型18%+8%，同時伴有Fas/FasL表達的增加. FSC的凋亡可以被Fas阻斷型抗體完全阻斷，而給以Fas激活型抗體則95%的FSC呈現(xiàn)凋亡現(xiàn)象. 據(jù)此，Eischen et al［15］認為，肝組織損傷修復后激活的FSC轉(zhuǎn)歸可能有以下兩個方面：①通過Fas/FasL途徑凋亡，②轉(zhuǎn)回靜止狀態(tài). 前者可能是清除激活過量FSC的一個主要方式.

3.3　在枯否細胞和肝竇內(nèi)皮細胞上的表達　Muschen et al［7］在內(nèi)毒素刺激的小鼠原代培養(yǎng)枯否細胞，肝竇內(nèi)皮細胞和肝實質(zhì)細胞上發(fā)現(xiàn)，內(nèi)毒素刺激后，枯否細胞和肝竇內(nèi)皮細胞上FasL分子表達增加，并可見可溶性Fas的分泌，而肝實質(zhì)細胞上僅見Fas分子表達的增加，未見Fas分子表達的改變，這提示枯否細胞和肝竇內(nèi)皮細胞是Fas分子介導肝實質(zhì)細胞凋亡的主要調(diào)節(jié)者，即枯否細胞和肝竇內(nèi)皮細胞表達FasL的強度部分決定肝實質(zhì)細胞凋亡及損傷的程度. 其生物學意義可能還包括清除肝內(nèi)激活的過多的淋巴細胞，促進其凋亡，避免對肝細胞的過度損傷. 而血清可溶性Fas分子升高的意義可能在于阻斷FasL的生物學作用，避免過度的肝細胞凋亡的發(fā)生.

3.4　在肝內(nèi)浸潤淋巴細胞上的表達　FasL主要表達在激活的NK及T淋巴細胞上，以旁分泌機制介導周圍細胞的細胞毒活性，或以自分泌機制啟動激活誘導的細胞凋亡(activation-induced cell death， AICD)而“自殺”. RT-PCR檢測小鼠新鮮分離的肝內(nèi)NK細胞顯示，肝內(nèi)未受抗原刺激的NK細胞具有結(jié)構性表達FasL的功能，能殺死轉(zhuǎn)染Fas的淋巴細胞，而對Fas表達陰性的間質(zhì)細胞無作用，在給以可溶性Fas分子的Fc片段可以阻斷這種殺傷［15］. 人靜息的NK細胞并不表達FasL，但被刺激和誘導(如IL-2誘導)后可以表達，并特異性地殺傷表達Fas的細胞，血清IL-2濃度的升高是細胞免疫激活的標志，這提示炎癥時肝內(nèi)NK細胞的激活可以殺傷表達Fas的肝實質(zhì)細胞，參與肝細胞損傷的調(diào)節(jié).

4　肝細胞Fas分子表達的干預與調(diào)節(jié)

由于Fas分子系統(tǒng)在肝細胞上表達的廣泛性與復雜性，參與肝細胞凋亡的調(diào)控，在肝細胞功能穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)中具有重要意義，因此，調(diào)節(jié)肝細胞Fas分子的表達及其信號傳遞就具有及其重要的意義.

4.1　誘導Fas分子的表達，促進肝細胞的凋亡　細胞凋亡是宿主清除病毒感染細胞的有效抗病毒機制，可以被CTL所觸發(fā)，也可以被炎性細胞因子或病毒裂解細胞的產(chǎn)物所誘導. 某些病毒如Bcl-2同源病毒E1B19K編碼的病毒蛋白可以抑制Fas分子凋亡信號傳遞的效應酶——胱冬酶的激活而抑制病毒感染細胞的凋亡，使病毒感染細胞不能被清除而導致病毒感染的慢性化. Bertin et al［16］發(fā)現(xiàn)，馬皰疹病毒Ⅱ型(EHV-2)和軟疣病毒MC-159編碼的E-8蛋白和MC-159蛋白是含有死亡效應序列的抗凋亡蛋白，可與FADD結(jié)合而抑制Fas介導的凋亡信號的傳遞，導致感染病毒細胞 的凋亡抑制，造成病毒感染的持續(xù)與慢性化. HBV和HCV感染的慢性化是否與病毒誘導的抗凋亡蛋白的產(chǎn)生有關目前尚無報道，但誘導病毒感染細胞的Fas分子的表達顯然有助于病毒感染細胞的清除與肝纖維化的逆轉(zhuǎn).

