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摘要白血病抑制因子是一類具有廣泛生物學(xué)功能的細(xì)胞因子，與女性生殖過程密切相關(guān)，在排卵、胚泡的早期發(fā)育及胚泡著床中起著重要作用。卵泡液白血病抑制因子表達(dá)可促進(jìn)排卵；母體子宮內(nèi)膜白血病抑制因子和胚泡表面白血病抑制因子受體的表達(dá)是胚泡著床的前提條件。母體激素和細(xì)胞因子可通過調(diào)控白血病抑制因子的表達(dá)而影響生殖過程。

關(guān)鍵詞：白血病抑制因子生殖調(diào)控因子

白血病抑制因子（leukaemiainhibitoryfactor,LIF）是一類具有廣泛生物學(xué)功能的分泌型糖蛋白，由于糖基化的不同，分子量由38kd到67kd不等。lIF在不同的組織中有不同的生物學(xué)活性，如：抑制骨髓白血病m1細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)其向巨噬細(xì)胞方向分化；促進(jìn)外周膽堿能神經(jīng)分化和功能成熟；刺激破骨細(xì)胞增殖；調(diào)節(jié)肝細(xì)胞急性期反應(yīng)蛋白的合成；抑制多能胚胎干細(xì)胞的分化等。90年代以來，研究發(fā)現(xiàn)lIF在女性生殖過程中具有重要的生物學(xué)作用。

一、kIF基因結(jié)構(gòu)及其受體

lIF是單拷貝基因，該基因分別位于人和鼠的第22號(hào)和第11號(hào)染色體上，基因長度分別位于人和鼠的第22號(hào)和第11號(hào)染色體上，基因長度分別為7.6kb和8.7kb，均由3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子及一個(gè)很長的3＇端非翻譯區(qū)組成，外顯子Ⅰ編碼5＇端非翻譯區(qū)及前導(dǎo)序列的6個(gè)氨基酸殘基；外顯子Ⅱ編碼前導(dǎo)序列的剩余部分和成熟lIF蛋白的前44個(gè)氨基酸殘基；外顯子Ⅲ同編碼成熟lIF蛋白的其余136個(gè)氨基酸殘基和3＇端非翻譯區(qū)。不同種屬的動(dòng)物外顯子的序列高度保守。由于轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)的不同可形成兩種不同的lIF信使核糖核酸（mRNA）分子，同時(shí)形成兩種不同的lIF蛋白：一種游離于細(xì)胞外間質(zhì)中而另一種與細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合。

成熟lIF蛋白是一種高度糖基化的分泌型蛋白，不同組織來源的lIF由于糖基化的不同，分子量由38kd～67kd不等，其去糖基化的蛋白核心為20kd。pI為8.6～9.2。lIF氨基酸組成序列也高度保守，人和鼠lIF蛋白同源性達(dá)79%。小鼠、人、羊lIF蛋白中有個(gè)半胱氨酸殘基，大鼠中有個(gè)半胱氨酸殘基，這些半胱氨酸殘基間以二硫鍵連接是lIF賴以發(fā)揮生物學(xué)活性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

LIF有兩種受體，分別是解離常數(shù)為100～200pmol/L的高親合力受體和解離常數(shù)為1～3nmol/L低親合力受體。兩種受體之間可以通過一種親合力轉(zhuǎn)換器分子gp130相互轉(zhuǎn)化，膜表面的高親合力受體在水中溶解后與gp130解離轉(zhuǎn)變成低親合力受體，而低親合力受體則通過與gp130結(jié)合，形成聯(lián)合體而轉(zhuǎn)化成高親和力受體，這種轉(zhuǎn)換機(jī)制與白細(xì)胞介素-6（iL-6）、制瘤素m（oSM）、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子（cNTF）和新近發(fā)現(xiàn)的心肌營養(yǎng)素的轉(zhuǎn)換機(jī)制相同。

二、lIF在生殖器官的表達(dá)

（一）lIF在卵泡液中的表達(dá)卵泡的微環(huán)境對(duì)卵母細(xì)胞的發(fā)育和定時(shí)排卵至關(guān)重要。大量研究已經(jīng)揭示，許多細(xì)胞因子能影響卵巢功能及調(diào)控性激素的分泌，且影響胚泡發(fā)育和著床。卵泡液為卵母細(xì)胞的成熟提供環(huán)境，并影響受精和早期胚胎發(fā)育。在輔助技術(shù)中卵泡液已經(jīng)被證明可加速著床前胚泡的發(fā)育和提高妊娠率。研究表明，在排卵過程中卵泡液內(nèi)iLF的濃度明顯升高并和卵泡雌激素水平同步，lIF還可以提高Ⅰ級(jí)卵泡的數(shù)量。在顆粒細(xì)胞和卵巢基質(zhì)細(xì)胞中l(wèi)IF也有表達(dá)，lIF表達(dá)水平在生理排卵、雌激素產(chǎn)生、早期胚胎發(fā)育中起著重要作用[1]。

