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現(xiàn)已研究證明，在許多高血壓病(EH)病人中存在胰島素抵抗(IR)及代償性的高胰島素血癥(HI)，以及HI致EH［1］，但這都是指外周胰島素的作用，而未論及中樞胰島素。中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)在高血壓發(fā)病中起重要作用，且中樞胰島素含量高。關(guān)于中樞胰島素與高血壓的關(guān)系已引起人們的關(guān)注，本文就目前研究狀況作一綜述。

1中樞胰島素的存在、分布

發(fā)現(xiàn)胰島素(Ins)已有80多年，受血-腦屏障(Bloodbrainbarrier,BBB)的影響，人們主要研究外周Ins，對其結(jié)構(gòu)、性質(zhì)及作用有較深刻的認(rèn)識，卻忽略了它的腦內(nèi)的狀況。隨著生物化學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展和廣泛應(yīng)用，越來越多的實(shí)驗(yàn)證明腦內(nèi)存在著Ins及胰島素受體(Insulinreceptor,InsR)，且其具有與外周不同的生物學(xué)功能論文寫作，腦室注射Ins可引起血壓下降、心率減慢及中樞血管加壓素(AVP)減少等。

1954年，Elgee等首先在人和大鼠腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)了131I標(biāo)記的Ins。1978年Harrankova等報道用放射免疫法在大鼠的不同腦區(qū)檢測到Ins，含量各異，依次為：下丘腦＞嗅球＞小腦＞大腦皮層＞其它。平均每克腦組織為3～19ng，為血漿的(0.5～1.2ng)的25倍；1979年又修改為8～9ng。1983年Baskin等，測到的含量為0.3ng，僅為血漿的25%。1983年Yalow等，測的為1～2ng［2］。1994年王瓊等測到的含量為0.92ng，與血漿(0.96ng/ml)大致相同，二者均顯著高于腦脊液中的Ins含量［3］寫作畢業(yè)論文。綜上各家測到的腦Ins含量不一。脊髓胰島素含量未見報道。

2中樞Ins的來源

關(guān)于中樞Ins的來源有兩種觀點(diǎn)：即自身合成途徑和外周轉(zhuǎn)運(yùn)途徑。Havrankova觀察到遺傳性肥胖大鼠(高胰島素血癥)和鏈脲佐菌素(Streptozotocin)糖尿病鼠(低胰島素血癥)，其腦內(nèi)Ins濃度不變，說明中樞Ins水平不受外周Ins水平的影響，加上腦組織Ins濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于外周寫作碩士論文，且各腦區(qū)的胰島素與InsR的含量不完全一致，因而認(rèn)為中樞能自身合成Ins。直接的證據(jù)來自神經(jīng)細(xì)胞的胰島素mRNA的發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用免疫組化和原位雜交的方法，證實(shí)人和胚胎大鼠腦神經(jīng)元胞體、成年大鼠下丘腦室旁核神經(jīng)元細(xì)胞、垂體細(xì)胞和培養(yǎng)的兔腦神經(jīng)細(xì)胞中均存在著InsmRNA。但并非所有的腦神經(jīng)細(xì)胞都能產(chǎn)生Ins，而只有3%～5%的神經(jīng)元亞群能產(chǎn)生Ins。用RT-PCR(Reversetranscription-polymerasechainreaction)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)鼠腦胰島素Ⅱ基因的表達(dá)。Singh在鼠腦海馬發(fā)現(xiàn)胰島素Ⅱ基因的表達(dá)，而未在嗜絡(luò)細(xì)胞瘤-12細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)［4］。

因存在BBB，人們曾認(rèn)為Ins不能從外周進(jìn)入中樞，但大量實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，Ins能通過BBB。研究表明靜脈注射Ins后腦脊液中Ins含量增加，將125I-Ins直接注入Wistar鼠的側(cè)腦室，不僅各腦區(qū)Ins含量各異，而且在血清中也有125I-Ins的放射性，說明Ins能通過BBB，從外周進(jìn)入中樞。