不可修復的細胞凋亡與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展有關. Kubo et al［17］對35例肝癌標本進行DNA末端標記及Fas/FasL免疫組化的檢測發(fā)現(xiàn)，肝癌組織肝細胞凋亡明顯較周圍正常肝組織為少，F(xiàn)as/FasL在癌組織的表達也明顯低于癌周組織(P＜0.0001)，這提示促進肝癌細胞Fas/FasL表達有助于肝癌的治療. 業(yè)已證明Fas分子在細胞上的表達可以被細胞因子所調(diào)節(jié). Zhou et al［18］發(fā)現(xiàn)，人周圍血T細胞對Fas介導的凋亡信號不敏感，但給以IL-2 10kU/L處理后，T細胞即恢復對Fas敏感的表型，提示IL-2可以上調(diào)Fas分子的表達，促進Fas介導的凋亡信號的傳遞.

4.2　抑制Fas分子的表達，阻斷凋亡信號的傳遞　肝移植失敗的主要機制是由CTL介導的免疫排斥，目前認為Fas分子介導的細胞凋亡是肝移植排斥反應中CTL主要的細胞毒機制［19］. 因此，抑制肝移植后肝實質(zhì)細胞Fas分子的表達對抗排斥反應具有極其重要的意義. 已證實cyclosporin A可以阻斷Ca2+依賴性磷酸化酶，而抑制Fas分子的表達，酪氨酸激酶抑制劑(herbimycin A)可以抑制Fas分子介導的凋亡信號的傳遞的啟動［5］.

胱冬酶是Fas/FasL誘導肝細胞凋亡的主要效應酶，Jones et al［12］發(fā)現(xiàn)該酶抑制劑Ac-DEVD-CHO在極低濃度下(1μm/L-10μm/L)對肝細胞凋亡即具有強有力的抑制作用，提示胱冬酶特異性蛋白酶抑制劑可能是將來新的一類“保肝藥”，而被用于各型肝細胞損傷的治療。

總之Fas分子系統(tǒng)作為目前肝病領域里新的研究熱點，進展十分迅速，但以下問題仍未解決：①慢性HBV和HCV感染時，F(xiàn)as分子表達增強，但凋亡信號的傳遞卻明顯受抑，其分子機制是什么. ②慢性肝病時肝纖維化發(fā)生過程中HSC的抗凋亡機制是什么. ③調(diào)節(jié)Fas分子信號傳遞的更有效藥物. ④安全、穩(wěn)定、高效的Fas/FasL質(zhì)粒載體的構建. 以上問題的解決顯然將成為肝病研究和治療上新的里程碑.

綜上所述，抑制肝細胞Fas表達將有助于減輕肝細胞損傷的程度，提高肝移植的成活率，而促進肝細胞Fas分子的表達將為肝癌和肝纖維化的治療開辟新的途徑.

5　參考文獻

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細胞凋亡范文第3篇

ISSN Print: 2168-3832

ISSN Online: 2168-3840

Aims & Scope

Open Journal of Apoptosis (OJApo) is an open access journal published quarterly. The goal of this journal is to provide a platform for scientists and academicians all over the world to promote, share, and discuss various new issues and developments in different areas of apoptosis. 

All manuscripts must be prepared in English and are subject to a rigorous peer-review process. Generally, accepted papers will appear online within 3 weeks followed by printed hard copy. Topics to be covered by this journal include, but are not limited to:

· Apoptosis DNA fragmentation· Apoptosis implication in aging· Apoptosis implication in AIDS· Apoptosis implication in autoimmune disease· Apoptosis implication in cancer· Apoptosis implication in cardiovascular disease· Apoptosis implication in neurodegenerative disorders· Apoptosis implication in osteoporosis· Apoptosis implication in viral infection· Apoptosis in plants· Apoptosis pathways· Caspase independent apoptosis· Defective apoptotic pathways· Hyperactive apoptosis· Inhibition of apoptosis· Programmed cell death

We are also interested in:

1) Short reports—2-5 page papers where an author can present an idea with theoretical background, but has not yet completed the research needed for a complete paper or an author presents preliminary data;

