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摘要：自1976年全球第一個(gè)他汀類藥物美伐他汀獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市以來(lái)，因其高效、安全、半衰期長(zhǎng)，被作為降血脂藥物的首選藥物。源于肝的膽固醇是形成血膽固醇的主要原因，而非肝細(xì)胞中肝膽固醇的產(chǎn)生是正常細(xì)胞功能所必需的，他汀類藥物的主要作用部位是肝臟。隨著臨床研究的深入，其應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大，現(xiàn)將近幾年臨床應(yīng)用新進(jìn)展作一簡(jiǎn)單介紹。

關(guān)鍵詞：他汀類藥物臨床應(yīng)用

1降血脂作用

HMG-CoA還原酶是膽固醇（CH）合成酶系中的限速酶，他汀類藥物通過(guò)對(duì)其的抑制作用使膽固醇合成減少，血漿和組織細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度均降低，促進(jìn)逍度依賴的低密度脂蛋白（LDL）受體活性提高，加速LDL的分解代謝，減少極低密度脂蛋白（VLDL）生成，高密度脂蛋白（HDL）濃度升高。臨床研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可使CH下降18%-25%，LDL-C下降25%-35%，TG下降10%-15%，HDL-C濃度上升5%-8%。

2抗動(dòng)脈粥樣硬化

內(nèi)皮功能紊亂不僅觸發(fā)早期動(dòng)脈粥樣硬化，而且在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展中發(fā)揮重要作用。他汀類藥物可對(duì)血管理體制內(nèi)皮—氧化氮合成酶直接作用。他汀類藥物可對(duì)血管內(nèi)的舒張功能，還能降低血小板和白細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的粘附性，對(duì)內(nèi)皮有保護(hù)作用。他汀類藥物迅速改善內(nèi)皮功能的作用不僅見(jiàn)于血脂異常的冠心病患者，也見(jiàn)于血脂正常的冠心病患者。他汀類藥物還可以參與影響粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，該作用是抑制類異戊二烯代謝產(chǎn)物的形成而發(fā)揮作用。

3穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊

脂質(zhì)的沉積，巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)增多，膠原纖維和平滑肌細(xì)胞減少，基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPS）增多是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化班塊不穩(wěn)定的內(nèi)在特征。他汀類藥物可減少巨噬泡沫細(xì)胞的大小和指紋面積，減少炎性細(xì)胞，抑制泡沫細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生的MMPS，控制提示炎性反應(yīng)的C反應(yīng)蛋白（CRP）的沉積，減少易損性斑塊破裂，穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。

4抗骨質(zhì)疏松

骨形態(tài)生成蛋白-2（BMP-2）是一種能促進(jìn)造骨細(xì)胞增生、成熟和生成新骨的生長(zhǎng)因子，他汀類藥物能刺激BMP-2。它還能通過(guò)抑制類異戊二酸的合成，妨礙細(xì)胞內(nèi)一些關(guān)鍵蛋白（如谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶，CTP酶）的異戊二烯化，從而抑制破骨細(xì)胞活動(dòng)，達(dá)到抗骨質(zhì)疏松作用。一些回顧性臨床研究也表明他汀類藥物能增強(qiáng)骨質(zhì)密度，降低骨折發(fā)生率。Meierr等研究了他汀類藥物對(duì)老年人骨折的影響。91611例50歲以上老年人服用他汀類藥物進(jìn)行降脂治療的研究，結(jié)果顯示，使用他汀類藥物的骨折發(fā)生顯著減少。

5腎保護(hù)作用

他汀類藥物不僅有依賴降膽固醇的腎保護(hù)作用（即糾正了因脂質(zhì)代謝異常而引發(fā)的慢性腎損害），同時(shí)兼具抗細(xì)胞增殖、抗炎癥、多疫抑制等作用，減輕腎損害的程度，從而保護(hù)腎功能。