總之兩種途徑各有證據(jù)，但某單一途徑難以全面概括腦內(nèi)Ins的來源，可能是兩種途徑并存。

3中樞InsR的分布及結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

自從1974年P(guān)osner等報道了125I-Ins能與鼠、猴和鴿的腦膜專一結(jié)合，從而開始了腦內(nèi)InsR的研究。Karrankova證明InsR廣泛存在于大鼠CNS的各個區(qū)域，其分布不均勻，且與Ins的分布不完全一致，嗅球InsR濃度最高，大腦皮質(zhì)和海馬次之，然后是下丘腦、杏仁體、隔核等，而小腦、丘腦含量較少，垂體最少。Hill等用放射自顯影響技術(shù)證實(shí)嗅球和脈絡(luò)叢及邊緣系統(tǒng)富含InsR。Unger等用免疫沉淀法測定InsR較高的幾個腦區(qū)依次為：嗅球、下丘腦、中間隆起、僵核、丘腦底核、大腦皮層，而基底節(jié)和大部分丘腦幾乎沒有InsR?？傊?，腦內(nèi)InsR分布廣泛，大多數(shù)實(shí)驗(yàn)報道嗅球、下丘腦、大腦皮層、海馬、杏仁核、室周器官、腦干和小腦密度較高，而下丘腦InsR主要密集于弓狀核、視上核和背內(nèi)側(cè)核寫作醫(yī)學(xué)論文。原位雜交證實(shí)腦內(nèi)存在胰島素受體mRNA，說明中樞能自身合成InsR。

腦InsR具有與外周靶組織InsR相類似的亞基組成，即α2β2。但其α、β亞基均比肝細(xì)胞和脂肪細(xì)胞的InsR的亞基稍小，因而腦內(nèi)InsR的分子量要小一些。中樞和外周InsR的mRNA構(gòu)成并無差別，其差異來源于α和β亞基的糖基化位點(diǎn)的數(shù)目、寡糖的位置和糖鏈的長短不同。腦內(nèi)InsR實(shí)際上代表了InsR的一個結(jié)構(gòu)和功能亞型，有人稱之為腦型受體(Brain,subtype)。

脊髓InsR與腦InsR的特性基本一致［5］。

4中樞Ins作用

4.1對腦糖代謝的影響

葡萄糖是腦細(xì)胞的主要能源，依靠附著于BBB的血管內(nèi)皮細(xì)胞上的高濃度的葡萄糖載體(Glucosetransporter,GluT)從血漿轉(zhuǎn)運(yùn)入腦。而這些內(nèi)皮細(xì)胞上同時存在著在著大量的InsR，可推測這些受體可能與轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖有關(guān)。有研究表明：Ins與其受體結(jié)合確能促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，也能刺激神經(jīng)元的葡萄糖代謝和糖原的合成。從GluT(1-5)的分布來看，神經(jīng)元中主要是GluT3，GluT4則分布于脂肪和肌肉組織細(xì)胞內(nèi)，而GluT4對Ins的敏感性最高，效應(yīng)最強(qiáng)，據(jù)此推測腦內(nèi)Ins對神經(jīng)元的葡萄糖代謝影響可能較輕微。但最近研究發(fā)現(xiàn)GluT4也在下丘腦表達(dá)［6］，可能是由于下丘腦位于BBB之外，因而對循環(huán)胰島素敏感，能對胰島素起反應(yīng)，促進(jìn)糖的攝取。外周給與Ins可誘導(dǎo)腦內(nèi)GluT-3蛋白的合成［7］。

4.2促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)的生長發(fā)育

Schechter等發(fā)現(xiàn)新生家兔腦中Ins含量比成年家兔高3～4倍，而且在大鼠腦中Ins與InsR的結(jié)合能力較成年大鼠高得多，隨著神經(jīng)系統(tǒng)的成熟，腦內(nèi)Ins及其受體含量逐漸下降，認(rèn)為Ins及其受體，對神經(jīng)系統(tǒng)的生長分化起重要作用［8］。