（二）lIF在子宮內(nèi)膜的表達(dá)在人子宮內(nèi)膜腺上皮和腔上皮細(xì)胞的表達(dá)呈月經(jīng)周期依賴性。研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜腺上皮和腔上皮細(xì)胞lIF蛋白在分泌期的中、晚期（19～25d）呈短暫、爆發(fā)性增高，分泌期lIF表達(dá)為增生期的4～5倍，而在月經(jīng)周期的其它時(shí)期無表達(dá)或只有微量表達(dá)；lIFmRNA轉(zhuǎn)化也只發(fā)生在黃體期的中、晚期[2]。檢測妊娠前三個(gè)月的子宮內(nèi)膜發(fā)現(xiàn)其lIFmRNA的表達(dá)與增生期相同，維持在較低水平[3]。在不同種屬的動(dòng)物由于著床時(shí)期不同lIF達(dá)到峰值的時(shí)間不同，在妊娠小鼠的第4d[4]，妊娠母羊的16～20d[5]LIF其表達(dá)增高達(dá)峰值正好與胚泡著床同步。在整個(gè)月經(jīng)周期中內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞lIF表達(dá)僅有個(gè)體差異，無周期性分布，在整個(gè)月經(jīng)周期只有微量表達(dá)。

對(duì)正常可生育婦女和不明原因不孕的婦女子宮內(nèi)膜lIF定量表達(dá)檢測發(fā)現(xiàn)：在月經(jīng)周期的8～11d可生育婦女和不孕婦女lIF表達(dá)無明顯差異，均為較低水平；而在月經(jīng)周期的18～21d，也就是胚泡著床期，正?？缮龐D女子宮內(nèi)膜lIF分泌較增生期明顯升高，而不孕婦女在此期間lIF水平不僅無升高反而有下降趨勢。比較圍著床同一時(shí)間，可生育婦女lIF表達(dá)較不孕婦女明顯增高，提示lIF可能是介導(dǎo)著床的重要因素[6]。

（三）lIF介導(dǎo)著床精子和卵細(xì)胞在輸卵管受精后發(fā)育成胚泡，經(jīng)過移行、粘附才能植入母體子宮內(nèi)膜。胚泡滋養(yǎng)葉細(xì)胞必須發(fā)育到具有“浸潤性”狀態(tài)，而母體子宮內(nèi)膜必須同時(shí)發(fā)育到“接受性”狀態(tài)：即植入窗開放，才能啟動(dòng)著床。不孕婦女導(dǎo)致不孕的原因在很大程度上是因?yàn)橹彩?，也就是胚泡與子宮內(nèi)膜的發(fā)育不一致。在體外受精-胚胎移植（iVF-ET）中，其體外受精及胚泡移植回子宮的成功率均在80%～90%以上，而妊娠率只有20%～30%，妊娠率不高的重要原因之一是著床失敗。所以，胚泡能否著床是人類生殖起始過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

目前認(rèn)為，lIF是介導(dǎo)胚泡著床最主要的細(xì)胞因子。1992年stewart等[7]建立了一種lIF基因缺失小鼠的動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)lIF基因缺失小鼠的胚泡能正常發(fā)育，但在圍著床期胚泡游離于子宮內(nèi)而不能著床，而且子宮內(nèi)膜無蛻膜反應(yīng)；而將這種基因缺陷鼠的胚泡移植到lIF基因表達(dá)的野生型小鼠宮內(nèi)，或在基因缺陷小鼠宮內(nèi)注射lIF，則胚泡能著床；反之，野生鼠的胚泡也不能在lIF基因缺失鼠宮內(nèi)著床。這一實(shí)驗(yàn)有力地證明了iLF是胚泡著床中必不可少的細(xì)胞因子。

