試析重型肝炎治療
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摘要：妊娠合并重癥肝炎，是我國(guó)孕產(chǎn)婦死亡的主要原因之一，長(zhǎng)期以來(lái)，重癥肝炎因其病情重、進(jìn)展快、預(yù)后差而一直是肝病領(lǐng)域亟待解決的難題。由于妊娠、分娩和肝炎的相互影響，使得妊娠合并重癥肝炎時(shí)病情和治療更加復(fù)雜，短期內(nèi)可出現(xiàn)多種器官功能障礙等并發(fā)癥，母嬰死亡率極高。妊娠期如何早期識(shí)別重癥肝炎及時(shí)診斷，從而給予恰當(dāng)?shù)闹委熀彤a(chǎn)科處理非常重要。本文就妊娠合并重癥肝炎的診斷及治療作一綜述。
重型肝炎概念、名稱不一，國(guó)內(nèi)亦稱重癥肝炎，國(guó)外稱暴發(fā)型肝炎，還因原因不同提出急性肝衰竭、暴發(fā)性肝衰竭等概念[1]，是短期內(nèi)大量肝細(xì)胞壞死或嚴(yán)重變性致肝功能衰竭的一類綜合征，主要表現(xiàn)為黃疸、凝血功能障礙等。與慢性肝衰竭不同，重型肝炎無(wú)肝硬化病史，亦可無(wú)肝性腦病發(fā)生[2]。該病特點(diǎn)為多數(shù)發(fā)病急、病情進(jìn)展快、而嚴(yán)重、癥狀復(fù)雜、短期內(nèi)即可出現(xiàn)多種并發(fā)癥：凝血功能障礙、感染、肝腎綜合征、肝性腦病、中毒性鼓腸、水電解質(zhì)紊亂等。病死率高達(dá)43%－80%，是我國(guó)孕產(chǎn)婦死亡的主要原因之一，但潛在可逆轉(zhuǎn)[3]。在我國(guó)，重型肝炎主要由病毒感染引起，其次為藥物性肝炎、自身免疫性肝炎等[4]。妊娠合并病毒性肝炎的發(fā)病率約為0.025％～0.08％，而妊娠晚期的發(fā)病率較高，更容易進(jìn)展為重癥肝炎。
1妊娠合并重癥肝炎診斷
重癥肝炎是病毒性肝炎的一種嚴(yán)重的臨床類型，常伴有全身微循環(huán)障礙、代謝紊亂，易并發(fā)多器官功能衰竭。診斷標(biāo)準(zhǔn)仍按1995年5月北京第五次全國(guó)傳染病寄生蟲學(xué)術(shù)會(huì)議討論修訂的病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)重型肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。
1.1肝功能的評(píng)估指標(biāo)[6]
1.1.1肝臟炎癥和壞死指標(biāo)主要指丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）。ALT是反映急性肝功能損害的最敏感的指標(biāo)。
1.1.2淤膽指標(biāo)主要是血清膽紅素、堿性磷酸酶（AKP）及Y－谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶（Y－GT）等。血清膽紅素水平升高是肝細(xì)胞泌膽功能的敏感指標(biāo)[7]，間接膽紅素和總膽紅素升高會(huì)出現(xiàn)黃疸或黃疸加重。膽道梗阻時(shí)AKP明顯升高。
1.1.3肝臟合成與分泌功能的指標(biāo)主要是指白蛋白（ALB）、前白蛋白（PA）、維生素A結(jié)合蛋白（RBP）、凝血酶原（PT）和血清膽堿脂酶（CHE）、血清總膽汁酸（TBA）。ALB的高低是反映肝臟合成代謝功能和儲(chǔ)備功能的重要指標(biāo)之一，以及預(yù)后判斷的指標(biāo),(ALB)半衰期為2～3周，故而其反映肝臟合成功能相對(duì)比較緩慢。PA和CEH半衰期分別為1.9d和10.0d能敏感地反映肝臟合成功能。RBP亦是反映肝臟合成功能較為敏感的指標(biāo)。凝血酶原半衰期為2d。在反映肝細(xì)胞功能急性損傷方面，PT要早、優(yōu)于ALB，在估計(jì)凝血功能方面要優(yōu)于出、凝血時(shí)間和血小板記數(shù)，是預(yù)測(cè)肝功能不全者手術(shù)危險(xiǎn)的良好指標(biāo)。PT的延長(zhǎng)與肝病的嚴(yán)重程度相一致，當(dāng)PT超過(guò)正常對(duì)照4～6s時(shí)已表示嚴(yán)重的肝臟損害。
