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對乳腺癌腫瘤基因表達(dá)模式的研究發(fā)現(xiàn)，Th1相關(guān)細(xì)胞因子通路的激活與較好的預(yù)后相關(guān)，而Th2相關(guān)細(xì)胞因子通路的激活與較差的預(yù)后相關(guān)，Th1/Th2基因比值成為最佳的免疫預(yù)后因素[8-9]。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatoryTcell，Treg)可抑制T細(xì)胞的抗腫瘤免疫功能，在抑制抗腫瘤免疫中扮演重要角色。雖然多數(shù)報(bào)道認(rèn)為乳腺癌浸潤Treg增多與不良預(yù)后相關(guān)，但是乳腺癌浸潤Treg的預(yù)后價(jià)值仍存在爭議。乳腺癌浸潤Foxp3+Treg的數(shù)量顯著高于正常乳腺組織，乳腺癌浸潤Foxp3+Treg增多與較短的DFS和OS相關(guān)[4,10]。但是有研究得出與上述不同的結(jié)論：在術(shù)后化療組，F(xiàn)oxp3陽性細(xì)胞較多的患者復(fù)發(fā)較少；而在未接受術(shù)后化療組，F(xiàn)oxp3+Treg與生存無關(guān)聯(lián)[11]。

B淋巴細(xì)胞在抗腫瘤體液免疫中發(fā)揮核心作用腫瘤浸潤B細(xì)胞可生成生發(fā)中心樣結(jié)構(gòu)，與生存關(guān)系的研究仍存在研究數(shù)量少，結(jié)論不夠一致的問題。對乳腺癌原發(fā)腫瘤研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌腫瘤內(nèi)存在生發(fā)中心樣結(jié)構(gòu)，基因分析證實(shí)，在這些生發(fā)中心樣結(jié)構(gòu)中B細(xì)胞存在體細(xì)胞高頻突變，并有針對乳腺癌抗原的B細(xì)胞寡克隆的增殖[12-13]。淋巴結(jié)陰性早期乳腺癌患者腫瘤中B細(xì)胞增值相關(guān)的多基因表達(dá)譜表達(dá)升高與較好的預(yù)后相關(guān)[14]。但是另一個(gè)大樣本的乳腺癌基因數(shù)據(jù)分析認(rèn)為B細(xì)胞相關(guān)的IgG多基因表達(dá)譜的表達(dá)情況與生存不相關(guān)[3]。免疫組化研究認(rèn)為，腫瘤浸潤B細(xì)胞數(shù)量增多與較好的預(yù)后相關(guān)[15]。

樹突狀細(xì)胞(dendriticcell，DC)是最強(qiáng)大的抗原提呈細(xì)胞，可引發(fā)腫瘤抗原特異性的免疫反應(yīng)。DC按照來源分為骨髓來源的DC(myeloidDC)和漿細(xì)胞樣DC(plasmacytoidDC)；按照功能分為成熟DC(matureDCs)和不成熟DC(imma-tureDCs)。乳腺癌浸潤漿細(xì)胞樣DC數(shù)量增多與較差的預(yù)后相關(guān)，其他類型DC與生存的關(guān)系仍存在爭議。有研究認(rèn)為乳腺癌浸潤漿細(xì)胞樣DC數(shù)量增多與較差的預(yù)后相關(guān)，成熟DC數(shù)量與乳腺癌預(yù)后不相關(guān)；而有的研究認(rèn)為成熟DC數(shù)量增多與乳腺癌較好的RFS和OS相關(guān)[16-17]。乳腺癌浸潤不成熟DC數(shù)量與生存不相關(guān)[16-17]。

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumorassociatedmacrophage，TAM)按功能可分為M1型和M2型。M1型TAM發(fā)揮抗腫瘤作用，M2型TAM促進(jìn)腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移[18-19]。腫瘤浸潤M2型TAM增多是不良預(yù)后因素。M2型TAM在乳腺癌的浸潤增多是不良預(yù)后因素[20-21]。