2) Short communications—2-5 page papers; 

3) Technical notes—2-5 page papers;

4) Letters to the Editor (the number of pages is not restricted);

5) Reviews or book reviews—comments and critiques (the number of pages is not restricted);

細胞凋亡范文第4篇

【關鍵詞】血紅素氧合酶-1;腎;汞;凋亡;大鼠

氯化汞（HgCl2）是一種腎毒性藥物，常用于制作急性腎功能衰竭的動物模型。近年研究揭示，汞能促進細胞線粒體產(chǎn)生大量H2O2等活性氧，后者進一步誘導的細胞凋亡在汞所致的急性腎衰中起著重要作用［1-2］。血紅素氧合酶-1（HO-1）是一種抗氧化酶，廣泛參與各種組織細胞應對氧化應激時的防御機制，是機體拮抗氧化應激損傷最重要的內(nèi)源性保護物質(zhì)，但HO-1能否抑制汞介導的腎細胞凋亡及急性腎損傷罕見報道。為此，我們擬應用血晶素與鋅原卟啉Ⅸ（Zn-PPⅨ）分別特異性誘導與抑制HO-1，以探明HO-1對HgCl2引起大鼠腎細胞凋亡的影響及其可能的作用機制。

1材料與方法

1.1藥品與試劑

血晶素、ZnPPⅨ為Sigma公司產(chǎn)品。肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）、丙二醛（MDA）、總抗氧化能力（TAOC）、兔抗鼠多克隆HO-1IgG抗體及Bcl-2IgG抗體、SABC免疫組化染色試劑盒及DAB顯色試劑等均購自武漢博士德生物工程有限公司。TUNEL法凋亡檢測試劑盒購于Boehringer公司，其它試劑均為分析純。

1.2動物分組與標本采集

選用健康雄性Wistar大鼠64只（體重250～310g），隨機分為4組:對照組、單純?nèi)竟M、HO-1誘導組和HO-1抑制組，每組16只。預先分別給各組大鼠腹腔注射等量生理鹽水、空白液（由0.1mmol·L-1NaOH和0.1mmol·L-1PBS液按體積比1∶24配制而成的混合溶液）、溶于空白液中的血晶素（30mg·kg-1）及ZnPPⅨ（20mg·kg-1），8h后，每組均任挑8只處死，取腎臟，一部分腎置于4%的中性甲醛液中固定作HO-1免疫組化染色，其余部分于-80℃保存待測HO-1活性。余鼠除對照組經(jīng)腹腔注射等量生理鹽水外，其余3組均經(jīng)腹腔注射HgCl2（2mg·kg-1）溶液，動物自由進食飲水，24h后各組大鼠經(jīng)2%戌巴比妥鈉40mg·kg-1腹腔注射麻醉，開腹經(jīng)下腔靜脈抽血檢測肌酐（Cr）、尿素氮（BUN），然后迅速摘出腎臟，取部分腎組織置于4%的中性甲醛液中固定，剩余腎組織于-80℃保存待測各項生化指標。

1.3免疫組化檢測

取上述甲醛液固定腎組織，常規(guī)石蠟包埋切片（厚6μm），二甲苯脫蠟，梯度酒精至水，于1g·L-1TBS中微波修復抗原10min，再置于3%H2O2中15min，滅活內(nèi)源性酶，PBS液反復沖洗3次，采用SABC法按試劑盒說明書分別滴加HO-1或Bcl-2抗體（抗體滴度均為1∶200），DAB顯色，封片，400倍鏡下隨機選擇5個不重疊視野觀察腎小管上皮細胞，胞漿見棕色顆粒者為陽性染色細胞。HO-1蛋白表達量采用CD-8病理彩色圖像分析系統(tǒng)測定平均光密度值表示，Bcl-2蛋白表達量采用陽性染色指數(shù)（PI）表示，PI（%）=陽性染色細胞數(shù)/視野內(nèi)所有細胞數(shù)×100%。

1.4生化指標檢測

血Cr、BUN分別采用苦味酸法和二乙酰法，按試劑盒說明書測定。腎組織TAOC和MDA采用化學比色法，操作按試劑盒說明書進行。另取各腎組織標本約0.5g，加蔗糖Tris緩沖液制成組織勻漿，差速離心法分離微粒體，考馬亮藍法測定蛋白濃度，根據(jù)HO-1降解血紅素生成膽紅素的原理，參照何潔［3］的方法測定HO-1活性，以1mg蛋白1h催化血紅紅蛋白降解生成膽紅素的量表示腎組織HO-1活性（nmol·mg-1·h-1）。