1.2妊娠合并重癥肝炎診斷是一種嚴(yán)重的臨床綜合征，常伴有全身微循環(huán)障礙、血液生化代謝紊亂，易并發(fā)多器官功能衰竭[8]。其特點(diǎn)是起病急劇，中毒癥狀明顯，黃疸嚴(yán)重。妊娠合并重癥肝炎的診斷要點(diǎn)[9]：
1.2.1黃疸迅速加深，一周內(nèi)血清膽紅素≥171μmol/L（10mg/dl），或每日升高≥17.1μmol/L（1mg/dl）[10]；
1.2.2肝進(jìn)行性縮小，有肝臭氣味；
1.2.3中毒性鼓腸，出現(xiàn)腹水，出現(xiàn)嚴(yán)重的消化道癥狀（食欲減退、乏力、頻繁嘔吐）；
1.2.4迅速出現(xiàn)精神神經(jīng)癥狀（嗜睡、煩躁不安、神志不清、昏迷），即肝性腦病表現(xiàn)；
1.2.5肝功能嚴(yán)重?fù)p害，全身有出血傾向，凝血酶原時(shí)間明顯延長(zhǎng)，較正常值延長(zhǎng)0.5～1倍甚或更長(zhǎng)，PTA＜40%。酶膽分離，白球比值倒置。
1.2.6急性腎功能衰竭，即肝腎綜合征。
1.3妊娠合并重癥肝炎并發(fā)DIC的診斷要點(diǎn)①血小板≤50×109/L（50000/mm3）；②凝血酶原時(shí)間較正常延長(zhǎng)1倍以上；③纖維蛋白原≤1.25g/L（125mg/dl）；④魚精蛋白副凝（3P）試驗(yàn)或乙醇膠試驗(yàn)陽(yáng)性。
2妊娠合并重癥肝炎高病死率原因[4]
病情復(fù)雜，末能早期識(shí)別;產(chǎn)科處理不當(dāng)：尤其是不規(guī)范產(chǎn)科處理將進(jìn)一步加重病情，造成患者不可逆轉(zhuǎn)的病情惡化，甚至直接導(dǎo)致患者死亡。分娩是妊娠合并重癥肝炎患者病情急劇變化的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，分娩后往往出現(xiàn)病情短期內(nèi)加重。恰當(dāng)?shù)漠a(chǎn)科處理可以減輕產(chǎn)后病情加重的程度，改善妊娠合并重癥肝炎患者的預(yù)后。
3妊娠合并重癥肝炎處理[5][11]
妊娠合并重癥肝炎迄今尚無(wú)特效治療，目前主張?jiān)缙谠\斷、聯(lián)合相關(guān)科室積極給予及時(shí)有效的綜合治療、及時(shí)終止妊娠、積極防治并發(fā)癥。
3.1.1基礎(chǔ)療法絕對(duì)臥床休息，專人護(hù)理，正確記錄血壓、呼吸、脈搏及出入水量；予以低脂肪、低蛋白（≤20g/d,或每天＜0.5g/kg）、高糖類流汁或半流汁飲食，保證熱能為6276kJ/d（1500kcal/d），并予以大量維生素。
3.1.2綜合治療①保證足夠的熱量補(bǔ)充維生素B、C、K和輔酶A，糾正水電解質(zhì)紊亂，腎功能不全者須適當(dāng)限制入量避免增加心、腎負(fù)擔(dān)，一般可參考24h尿量加1000ml補(bǔ)給。10%門冬氨酸鉀鎂40ml溶于10%葡萄糖液250ml中，靜脈緩滴。每日交替使用新冰凍血漿200～400ml和白蛋白10～20g，以改善低蛋白血癥，同時(shí)補(bǔ)充凝血因子，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)。加強(qiáng)肝臟解毒功能以清除體內(nèi)毒素，可用還原型谷胱甘肽0.6～1.2g/d靜脈滴注。
②嚴(yán)防出血產(chǎn)前使用血液制品積極糾正凝血功能障礙是關(guān)鍵。凝血酶原復(fù)合物富含凝血因子，一次可輸注400～800U，纖維蛋白原可補(bǔ)充3～6g/d，冷沉淀6～12U/d。產(chǎn)后輸溫鮮血600～800ml，以增加凝血因子，糾正貧血，有利防止肝細(xì)胞壞死和降低腦水腫的發(fā)生。產(chǎn)后加強(qiáng)宮縮。
③預(yù)防腎功能衰竭、防止肝腎綜合征嚴(yán)重肝損害可繼發(fā)腎功能衰竭，應(yīng)注意水電解質(zhì)的平衡維持足夠的血容量，避免腎血流量的減少。尿少者及時(shí)利尿，可靜脈注射大劑量速尿，每次60～80mg，必要時(shí)2～4h重復(fù)1次，若仍無(wú)效，及時(shí)予以血液透析[12]。