自然殺傷細(xì)胞(naturalkillercells，NK)是抗腫瘤固有免疫的主要細(xì)胞類型，無需抗原致敏就可識別并直接殺傷腫瘤細(xì)胞。NK細(xì)胞表面抑制性受體與腫瘤細(xì)胞表面相應(yīng)配體結(jié)合可抑制NK細(xì)胞的殺傷活性，NK細(xì)胞表面活化性受體與腫瘤細(xì)胞表面配體結(jié)合可激活NK細(xì)胞的殺傷活性[22]。乳腺癌腫瘤內(nèi)NK細(xì)胞較正常乳腺組織明顯減少[23-25]。對乳腺癌的大樣本基因分析認(rèn)為，NK細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)激酶組(Kinome)表達(dá)升高的患者DFS較長[26]。

肥大細(xì)胞(mastcell，MC)是固有免疫細(xì)胞，究竟是發(fā)揮抗腫瘤還是促進(jìn)腫瘤的作用取決于MC在腫瘤中的空間位置、與抑制性T細(xì)胞的相互作用以及MC自身的類型[27]。乳腺癌腫瘤內(nèi)MC增多與較好的預(yù)后相關(guān)。對大樣本乳腺癌免疫組化的研究認(rèn)為，乳腺癌腫瘤內(nèi)CD117陽性MC的數(shù)量增多與較好的預(yù)后相關(guān)[28]。

腫瘤通過釋放免疫抑制介質(zhì)抑制抗腫瘤免疫

轉(zhuǎn)化生長因子(transforminggrowthfactorbeta1，TGF-β1)是抗腫瘤免疫中關(guān)鍵性免疫調(diào)節(jié)分子。在進(jìn)展期腫瘤，TGF-β1對于抗腫瘤免疫的抑制是全方位的。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)CTL、Th1細(xì)胞、DC、NK細(xì)胞的功能均受到TGF-β1的抑制[29-32]。乳腺癌細(xì)胞系體外分泌TGF-β1，也有免疫組化研究發(fā)現(xiàn)人乳腺癌中有腫瘤細(xì)胞為TGF-β1陽性[32-33]。但是其他免疫組化研究認(rèn)為在人乳腺癌，TGF-β1主要表達(dá)在乳腺癌間質(zhì)細(xì)胞[20，34]。

胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(thymicstromallymphopoie-tin，TSLP)是調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡的關(guān)鍵性細(xì)胞因子，TSLP通過激活OX40L陽性的樹突狀細(xì)胞來促進(jìn)Th2免疫。多個(gè)研究認(rèn)為，人乳腺癌細(xì)胞可表達(dá)分泌TSLP，在乳腺癌的發(fā)展和轉(zhuǎn)移中，TSLP通過促進(jìn)Th2免疫發(fā)揮重要促腫瘤作用[6-7,35]。

Her-ECD(HERextracellulardomain)腫瘤細(xì)胞表面HER2受體可被水解，釋放細(xì)胞外片段Her-ECD入血。乳腺癌患者外周血HER-ECD水平與腫瘤HER-2/neu陽性高度相關(guān)，而且與腫瘤負(fù)荷正相關(guān)[36-38]。有研究發(fā)現(xiàn)HER2陽性乳腺癌患者外周血可檢測到患者自身抗腫瘤體液免疫產(chǎn)生的低濃度的anti-HER-2/neu抗體，但腫瘤大量釋放入血的HER-ECD將自身anti-HER-2/neu抗體中和，從而抑制抗體進(jìn)入腫瘤微環(huán)境并對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行識別。曲妥珠單抗治療時(shí)為了達(dá)到理想療效，其治療血藥濃度需要達(dá)到HER2陽性患者自身anti-HER-2/neu抗體最大濃度的20倍以上[13]。

sMICA/B(solublemajorhistocompatibilitycomplexclassIchain-relatedproteinsAandB)活化受體NKG2D(naturalkillercelllec-tin-likereceptorgene2D)是NK細(xì)胞表面最主要的活化受體，MICA/B是其主要配體，并在部分乳腺癌細(xì)胞表面表達(dá)。乳腺癌細(xì)胞通過向外周血釋放NK細(xì)胞活化受體配體MICA/B的可溶片段sMICA/B來抑制NK細(xì)胞功能[25]。sMICA/B與NK細(xì)胞的NKG2D結(jié)合后可導(dǎo)致NK細(xì)胞表面NKG2D內(nèi)吞和降解，導(dǎo)致NK細(xì)胞NKG2D表達(dá)下降從而殺傷腫瘤能力下降；在腫瘤為MICA/B陽性的乳腺癌患者，外周血sMICA水平升高的同時(shí)，腫瘤內(nèi)和外周血NK細(xì)胞表達(dá)NKG2D水平均出現(xiàn)了下降[39]。