Ins是一種促有絲分裂肽，Ins不僅能刺激培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的酶活性及核酸和蛋白質(zhì)的合成，而且能促進(jìn)小鼠胚胎的腦細(xì)胞培養(yǎng)物的神經(jīng)元再生，還可以促進(jìn)神經(jīng)元的突觸的分化和成熟［8，9］。有人推測，中樞神經(jīng)系統(tǒng)Ins的促生長效應(yīng)可能來自于它與IGF-1受體的相互作用，這也可能解釋腦發(fā)育過程中只有Ins含量的逐漸下降，而沒有InsR的變化，正如Devaskar報道，兔腦發(fā)育過程中InsR的表達(dá)沒有明顯的改變。那么Ins在成熟神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的作用又如何呢?有人提出它可能與神經(jīng)修復(fù)和營養(yǎng)有關(guān)，有待深入研究。

4.3對攝食和體重的影響

從中樞InsR的分布狀況看，分布最多的是那些與飲食有關(guān)的腦區(qū)，如：嗅球，是嗅覺中樞，直接影響食欲；下丘腦是食欲中樞所在地。據(jù)此可推斷，Ins與攝食行為有內(nèi)在聯(lián)系。大量證據(jù)表明，Ins確能抑制攝食和減輕體重。外周投用、腦室內(nèi)注入或直接在下丘腦內(nèi)灌注Ins抗體則刺激攝食，增加體重［10］。

4.4中樞Ins與血壓的關(guān)系

腦室內(nèi)注射Ins，可使血壓下降，心率下降，降低交感神經(jīng)活性。把Ins直接注入到麻醉大鼠的下丘腦產(chǎn)生交感抑制現(xiàn)象［11］。通過外周、腦室內(nèi)及下丘腦內(nèi)給藥，能顯著抑制下丘腦(主要是弓狀核)的NPY的mRNA的表達(dá)，減少其含量，說明Ins能在下丘腦水平直接抑制NPY活性［12］，而胰島素缺乏則刺激NPY生成。

Ins能增加突觸體攝取谷氨酸、門冬氨酸、脯氨酸和γ-氨基丁酸。增加的量與胰島素的濃度有關(guān)。因此Ins在神經(jīng)系統(tǒng)的作用之一是作為神經(jīng)抑揚(yáng)調(diào)節(jié)劑(Neuromodulator)。但它通過什么機(jī)制來行使這一作用，目前仍不清楚。

在高鹽飲食4周大鼠的下丘腦、腦垂體ILI(Insulinimmunoreactivesubstance)降低，腦室內(nèi)給予胰島素(4～40mg/min)，30min后血漿血管加壓素(AVP)水平升高，而無低血糖癥；下丘腦、腦垂體AVP下降。腦內(nèi)ILI影響著AVP的分泌，來控制水、鹽平衡。

Ins還能抑制下丘腦釋放去腎上腺素和多巴胺，抑制海馬錐體細(xì)胞和下丘腦神經(jīng)元的放電頻率，對神經(jīng)元電活動有明顯的抑制作用。另外腦內(nèi)給予Ins還可以刺激下丘腦釋放ACTH、β-END、AVP及垂體的LH等的釋放，這可能是由于Ins的外周低血糖效應(yīng)導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺(Hypothalamus-pituitary-adrenal,HPA)軸興奮所致［13］。腦室內(nèi)注射Ins，F(xiàn)os免疫活性不增加，不增加交感神經(jīng)的興奮性［14］。

4.5其它作用

Ins能減輕腦梗塞的損害程度。類胰島素生長因子Ⅰ對腦缺血和再灌注損傷有保護(hù)作用［15］。

綜上所述，中樞廣泛存在著Ins，但各腦區(qū)含量各異。各學(xué)者測得的具體含量不一。中樞Ins與胰腺Ins的理化性質(zhì)相類似，但中樞胰島素還具有特殊的生物學(xué)功能，在調(diào)節(jié)腦能量代謝，促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)生長發(fā)育、調(diào)節(jié)神經(jīng)電活動和遞質(zhì)釋放及影響攝食和體重方面起著重要作用。特別是與高血壓的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

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