④肝性腦病的防治降血氨：偏堿中毒時(shí)，可選用精氨酶每日10～20mg加入葡萄糖液中靜脈滴注，偏酸中毒時(shí)，選用乙酰谷氨酰胺每日0.6g加入葡萄糖液中靜脈滴注；減少腸道氨和內(nèi)毒素的吸收：可用培菲康或整腸生等含有雙歧桿菌、乳酸桿菌和腸鏈球菌的制劑，抑制腸道中氨和產(chǎn)內(nèi)毒素細(xì)菌的生長(zhǎng)，減少氨及內(nèi)毒素從腸道吸收；還可用乳果糖每日2～3次，每次10～30ml。剖宮產(chǎn)術(shù)前，病情允許時(shí)，術(shù)前可灌腸（生理鹽水100ml、杜秘克30ml、氟哌酸1g）[4]。輸注14氨基酸－800，250ml加等量10%葡萄糖每分鐘不超過(guò)3ml，每日2次或支鏈氨基酸－3H注射液250ml，靜脈滴注，每日1～2次，可促進(jìn)肝臟細(xì)胞增生和肝功能恢復(fù)[13]。
⑤肝刺激生長(zhǎng)因子促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素（PHCF）80～100mg,加入10%葡萄糖100ml滴注，可刺激肝細(xì)胞DNA合成，促進(jìn)肝細(xì)胞再生；胎肝細(xì)胞懸液200ml，靜脈滴注，每日或隔日一次，可用3～5次，能收到極好效果。此亦可稱為胎肝細(xì)胞移植。
⑥人工肝輔助支持系統(tǒng)（ALSS）治療[12,14]可于產(chǎn)后72h進(jìn)行。
⑦抗病毒治療：孕晚期HBV陽(yáng)性者可予拉米夫定（LAM）或替比夫定抗病毒治療；孕晚期LAM抗病毒治療，不僅可以緩解肝臟病變，而且能夠有效阻斷HBV宮內(nèi)感染[11]；且LAM對(duì)胎兒是安全的。
⑧抗感染：無(wú)論有無(wú)感染征象，均應(yīng)予以對(duì)肝腎功能影響最小的廣譜抗生素。抗G－桿菌、厭氧菌抗生素；丙種球蛋白。不宜應(yīng)用經(jīng)腎臟消除的藥物，避免病情發(fā)展加速肝腎綜合征的發(fā)生，肝功能不全者如何選擇藥物，具體見(jiàn)參考文獻(xiàn)[15,16]。
3.2產(chǎn)科處理
3.2.1妊娠早期應(yīng)在積極治療情況下，待病情穩(wěn)定后可施行人工流產(chǎn)術(shù)。
3.2.2妊娠中期以保肝治療而不宜貿(mào)然行引產(chǎn)術(shù)，但經(jīng)積極治療病情無(wú)好轉(zhuǎn)者于支持治療后可引產(chǎn)，依沙吖啶引產(chǎn)效果優(yōu)于水囊引產(chǎn)，對(duì)肝功能影響不大[11]。
3.2.3妊娠晚期妊娠期肝臟負(fù)擔(dān)較非孕期為重，一旦發(fā)生肝功能衰竭，病情常更兇險(xiǎn)，選擇恰當(dāng)機(jī)會(huì)終止妊娠可提高搶救孕產(chǎn)婦的成功率。一旦確診，應(yīng)于積極綜合治療后采取剖宮產(chǎn)終止妊娠，以提高母嬰成活率。
3.2.4分娩與產(chǎn)褥期必須注意以下三個(gè)方面，重點(diǎn)在防止DIC的發(fā)生，而產(chǎn)科處理尤為關(guān)鍵重要。處理要點(diǎn)如下：
①產(chǎn)前及時(shí)綜合治療，特別是足量補(bǔ)充凝血因子，重癥肝炎患者肝臟凝血因子合成減少，出血、凝血時(shí)間明顯延長(zhǎng)，分娩時(shí)必然影響子宮胎盤剝離面的止血功能，引起產(chǎn)后大出血，進(jìn)一步消耗凝血因子，發(fā)生DIC，加重肝臟的損害，預(yù)后極差。因此在分娩前盡早糾正凝血功能障礙是防止產(chǎn)時(shí)、產(chǎn)后大出血、DIC的關(guān)鍵。
②終止妊娠時(shí)機(jī)：晚期妊娠合并重癥肝炎，多數(shù)學(xué)者主張積極治療補(bǔ)充凝血因子，糾正低蛋白血癥24～48h后行剖宮產(chǎn)，然而肝衰竭患者的肝臟已經(jīng)不能合成主要的凝血因子，而補(bǔ)充的各種凝血因子將隨著機(jī)體的代謝而不斷消耗掉；不少情況患者入院24～48h內(nèi)就分娩，所以，既要及時(shí)糾正凝血功能障礙，又要在凝血功能得到改善的情況下及時(shí)剖宮產(chǎn)；妊娠合并重癥肝炎，肝臟損害進(jìn)展快，通常妊娠末終止前，其病情難以有根本的改善，因此一旦確診，在盡快補(bǔ)充足量凝血因子，補(bǔ)充血漿、白蛋白，只要入院時(shí)產(chǎn)程未進(jìn)入活躍期即可行剖宮；活躍期后術(shù)前準(zhǔn)備充分者仍主張剖宮產(chǎn)。