1.5TUNEL法檢測細胞凋亡

腎組織經(jīng)4%中性甲醛液固定過夜，脫水，透明，石蠟包埋，切片（厚6μm），置于包被有多聚賴氨酸的載玻片上，嚴格按試劑盒說明書進行操作，最后用蘇木素復染細胞核，400倍光鏡下觀察，胞核染成棕黃色者為凋亡細胞，每張切片選10個不重疊視野，每個視野連續(xù)計數(shù)100個腎小管上皮細胞，以凋亡細胞所占的百分比作為凋亡指數(shù)（AI）。

1.6統(tǒng)計學分析

所得數(shù)據(jù)均為計量資料，以x-±s表示，組間比較采用F及q檢驗，應用SPSS11.5軟件進行統(tǒng)計分析。

2結(jié)果

2.1腎組織內(nèi)HO-1蛋白表達與活性

免疫組化染色顯示，僅HO-1誘導組出現(xiàn)HO-1明顯表達，主要定位于腎小管上皮細胞的胞漿中，表現(xiàn)為腎小管上皮細胞胞漿普遍被染成棕褐色，對應的HO-1活性也顯著升高。而其余3組腎內(nèi)HO-1表達較少，染色極淺，對應的HO-1活性也較低，其中HO-1抑制組HO-1活性顯著降低。組間比較見表1。表1各組HO-1蛋白表達與活性水平比較（略）

2.2腎組織及血生化指標檢測結(jié)果

與對照組比較，單純?nèi)竟M及HO-1抑制組TAOC降低而MDA、Cr、BUN均明顯升高，HO-1誘導組則TAOC明顯升高（P<0.01），MDA、Cr、BUN雖有升高趨勢，但無顯著性差異（P>0.05）。與單純?nèi)竟M比較，HO-1誘導組TAOC明顯升高，而MDA、Cr、BUN均顯著下降，HO-1抑制組則相反，TAOC明顯下降，而MDA、Cr、BUN均顯著升高。HO-1誘導組與HO-1抑制組間各指標均有顯著性差異（均P<0.01）。見表2。表2各組血生化檢測結(jié)果比較（略）

2.3Bcl-2蛋白表達

對照組腎內(nèi)幾乎不表達Bcl-2，單純?nèi)竟MBcl-2陽性染色細胞在近曲小管較常見，遠曲小管相對較少，HO-1誘導組腎小管Bcl-2陽性染色細胞顯著增多，而HO-1抑制組腎小管Bcl-2陽性染色細胞則較少，各組間比較見表3。表3各組Bcl-2蛋白表達及細胞凋亡情況比較（略）

2.4細胞凋亡檢測結(jié)果

對照組腎內(nèi)凋亡細胞數(shù)少見。單純?nèi)竟M見凋亡細胞，主要為近曲小管上皮細胞出現(xiàn)凋亡，與之相比較，HO-1誘導組細胞凋亡明顯減少，而HO-1抑制組細胞凋亡則顯著增多，組間比較見表3。