細(xì)胞生長(zhǎng)依賴甲羥戊酸及其衍生物（如FPP和GGPP），他汀類藥物通過(guò)抑制甲羥戊酸代謝途徑中間產(chǎn)物（特別是非甾醇類異戊二烯）的合成，通過(guò)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞外基質(zhì)合成和分泌以及促進(jìn)降解[4]。具體表現(xiàn)為：①抑制蛋白質(zhì)異戊烯化，一些對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)具重要調(diào)節(jié)作用的蛋白質(zhì)（如Ras、Rho蛋白）須經(jīng)異戊烯化修飾后才能與膜結(jié)合并發(fā)揮作用；②抑制甲羥戊酸生成，使磷酰多萜醇合成受阻，從而抑制生長(zhǎng)因子和受體的N糖基化，阻礙二者結(jié)合，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)；③抑制血管活性物質(zhì)生成，通過(guò)抑制ACE活性使促增生物質(zhì)血管緊張素H生成減少和抑制增生物質(zhì)緩激肽增加而產(chǎn)生抑制細(xì)胞增殖的作用；④還能使抑制細(xì)胞增殖物質(zhì)NO的生成增加而產(chǎn)生抑制細(xì)胞增殖的作用。

6不良反應(yīng)

6.1橫紋肌溶解癥他汀類藥物上市以后，患者服用副作用較輕，耐受性較好，較嚴(yán)重的不良反應(yīng)為導(dǎo)致橫紋肌溶解癥。主要診斷依據(jù)為肌痛、疲乏無(wú)力，血清CK升高到正常高限的10倍以上，血清ALT升高到正常高限的3倍以上。他汀類藥物所致的橫紋肌溶解癥可能由于甲羥戊酸鹽缺乏，因而細(xì)胞合成輔酶Q10發(fā)生障礙，能量產(chǎn)生受抑制，導(dǎo)致細(xì)胞能量耗竭最終死亡。與有人認(rèn)為可能與法呢醇等合成減少有關(guān)。特別是與酮康唑、環(huán)孢菌素A、左旋甲狀腺素、吉非羅齊、紅霉素等合用時(shí)易發(fā)生。

6.2肝毒性所有他汀類藥物都產(chǎn)生肝毒性，其發(fā)生率約為1%，且呈劑量依賴性。

6.3消化系統(tǒng)會(huì)出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、消化不良等不良反應(yīng)。

6.4神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，多表現(xiàn)為眩暈。

6.5過(guò)敏反應(yīng)血管神經(jīng)性水腫、狼瘡樣綜合征、關(guān)節(jié)炎、蕁麻疹、光敏感性等過(guò)敏反應(yīng)罕見(jiàn)。

7應(yīng)用中的注意事項(xiàng)

汀類藥物是相當(dāng)安全的，長(zhǎng)期服用已有豐富的經(jīng)驗(yàn)，但為慎重起見(jiàn)，長(zhǎng)期服用本類藥的患者，仍必須定期詢問(wèn)有無(wú)肌肉方面的癥狀，同時(shí)必須定期復(fù)查CK及ALT水平，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)須及時(shí)停藥及做相應(yīng)處理，與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)應(yīng)特別謹(jǐn)慎，警惕橫紋肌溶解癥的發(fā)生。任何藥物都存在不良反應(yīng)，從而使其臨床應(yīng)用受到限制。自拜斯亭事件后，國(guó)內(nèi)外心血管病專家多次舉行會(huì)議，取得了共識(shí):雖然橫紋肌溶解癥是他汀類藥物罕見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，但其仍可作為治療血脂異常，減少心腦血管病事件，降低冠心病病死率和總病死率的首選藥物。

參考文獻(xiàn)：

[1]錢熙國(guó)，他汀類藥物臨床驗(yàn)證總結(jié).國(guó)外醫(yī)學(xué):內(nèi)科分冊(cè),2000,27(7)277-281.

[2]李凝旭,李庚山,李建軍,他汀類藥物調(diào)脂外的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用機(jī)制.中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志,2002,10(3):268-270.

[3]MeierGR,SchliengerRGKraenzlinME,etal.HMGCoAre-ductaseinliibitorsandtheriskoffractures.JAMA.2000,283(24):3205.

[4]陳璐,童榮生,他汀類藥物非降脂作用及臨床應(yīng)用展望.西部醫(yī)學(xué),2004,04:80-82.