③主動(dòng)干預(yù)分娩：妊娠晚期合并重癥肝炎患者體內(nèi)蛋白合成障礙之低蛋白血癥、肝性腦病易發(fā)生子宮收縮乏力，產(chǎn)程中對(duì)宮縮的痛感不敏感，患者感覺(jué)腹痛時(shí)已進(jìn)入活躍期，第二產(chǎn)程無(wú)法用力屏氣，即使行產(chǎn)鉗或兒頭吸引產(chǎn)，仍容易發(fā)生宮縮乏力、胎盤滯留，產(chǎn)后大出血兇猛，很快出現(xiàn)DIC，搶救困難，往往第三產(chǎn)程還沒(méi)有完成就死亡。所以多數(shù)學(xué)者主張重癥肝炎盡量創(chuàng)造條件剖宮產(chǎn)。
從產(chǎn)科角度觀察胎兒有無(wú)頭盆不稱，產(chǎn)程雖然進(jìn)展良好，亦應(yīng)適當(dāng)縮短第二產(chǎn)程而行產(chǎn)鉗助產(chǎn)，有利減少產(chǎn)婦的體力消耗及減少新生兒窒息。
剖宮產(chǎn)麻醉方式的選擇：可選用硬膜外麻醉[17]，當(dāng)血小板≤60×109/L（60000/mm3）、凝血酶原時(shí)間大于正常值1.5倍的情況下，應(yīng)選擇氣管內(nèi)全身麻醉；術(shù)中術(shù)后避免使用鎮(zhèn)靜藥[10,12]。
3.3并發(fā)DIC之處理
妊娠晚期合并重癥肝炎、DIC的處理與非孕期時(shí)的處理相似，重點(diǎn)在防止DIC的發(fā)生，而產(chǎn)科處理尤為關(guān)鍵重要[18]。根據(jù)產(chǎn)科特點(diǎn)，在無(wú)產(chǎn)兆而發(fā)生DIC時(shí)，可用肝素，首次劑量為25mg（3125IU）加5%葡萄糖液100ml，靜脈滴注（一般在30分鐘左右滴完），之后再用25mg加5%葡萄液200ml，靜脈緩滴。以后再根據(jù)化驗(yàn)結(jié)果決定肝素的應(yīng)用劑量。如已臨產(chǎn)或在產(chǎn)后24小時(shí)之內(nèi)發(fā)生DIC者，應(yīng)以輸溫鮮血、凍干血漿等為主，而不宜貿(mào)然使用肝素，因?yàn)榇藭r(shí)已有嚴(yán)重的凝血因子缺乏；有學(xué)者主張?jiān)谳斎胄迈r血的同時(shí)用肝素25mg緩慢滴注，以后隔4～6h視試管法凝血時(shí)間及病情變化繼續(xù)給藥。應(yīng)用得當(dāng)，可使病情迅速逆轉(zhuǎn)[19]。
4妊娠合并重癥肝炎的防治
早期識(shí)別與及時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)：婚前、孕早期體檢及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝炎病毒攜帶，加強(qiáng)圍產(chǎn)保健，提高醫(yī)護(hù)人員認(rèn)識(shí)，做到早期識(shí)別與及時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)，對(duì)降低妊娠合并重癥肝炎病死率有非常重要的意義。孕期定期檢查肝功能，特別是肝炎病毒感染者受孕，更應(yīng)該進(jìn)一步檢測(cè)病毒載量，以估計(jì)是否可以繼續(xù)妊娠；孕期更容易進(jìn)展重癥肝炎；有重癥肝炎傾向的孕婦，必須在產(chǎn)前及時(shí)轉(zhuǎn)送到有相應(yīng)搶救條件并具有一定經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)院救治。延遲轉(zhuǎn)運(yùn)，尤其是在分娩后才轉(zhuǎn)院者，將影響救治效果，病死率明顯增加。
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