3討論

腎臟是無機汞攻擊的主要靶器官，但汞致腎損傷的確切分子機制尚未完全闡明。已有研究顯示，給予HgCl2能夠顯著增加腎內(nèi)H2O2等活性氧生成［4］，降低腎內(nèi)重要抗氧化劑谷胱甘肽的含量，并降低腎內(nèi)超氧化物歧化酶的活力，同時生成過量的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛［5-6］。當給予外源性抗氧化劑或自由基清除劑，則可明顯減輕HgCl2所致的腎損傷，從而提示促氧化應激是汞致急性腎損傷的重要機制［5］，進一步研究發(fā)現(xiàn)，活性氧除直接引起生物膜脂質(zhì)過氧化導致細胞不可逆損傷外，還可通過激活P38MAPK等多途徑介導細胞凋亡［7］。本研究結(jié)果也顯示，單純?nèi)竟M較對照組腎內(nèi)TAOC顯著降低，MDA生成增多，出現(xiàn)腎小管上皮細胞凋亡增加和腎功能降低，從而證實了HgCl2的氧化應激性腎損傷機制。HO-1是近年倍受重視的細胞內(nèi)源性抗氧化酶，本質(zhì)上屬于應激蛋白，能在各種氧化應激狀態(tài)下出現(xiàn)適應性表達，發(fā)揮抗氧化等多種細胞保護作用。HO-1的抗氧化性源于其對促氧化的游離血紅素的降解及生成具有強大抗氧化能力的膽紅素，后者能非特異性清除多種自由基［8］。本研究結(jié)果顯示，預先應用血晶素誘導HO-1蛋白表達及活性升高后，可明顯升高腎組織TAOC，降低MDA生成，抑制細胞凋亡并改善腎功能，而預先抑制HO-1蛋白的活性，則會加重汞所致的氧化應激損傷，增加細胞凋亡并使腎功能惡化，從而支持抗氧化作用是HO-1抗汞所致細胞凋亡和腎功能損傷的重要機制。

曹秉振等［9］報道，汞可能通過下調(diào)Bcl-2蛋白表達、激活caspase-3，從而引起大鼠小腦顆粒細胞凋亡。本研究中，我們也對腎組織內(nèi)Bcl-2的變化作了檢測，結(jié)果顯示，預先誘導HO-1蛋白表達可以顯著上調(diào)腎內(nèi)Bcl-2表達，反之，抑制HO-1表達則下調(diào)Bcl-2表達水平。Bcl-2是迄今發(fā)現(xiàn)最重要的抗凋亡蛋白之一，主要通過抑制Bax的促凋亡作用、維持細胞鈣穩(wěn)定、抑制細胞色素C進入細胞漿等，最終抑制由凋亡蛋白酶（caspase）激活所介導的細胞凋亡［10］。因此，HO-1上調(diào)Bcl-2表達水平可能是其抗汞致腎細胞凋亡的另一重要機制，至于HO-1如何上調(diào)Bcl-2表達尚不清楚。文獻資料提示，HO-1通過降解血紅素生成的另一重要產(chǎn)物CO可能是其抗細胞凋亡作用的重要執(zhí)行者［11］。

【參考文獻】

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［3］何潔，張敏，劉俊昌，等.血紅素氧化酶-1在離體大鼠心肌缺血預處理中的作用［J］.中國病理生理雜志，2001，17（10）:932-934.

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［9］曹秉振，田輝，常高峰，等.大鼠汞中毒時小腦顆粒細胞凋亡與半胱氨酸蛋白酶-3及Bcl-2的關系［J］.臨床神經(jīng)病學雜志，2004，17（5）:348-350.

細胞凋亡范文第5篇

【關鍵詞】 ，細胞凋亡;，新生血管化，病理性;，癌，鱗狀細胞;，抗原，CD34;，口腔腫瘤

摘要: 目的 探討口腔鱗狀細胞癌凋亡與腫瘤血管生成的關系。 方法 60例口腔鱗狀細胞癌組織為惡性組，10例口腔良性腫瘤為良性組，10例正常人牙齦組織作為正常組，觀察口腔鱗狀細胞癌的凋亡指數(shù)(AI)與癌灶內(nèi)微血管密度(IMVD)的關系。腫瘤癌灶內(nèi)IMVD的檢測采用CD34抗原SP免疫組織化學染色;凋亡檢測采用DNA原位末端標記檢測法(TUNEL法)。 結(jié)果 3組IMVD差別有統(tǒng)計學意義;TNM分期與IMVD有關;IMVD與口腔鱗狀細胞癌的頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有密切的關系。惡性組AI低于正常組及良性組(P0.05)。TNM分期與AI有關;頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與AI無明顯相關。 結(jié)論 口腔鱗狀細胞癌的IMVD不僅與腫瘤的TNM分期、分化程度、頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關，而且與其AI也有密切的關系。

