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心臟病變時(shí)，心內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，尤其是腎上腺素能受體通路有不同程度的損害。心力衰竭時(shí)受體功能異常是致心律失常以及心功能損害的重要中介因素。受體通過調(diào)節(jié)各種離子通道(Na+、Ca2+、K+、Cl-通道)改變細(xì)胞內(nèi)外離子濃度，影響細(xì)胞電活動(dòng)，易致傳導(dǎo)性改變或產(chǎn)生后除極而誘發(fā)各種心律失常。利用遺傳性猝死狗模型證實(shí)了室性心律失常發(fā)生的機(jī)制為浦肯野纖維早期后除極誘發(fā)的觸發(fā)活動(dòng)［1］。

現(xiàn)就目前涉及心律失常與受體、心律失常遺傳基礎(chǔ)及傳導(dǎo)系統(tǒng)有關(guān)研究作一概述。

一、β腎上腺素能受體

1.β腎上腺素能受體(β受體)在傳導(dǎo)系統(tǒng)的分布竇房結(jié)、心房內(nèi)、房室結(jié)、希氏束和心室內(nèi)傳導(dǎo)系統(tǒng)均有β1、β2受體分布。竇房結(jié)內(nèi)β1、β2受體均高于周圍心房肌，房室結(jié)內(nèi)β2受體最高。希氏束β1受體最低，希氏束、房室間隔β2受體最低。另外傳導(dǎo)系統(tǒng)各部位β1、β2受體密度不一致。竇房結(jié)與心房內(nèi)均以β1受體為主，但竇房結(jié)中β2受體為心房的2.5倍，與竇房結(jié)特殊的生理功能相一致［2］。希氏束內(nèi)β2受體比例最高，占(72±6)%，房室結(jié)為(51±3)%，房室間隔均為(36±1)%。心室肌與冠狀動(dòng)脈相比，其β受體與G蛋白耦聯(lián)更牢固［3］，可能與心室肌以β1腎上腺素能受體為主而冠狀動(dòng)脈以β2受體為主的亞型分布差異有關(guān)。

關(guān)于年齡對344只Fisher大鼠β受體影響的研究發(fā)現(xiàn)，隨年齡增長，房室結(jié)β受體密度下降，但受體親合力及亞型比率不變；而在左右心室，β受體的密度和亞型比率均無改變［4］。心力衰竭患者有β1受體下調(diào)，這種現(xiàn)象在心力衰竭早期就出現(xiàn)，且與心力衰竭的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；β2受體數(shù)目不變但功能下降，可能與抑制性G蛋白(G-proteininhibit)功能增強(qiáng)有關(guān)。β1、β2受體數(shù)目及比例在擴(kuò)張型心肌病(DCM)、缺血性心肌病(ICM)心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)中差別不明顯［5］。在經(jīng)手術(shù)去除交感和副交感神經(jīng)的動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，β受體呈持續(xù)性上調(diào)，而M受體卻不受影響［6］。

2.β腎上腺素能受體在心律失常中的意義正常心肌細(xì)胞β受體激動(dòng)不會(huì)產(chǎn)生異常電活動(dòng)。當(dāng)心臟病變，尤其在心力衰竭、心肌缺血、心肌梗塞時(shí)β受體通路受損，誘發(fā)心律失常［7］。急性心肌缺血時(shí)，缺血區(qū)域局部兒茶酚胺(CA)濃度較血漿CA濃度高數(shù)倍，刺激傳入和傳出性自主神經(jīng)，使得功能性耦聯(lián)的β受體數(shù)目以及α1腎上腺素能受體反應(yīng)性增加。浦肯野纖維上β受體可調(diào)節(jié)其傳導(dǎo)性，此由Na+通道激活介導(dǎo)。心力衰竭時(shí)β1受體下調(diào)而β2受體不變，提示β2受體可能在心力衰竭致心律失常中意義更大。眾多臨床研究發(fā)現(xiàn)并非所有的β受體阻滯劑對心肌梗塞后心律失常起相同的保護(hù)作用。非選擇性β受體阻滯劑對交感神經(jīng)末梢腎上腺素釋放比選擇性β受體阻滯劑有更好的阻斷作用［8］。同時(shí)完全阻斷β1和β2受體較選擇性阻斷β1受體有更好的抗心律失常作用。這說明β2受體在急性心肌梗塞誘發(fā)的嚴(yán)重室性心律失常中具重要意義。推測機(jī)制可能是β2受體激活L-型Ca2+通道，或由細(xì)胞膜上離子交換提高細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，造成膜電位波動(dòng)，誘發(fā)室性心動(dòng)過速(室速)或心室顫動(dòng)(室顫)。以上作用非cAMP依賴，可能是G蛋白與離子通道直接作用的結(jié)果［9］。