LIF介導(dǎo)著床的機(jī)理可能是：1.在分泌期的中、晚期子宮內(nèi)膜lIF的大量表達(dá)伴隨胚泡lIF受體的表達(dá)，有利于胚泡與內(nèi)膜的結(jié)合[8]。2.著床的成功依賴于發(fā)育的胚泡和子宮內(nèi)膜之間復(fù)雜的相互作用。首先胚泡滋養(yǎng)層細(xì)胞必須與子宮內(nèi)膜相連，滋養(yǎng)層細(xì)胞呈指狀突入內(nèi)膜細(xì)胞之間，穿過基膜侵入子宮螺旋動(dòng)脈。在人類著床期開始于黃體期的第6d，結(jié)束于黃體期的第10d，研究發(fā)現(xiàn)lIF可通過誘導(dǎo)滋養(yǎng)層細(xì)胞的分化來影響著床。滋養(yǎng)層細(xì)胞可以向3個(gè)不同的方向分化：①絨毛合體滋養(yǎng)層。②外絨毛錨釘滋養(yǎng)層。③浸潤滋養(yǎng)層。在這3種滋養(yǎng)層中絨毛合體滋養(yǎng)層可分泌人絨毛膜促性腺激素（hCG），外絨毛錨釘滋養(yǎng)層是滋養(yǎng)層絨毛與內(nèi)膜連接在一起，所以滋養(yǎng)層細(xì)胞向這種方向轉(zhuǎn)化是胚泡著床的基礎(chǔ)。用生化和細(xì)胞標(biāo)記法研究表明，外絨毛錨釘滋養(yǎng)層有一種特殊的癌胚纖維素和一種叫子宮營養(yǎng)素（tUN）的物質(zhì)。lIF可導(dǎo)致癌胚纖維結(jié)合素的增加，hCG的減少，從而調(diào)節(jié)胚泡滋養(yǎng)層細(xì)胞從絨毛合體滋養(yǎng)層向外絨毛錨釘滋養(yǎng)層分化從而調(diào)節(jié)胚泡與子宮內(nèi)膜同步分化，使其同時(shí)處于著床窗開放期而啟動(dòng)著床[9]。3.著床期子宮表達(dá)lIF、lIF受體和gp130提示腔上皮lIF和受體通過自分泌或旁分泌形式調(diào)節(jié)著床[3]。

三、lIF表達(dá)的調(diào)控

研究雌鼠與輸精管切除后的雄性小鼠交配后發(fā)現(xiàn)，假孕小鼠在著床期子宮內(nèi)膜lIF仍有爆發(fā)性表達(dá)，提示著床期lIF表達(dá)受線體激素控制[4]。對(duì)于雌激素和孕激素對(duì)子宮內(nèi)膜lIF表達(dá)的影響，不同的學(xué)者有不同看法，有的學(xué)者認(rèn)為雌、孕激素都不影響lIF的表達(dá)并在體外培養(yǎng)的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中證明[10]；有的學(xué)者則認(rèn)為單純雌激素不影響內(nèi)膜lIF的表達(dá)，而單純?cè)屑に鼗虼?、孕激素合用可增加?nèi)膜lIF的表達(dá)[11]；還有的學(xué)者認(rèn)為單用孕激素不影響內(nèi)膜lIF的表達(dá)，而單用雌激素或雌、孕激素合用可增加lIF的表達(dá)[12]。最近，還有學(xué)者認(rèn)為孕激素在體內(nèi)和體外都能誘導(dǎo)內(nèi)膜lIF分泌減少[13]。在小鼠妊娠的第3d切除雙側(cè)卵巢單獨(dú)給與孕激素維持治療，則胚泡能存活，但著床要推遲，其胚胎細(xì)胞增生也受抑制；如在宮腔內(nèi)給與雌激素治療，則著床不延遲，提示雌激素可能直接作用于lIF的表達(dá)[4]?？臻g類固醇激素是否通過促進(jìn)lIF的表達(dá)而促進(jìn)著床，這一問題還有待于進(jìn)一步的研究。

有學(xué)者檢測了急性炎癥患者的血清lIF表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)肺炎、急性支氣管炎等急性炎癥患者其血清lIF濃度較無炎癥的正常人明顯為高。同時(shí)在子宮內(nèi)膜細(xì)胞和輸卵管細(xì)胞體外培養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)：正常婦女輸卵管lIF表達(dá)維持在較低水平；而在異位妊娠患者輸卵管腔上皮和腺上皮lIFmRNA表達(dá)明顯增高[14]。同時(shí)發(fā)現(xiàn)一些細(xì)胞因子，如：白細(xì)胞介素1α（iL-1α）、腫瘤壞死因子β（tNFβ）、轉(zhuǎn)化生長因子（tGF）、表皮生長因子（eGF）等可促進(jìn)子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞和輸卵管上皮細(xì)胞lIF的生成。隨著刺激因子劑量的增加和刺激時(shí)間的延長，lIFmRNA的表達(dá)逐漸增高；而在培養(yǎng)基中給與干擾素-γ（iFN-γ）、蛋白激酶c（pKC）則可使lIF的表達(dá)受抑制，其抑制程度也有時(shí)間、劑量的依賴性、隨時(shí)間的延長和劑量的增加其抑制程度增加[14]。在輸卵管炎患者異位妊娠的發(fā)生率明顯增高，推測其宮外孕的原因除與因炎癥引起的粘連抑制孕卵的游走外，還與lIF的過度表達(dá)誘導(dǎo)胚泡著床有關(guān)。

隨著對(duì)lIF研究的不斷深入，人們對(duì)lIF介導(dǎo)胚泡著床的機(jī)理會(huì)越來越清楚，這對(duì)治療不孕癥和提高iVF-ET的成功率有著深遠(yuǎn)的意義。

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