關鍵詞: 細胞凋亡; 新生血管化，病理性; 癌，鱗狀細胞; 抗原，CD34; 口腔腫瘤

細胞凋亡是活體細胞獨特的生物學特征，其調(diào)節(jié)的失衡是細胞癌變的分子機制之一。實體瘤組織中富有微血管網(wǎng)絡，供給腫瘤細胞養(yǎng)分和氧氣。腫瘤組織的血管生成是腫瘤賴以增殖和轉(zhuǎn)移的重要條件之一?？谇击[狀細胞癌(鱗癌)的組織中血管豐富，其細胞凋亡與腫瘤血管生成之間可能有一定的關聯(lián)。筆者探討口腔鱗癌的凋亡與癌灶內(nèi)微血管密度(intratumoral micrevessel density，IMVD)的關系，進而了解兩者在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的作用。

1 材料與方法

1.1 病例選擇 60例口腔鱗癌的組織切片標本為惡性組，男性38例，女性22例，年齡(45±6.5)歲(38~64歲)。其中舌癌20例，頰癌20例，口底癌10例，牙齦癌10例。按TNM臨床分期，Ⅰ期7例，Ⅱ期15例，Ⅲ期23例，Ⅳ期15例。其中頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者31例，無頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者29例。按鱗癌病理分級法進行病理分級，其中高度分化的20例，中度分化的12例，低度分化的28例。另外選擇10例口腔良性腫瘤為良性組，10例正常人牙齦組織作為正常組。

1.2 材料 單克隆CD34抗體SP試劑盒、原位細胞凋亡檢測試劑盒(福州邁新生物技術有限公司)。

1.3 方法

1.3.1 IMVD檢測 采用CD34抗原SP免疫組織化學染色，第一抗體選用單克隆CD34抗體，方法參照文獻[1]。凋亡檢測采用原位DNA缺口末端標記檢測方法(TUNEL)，方法參照文獻[2]。

1.3.2 IMVD計算 任何與附近微血管腫瘤細胞以及其他結(jié)締組織明顯分離的褐染的內(nèi)皮細胞或內(nèi)皮細胞簇即為CD34陽性，均被認為是單個的微血管。于顯微圖象分析儀下進行測量，低倍鏡下(×40)任意尋找3個區(qū)域，再分別于高倍鏡下(×400)、面積為0.5024 mm2下依順序測量每個區(qū)域的3個視野，共得出9個數(shù)據(jù)，取其平均值作為每個標本的血管密度(血管數(shù)目/mm2)。

1.3.3 凋亡指數(shù)(apoptosis index，AI)計算 每張切片選10個高倍視野進行計數(shù)，細胞呈藍色染色為凋亡陽性細胞計算凋亡細胞數(shù)，按下列公式計算即為凋亡指數(shù)(AI):

AI=凋亡細胞數(shù)/(10×0.5024)mm2

1.4 統(tǒng)計學處理 方差分析，相關分析。

轉(zhuǎn)貼于

2 結(jié)果

2.1 CD34表達 惡性組可見血管內(nèi)皮細胞質(zhì)中CD34點狀分布，呈褐色;正常組及良性組則僅見黏膜下少量微血管散在分布。惡性組的鱗癌組織中IMVD明顯增多，集中分布于細胞增殖旺盛區(qū)域的間質(zhì)內(nèi)(圖1)。

2.2 凋亡細胞表達 正常組凋亡細胞多分布于上皮的表層細胞層內(nèi)，散在不均勻，呈藍色;良性組除了在上皮的表皮細胞層有陽性細胞分布外，在棘細胞層內(nèi)也有散在分布;而惡性組則多分布在癌巢中(圖2)。

2.3 組織內(nèi)IMVD及AI的比較 見表1。

圖1 口腔鱗狀細胞癌CD34陽性的腫瘤血管表達(SP染色 ×400)（略）

Fig 1 Immunohistochemical staining of CD34 in oral squamous cell carcinomas

圖2 惡性組凋亡細胞在癌巢分布(TUNEL法 ×400)（略）

Fig 2 TUNEL staining from oral squamous cell carcinomas showed apoptotic cells in carcinoma lesion

表1 3組標本組織內(nèi)癌灶內(nèi)微血管密度及凋亡指數(shù)的比較（略）

Tab 1 The correlation of intratumoral micrevessel density and apoptosis index in three groups

與正常組比較，:P＜0.05； 與良性組比較，：P＜0.05.

2.4 不同臨床分期的IMVD及AI分布 見表2。

表2 不同臨床分期的癌灶內(nèi)微血管密度及凋亡指數(shù)分布（略）

Tab 2 IMVD and AI in different clinic stagesTNM

與Ⅰ期比較，:P＜0.05； 與Ⅱ期比較，：P＜0.05.