某些室上性心律失常的發(fā)生可能與冠狀動(dòng)脈上的β受體密切相關(guān)。如病態(tài)竇房結(jié)綜合征，病理生理改變包括冠狀動(dòng)脈痙攣、冠狀動(dòng)脈微循環(huán)損傷和交感神經(jīng)功能不全，這些很可能由于冠狀動(dòng)脈上β受體功能下降所致［10］。β受體通路可開放IKATP(ATP敏感性K+通道)，導(dǎo)致細(xì)胞膜過度極化，Ca2+內(nèi)流增加，進(jìn)一步刺激一氧化氮(NO)合成［11］，最終擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈。冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后發(fā)生竇房結(jié)和房室結(jié)動(dòng)脈阻塞的患者更易發(fā)生心房顫動(dòng)(房顫)，這也可能與冠狀動(dòng)脈上交感神經(jīng)系統(tǒng)β受體功能下降，造成冠狀動(dòng)脈功能不全有關(guān)［12］。

3.β腎上腺素能受體與其它類型受體間的相互影響β受體與腺苷功能密切相關(guān)。心肌缺血時(shí)局部去甲腎上腺素(NE)釋放，促使腺苷合成；阻斷β受體可減少心臟腺苷合成和釋放。這可能因?yàn)槭荏w阻斷后，ATP消耗減少，高能磷酸化合物濃度升高［13］。過去普遍認(rèn)為腺苷通過A1(腺苷受體-Ⅰ型)抑制腺苷酸環(huán)化酶，保護(hù)心室肌。但在長時(shí)間室顫時(shí)，外源性CA可降低除顫閾值(DFT)，同時(shí)由于缺氧造成的腺苷含量增加通過拮抗腎上腺素能通路而提高DFT，從而不利于室顫的治療［14］。與年齡相關(guān)性β受體功能下降相似，隨年齡增長A受體(腺苷受體)也下調(diào)，尤其是特異性A1受體介導(dǎo)的抑制性信號通路的功能也降低，作用環(huán)節(jié)可能在腺苷/受體或受體/G蛋白水平［15］。

血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ,Ang-II)作用于AT1(Ang-II受體-I型)受體，激活蛋白激酶C(PKc)，降低大鼠心臟β1受體的刺激作用。這種Ang-Ⅱ介導(dǎo)的PKc活化可能與弗波酯(phorbolester)介導(dǎo)的PKc活化有所不同。在動(dòng)靜脈瘺動(dòng)物模型中，假手術(shù)組以AT1亞型為主，而手術(shù)組以AT2亞型為主。應(yīng)用β受體阻滯劑后，AT受體亞群分布部分逆轉(zhuǎn)回至AT1。這一現(xiàn)象在說明AT2在容量負(fù)荷造成的心臟擴(kuò)大中起一定作用的同時(shí)，也揭示了β受體與AT受體之間存在功能上的相互作用［16］。

4.抗β腎上腺素能受體自身抗體在心律失常中的意義交感神經(jīng)在調(diào)節(jié)心臟自律性方面起重要作用。轉(zhuǎn)基因小鼠心房過度表達(dá)β1腎上腺素能受體可致心率變異性(HRV)減少，心律失常發(fā)生率增加［17］。

過去對于抗β腎上腺素能受體抗體(抗β抗體)的研究多集中在心肌病上，認(rèn)為心肌病發(fā)病與自體免疫異常有關(guān)，血清中出現(xiàn)高滴度的抗β1抗體。晚近在研究各種原發(fā)性電活動(dòng)異?；颊邥r(shí)發(fā)現(xiàn)原發(fā)性室性心律失常血清抗β抗體陽性率52.3%(11/21)，顯著高于正常對照組14.8%(15/101)。傳導(dǎo)阻滯組35.7%(5/14)也明顯高于正常對照組。但室性心律失常中具備兩種β受體的抗體，而傳導(dǎo)阻滯患者血清中只有抗β1抗體陽性的趨勢。房性心律失?；颊哐逯锌功?、β2抗體無顯著升高［18］。Paci用放射性配基結(jié)合抑制分析法檢測擴(kuò)張型心肌病(DCM)患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在DCM患者中伴有復(fù)雜性室性心律失常(CVA)者，血清中抗β抗體陽性率30%，遠(yuǎn)高于不伴CVA者(5%)和正常人(0%)，從而推論DCM患者血清中β抗體的出現(xiàn)與CVA的發(fā)生密切相關(guān)而與心室功能不全程度無關(guān)。同時(shí)也提示了抗β抗體與室性心律失常的關(guān)系可能較其與心肌病本身更為相關(guān)更為直接［19］。

β腎上腺素能受體自身抗體在正常人體內(nèi)有低水平存在，起自體調(diào)節(jié)β受體的作用，但異常的自體免疫過程產(chǎn)生高滴度抗體將會(huì)導(dǎo)致一系列受體后跨膜信號傳遞過程的改變。關(guān)于抗β抗體在心律失常發(fā)病機(jī)制中的研究目前多局限于回顧性研究，進(jìn)一步確定抗β抗體存在是心律失常發(fā)病的啟動(dòng)因素之一，還需做大量的前瞻性研究。另外高水平抗β抗體的存在也提示，在臨床上是否可以采取清除血清抗體的方法，作為心律失?；颊叩妮o助治療手段。

二、α腎上腺素能受體與心律失常

人類心臟存在α腎上腺素能受體(α受體)家族，α1有A、B、C、D4種亞型。目前已證實(shí)犬浦肯野纖維上存在α2受體［20］，但似乎人類心肌內(nèi)沒有α2受體。所以對α受體與心律失常相關(guān)研究集中于α1受體。

α受體通路由磷脂酶C(PLC)激活分解磷酸肌醇二磷酸(PIP2)生成三磷酸肌醇(IP3)、二酰甘油(DAG)，最終調(diào)節(jié)Ca2+、Na+、K+濃度而產(chǎn)生細(xì)胞電活動(dòng)的異常。這一過程是Ca2+依賴性的。在犬心肌梗塞后誘發(fā)室顫模型中，給予α受體阻滯劑可預(yù)防室顫發(fā)生。由此可見，α1受體特別是α1A亞型在嚴(yán)重心律失常中起重要作用［21］。刺激α1受體可加重離體大鼠心臟缺血再灌注心律失常，可能由于缺血時(shí)局部交感神末稍釋放內(nèi)源性CA，激活α1A受體，通過增加Na+-H+交換，造成細(xì)胞內(nèi)Na+濃度升高，Ca2+超負(fù)荷，易發(fā)生后除極和觸發(fā)活動(dòng)所致［22］。另外細(xì)胞內(nèi)高Ca2+可激活鈣敏感性K+通道(IKCa)，加重缺血時(shí)心律失常的發(fā)生。但也有人報(bào)道應(yīng)用α1A阻滯劑卻未能明顯降低再灌注心律失常的發(fā)生［23］，如何解釋這一矛盾，尚需進(jìn)一步研究。α1受體可抑制IK、Ito，延長浦肯野纖維動(dòng)作電位復(fù)極化時(shí)間，有利于早期后除極誘發(fā)室性心律失常。犬浦肯野纖維與心內(nèi)膜肌纖維對CA反應(yīng)性存在差異，來源于α1受體相對密度差異，并且由此產(chǎn)生兩種組織連接處細(xì)胞電活動(dòng)的不一致將有助于誘發(fā)心律失常［24］。