2.5 頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與IMVD及AI的關系 見表3。

表2 頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與癌灶內(nèi)微血管密度及凋亡指數(shù)的關系（略）

Tab 2 IMVD and AI in cervical lymphatic metastasis positive or negative

與陽性組比較，:P

2.6 口腔鱗狀細胞癌IMVD與AI的關系 將35例凋亡細胞陽性的口腔鱗狀細胞癌病例的IMVD與其相應的AI繪制成散點圖，顯示兩者呈反向相關的直線趨勢(圖3)。經(jīng)統(tǒng)計學分析，相關系數(shù)及回歸系數(shù)具有統(tǒng)計學意義(P

Y=77.3303-0.1276X，r=0.7059，P

圖3 口腔癌癌灶內(nèi)微血管密度及凋亡指數(shù)關系（略）

Fig 3 The relation of IMVD and AI in oral cancer

3 討論

3.1 本實驗中惡性組的IMVD較正常組及良性組明顯高，主要集中在腫瘤的周邊區(qū)和癌灶基底細胞層鄰近的間質(zhì)內(nèi)，癌灶內(nèi)分布很少，表明腫瘤內(nèi)新生血管豐富，隨著口腔鱗狀細胞癌TNM分期的發(fā)展，癌灶內(nèi)的IMVD也隨之增加，Ⅲ、Ⅳ期病例的IMVD比Ⅰ、Ⅱ期明顯增多，由于Ⅲ、Ⅳ期口腔鱗狀細胞癌的體積及浸潤范圍的擴大，為了維持腫瘤發(fā)展的營養(yǎng)需要，血管生長加快，提供腫瘤細胞氧氣及營養(yǎng)?？谇击[狀細胞癌頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病例的IMVD要高于無頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病例，提示口腔鱗狀細胞癌的IMVD的高低與頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關，IMVD高的口腔鱗狀細胞癌可能易發(fā)生轉(zhuǎn)移。腫瘤細胞要發(fā)生轉(zhuǎn)移，首先要進入血管，并定居于靶器官的微血管結(jié)構內(nèi)，在靶器官內(nèi)增殖，誘發(fā)新生血管形成。Ⅲ、Ⅳ期的口腔鱗狀細胞癌其癌灶的新生血管結(jié)構不成熟，易被腫瘤細胞穿透，進入血液循環(huán)。

3.2 本研究顯示口腔鱗狀細胞癌的IMVD與癌灶的AI呈負相關，IMVD表達高者其AI低，IMVD表達低者AI高，表明血管生成時腫瘤細胞的凋亡隨著減少。當腫瘤血管發(fā)生時，由新生血管運送到腫瘤區(qū)的內(nèi)皮細胞、巨噬細胞和宿主細胞等產(chǎn)生生長因子(如纖維細胞生長因子、肝素結(jié)合上皮生長因子等)，并導致旁泌性作用[3]，這些生長因子持續(xù)作用在腫瘤細胞上，剝奪了誘導成片細胞凋亡的能力，因此凋亡的抑制是腫瘤血管生成的結(jié)果之一。

3.3 在IMVD低的腫瘤組織中，因為IMVD較低，供氧少，腫瘤組織處于相對缺血缺氧的狀態(tài)，在早期腫瘤組織可能通過提高腫瘤細胞的凋亡水平，減少組織對氧及營養(yǎng)的需求，以滿足腫瘤組織對氧及血供的要求，同時缺氧可誘導血管內(nèi)皮細胞生長因子的表達和血管生成。但隨著腫瘤體積的增加，腫瘤中血管內(nèi)皮細胞的營養(yǎng)供給減少，雖然IMVD表達較高，但實際增加的血管管徑小，血流速度及流量的均值甚至不及IMVD表達低的腫瘤。腫瘤微循環(huán)相對不足且低效[4]，這種不良的腫瘤生長環(huán)境可導致bcl2等凋亡抑制基因的激活[5]，抑制腫瘤細胞的凋亡。因此IMVD表達較高的口腔鱗狀細胞癌臨床分期多在Ⅲ、Ⅳ期，凋亡指數(shù)低，而IMVD表達較低者則多集中在Ⅰ、Ⅱ期，凋亡指數(shù)較高。

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