近年來，人們對Cl電流給予了極大的重視。豚鼠心室肌細(xì)胞存在cAMP激活的Cl電流(IClcAMP)，它可使膜除極化，縮短APD(動(dòng)作電位時(shí)限)，導(dǎo)致心律失常，α受體激動(dòng)劑可抑制這種β腎上腺素能受體激活的Cl電流［25］。但目前尚未發(fā)現(xiàn)人心肌細(xì)胞中存在Cl電流。

三、傳導(dǎo)系統(tǒng)分離技術(shù)研究

傳導(dǎo)系統(tǒng)分離技術(shù)的探索，將有助于了解傳導(dǎo)系統(tǒng)各部分細(xì)胞的組織化學(xué)和電生理特性，為心律失常發(fā)病機(jī)制的研究提供了有力的手段。

單個(gè)竇房結(jié)細(xì)胞的分離多取材于兔和豚鼠的心臟［26］。在離體心臟灌流、膠原酶酶解的基礎(chǔ)上，剪下竇房結(jié)區(qū)域，繼續(xù)酶解消化，最終分散成單個(gè)細(xì)胞。典型的竇房結(jié)細(xì)胞在顯微鏡下呈長梭形，長約50～80μm，寬10～15μm，橫紋較淡，有一個(gè)明顯的核居于胞漿中央?yún)^(qū)［27］。

浦肯野纖維的分離有多種方法，例如在4℃Kreb溶液中將離體心臟打開，從左室取一窄條附有浦肯野纖維的肌段(寬約2～3mm，平均橫切面積1.2mm2)，將游離的纖維末梢繼續(xù)灌注懸浮，最終得到單個(gè)浦肯野纖維細(xì)胞［28］。

以上傳統(tǒng)的細(xì)胞分離方法均較繁瑣，且多用于膜片鉗技術(shù)記錄單個(gè)細(xì)胞離子流的變化，故應(yīng)用受限。Song等［29］創(chuàng)立了一種改良技術(shù)，根據(jù)傳導(dǎo)系統(tǒng)解剖學(xué)定位特點(diǎn)，沿心臟長軸分離出整個(gè)傳導(dǎo)系統(tǒng)。此法具有操作簡便，可觀察到傳導(dǎo)系統(tǒng)兩個(gè)相鄰部位之間的過渡組織，以及能與其他多種實(shí)驗(yàn)?zāi)康南嗯浜系膬?yōu)點(diǎn)。

四、心律失常的遺傳學(xué)基礎(chǔ)

美國每年有350000人死于心臟性猝死，然而至今遺傳性心律失常的分子細(xì)胞學(xué)機(jī)制仍是個(gè)謎，部分研究已將某些心律失常相關(guān)基因在染色體上定位。

長QT綜合征(LQT)是一種遺傳性疾病。近年來逐步認(rèn)識到LQT起源于編碼心肌細(xì)胞離子通道蛋白基因的突變。4個(gè)LQT基因已被證實(shí)，亦不排除其它基因位點(diǎn)的存在［30］。LQT3基因SCN5A位于3號染色體，編碼心肌Na+通道，SCN5A通道基因突變引起通道功能增強(qiáng)(gain-of-channelfunction)。LQT2基因HERG編碼Ik通道alpha亞單位，位于7號染色體。HERG鉀通道基因突變可造成通道功能下降。11號染色體上KVLQT1編碼蛋白質(zhì)的生理特性尚不清楚，但從其互補(bǔ)DNA序列分析中提示這一蛋白質(zhì)可能是一種新型K+通道［31］。LQT4基因位于4q25-7，部分患者伴有面肩胛肱部肌營養(yǎng)不良(facioscapulohumeralmusculardystrophy,FSHD),且FSHD基因位于4q35-ter，推測兩者可能有一定關(guān)系。轉(zhuǎn)家族性DCM中有一種特殊類型——傳導(dǎo)系統(tǒng)紊亂性擴(kuò)張型心肌病(CDDC)，其家族成員在20～30歲之間表現(xiàn)出明顯的心律失常和房室阻滯。對俄亥俄州(Ohio)一家族進(jìn)行連鎖分析，發(fā)現(xiàn)CDDC基因位于1號染色體中心區(qū)(1p1-1q1)。最初連接蛋白connexin40(縫隙連接的蛋白成份)基因被認(rèn)為是CDDC的代表基因，但未得到進(jìn)一步證實(shí)。最近Mark等［32］(1996)對一個(gè)瑞士-德國家族的連鎖分析結(jié)果，將基因定位于3號染色體短臂上(3P22-P25)，具體代表基因產(chǎn)物不知。

另外對家族性房顫的基因分析，也發(fā)現(xiàn)其與染色體上某一位點(diǎn)變異密切相關(guān)［33］。以上資料表明遺傳在心律失常中占重要地位。大量人群調(diào)查，尤其是家族基因連鎖分析，將有助于從基因水平揭示心律失常的發(fā)病機(jī)制。

五、房顫的離子、受體研究

房顫是最常見的慢性心律失常，西方60歲以上的人群有2%～4%的患者有房顫。房顫的電生理特點(diǎn)為有效不應(yīng)期和動(dòng)作電位時(shí)限縮短，不應(yīng)期離散度增加，但對房顫發(fā)生的細(xì)胞學(xué)機(jī)制了解很少。目前研究多集中在房顫時(shí)離子電流的異常上。有關(guān)研究表明，慢性房顫患者心房動(dòng)作電位時(shí)限和有效不應(yīng)期的縮短是由于外向K+電流減弱所致，且與特異性心房K+電流密度的改變相關(guān)。Ikα亞單位蛋白有KV1.5和KV2.1兩種類型，慢性房顫時(shí)KV2.1密度不變，而KV1.5明顯減少，且與Ik密度下降相一致，說明KV1.5是人心房肌細(xì)胞中Ik的主要成份［34］。另外慢性房顫患者，IkAch(Ach激活的外向鉀電流)、L-型Ca2+通道、ICa的mRNA顯著下降，降低程度與房顫病程呈正相關(guān)。

心房肌內(nèi)M受體含量豐富，迷走神經(jīng)興奮后釋放Ach作用于M受體，通過G蛋白激活的外向K+電流，可使細(xì)胞膜過度極化，動(dòng)作電位時(shí)限縮短。由于迷走神經(jīng)末梢在心房中的離散性分布，迷走興奮時(shí)，IkAch的激化程度在空間上亦非均一，從而造成各部分電活動(dòng)不一致，有效不應(yīng)期離散度增加，易化折返形成，誘發(fā)房顫。β腎上腺素能受體通路對IkAch、L型Ca2+通道均有激活作用，故在房顫發(fā)生中可能有意義。在對多種離子通道調(diào)控的研究中發(fā)現(xiàn)一特殊現(xiàn)象，M2、β2腎上腺素能受體對離子通道均為正調(diào)節(jié)，但在房顫中這些離子通道密度顯著減少，是否離子通道也與受體一樣，對受體后徑路的刺激產(chǎn)生下調(diào)反應(yīng)還有待進(jìn)一步探索。

在對多種心律失?；颊呖功驴贵w研究中，房性心律失常似與抗β抗體相關(guān)性不大，可能由于心房肌中M2受體在細(xì)胞自律性調(diào)控中占優(yōu)勢所致，故可考慮研究一下房性心律失常尤其房顫患者是否存在高水平的抗M2抗體。

AT受體在房顫發(fā)病中意義不甚明了。已有研究發(fā)現(xiàn)慢性房顫患者ATI受體mRNA顯著降低，可能與房顫后心房功能不全有關(guān)。但AngⅡ也具有離子通道調(diào)節(jié)作用。如Ang-Ⅱ可激活心臟受體而影響Na+通道，增加細(xì)胞膜上Na+通道的開放概率、激活與失活速率。Ang-Ⅱ增強(qiáng)Ca2+通道作用是通過受體與通道的直接作用。以上均表明Ang-II可能會(huì)在心律失常發(fā)病中起一定作用，但AT受體究竟是否有影響，以及其作用環(huán)節(jié)仍值得探討。

受體研究已有40余年，由于心臟存在多種受體，各種受體有其自身的信號通路，且受體間又存在交叉作用(cross-talk)，故受體及其信號通路研究仍是心血管疾病領(lǐng)域的重要方向。