某些免疫細(xì)胞對乳腺癌生長轉(zhuǎn)移有促進(jìn)作用

Th2細(xì)胞在乳腺癌動(dòng)物模型研究中，Th2細(xì)胞通過分泌Th2相關(guān)細(xì)胞因子IL-4和IL-13促進(jìn)原發(fā)腫瘤的生長[6-7]。Th2細(xì)胞還通過分泌IL-4，IL-13激活M2型巨噬細(xì)胞，而M2型巨噬細(xì)胞可促進(jìn)乳腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移[18-19]。

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)TAM和乳腺癌細(xì)胞之間形成一個(gè)包含EGF和CSF-1及相應(yīng)受體的旁分泌循環(huán)，導(dǎo)致趨化性介導(dǎo)的協(xié)同遷移和侵襲；活體觀察發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞與血管關(guān)系密切，巨噬細(xì)胞介導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞遷移并侵襲血管[40]。M2型TAM還通過分泌TGFβ1增強(qiáng)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移能力[19]。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)TAM劑量依賴性的抑制了CTL的增殖及活化[2]。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)Treg可抑制NK細(xì)胞、CTL、Th1細(xì)胞的抗腫瘤功能[30,42-44]。動(dòng)物模型研究觀察到，Treg在促進(jìn)乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的過程中扮演重要的促進(jìn)角色[6,44]。

腫瘤調(diào)節(jié)性B細(xì)胞(tBreg)在乳腺癌小鼠模型的外周血以及二級淋巴器官中可見到表型為CD25+B220+CD19+的B細(xì)胞，而在未荷瘤小鼠則無此類細(xì)胞。用相應(yīng)抗體去除CD25+B220+CD19+B細(xì)胞可阻止乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移。這類細(xì)胞被命名為腫瘤調(diào)節(jié)性B細(xì)胞(tBreg)。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，tBreg可通過高表達(dá)TGF-β誘導(dǎo)CD25-FoxP3-CD4+細(xì)胞分化為具有免疫抑制功能的Treg。人來源的多種腫瘤細(xì)胞的條件培養(yǎng)液均可體外誘導(dǎo)B細(xì)胞上調(diào)CD25表達(dá)從而成為CD25+CD19+的B細(xì)胞[44]。

結(jié)語

腫瘤的發(fā)展過程就是腫瘤與免疫細(xì)胞相互改造、相互制衡的過程。腫瘤細(xì)胞在生長轉(zhuǎn)移過程中依賴于Th2細(xì)胞、M2型巨噬細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等免疫細(xì)胞為其提供增殖、侵襲必須的微環(huán)境。對腫瘤標(biāo)本中免疫微環(huán)境狀態(tài)的檢測結(jié)果，真實(shí)反映在疾病初期時(shí)腫瘤的免疫抑制能力和免疫系統(tǒng)抗腫瘤能力之間的對比，因此具有一定的預(yù)后預(yù)測價(jià)值。在今后的研究中，有必要通過進(jìn)一步的驗(yàn)證將其中一些有預(yù)后預(yù)測價(jià)值的免疫指標(biāo)應(yīng)用于臨床。腫瘤細(xì)胞主動(dòng)地釋放免疫抑制性細(xì)胞細(xì)胞因子及肽段到腫瘤微環(huán)境以及外周血中，作用于具有抗腫瘤功能的免疫細(xì)胞或抗體，從而削弱抗腫瘤免疫。將具有體外抗腫瘤活性的細(xì)胞輸入腫瘤患者體內(nèi)后，如果患者腫瘤內(nèi)的微環(huán)境呈免疫抑制狀態(tài)，則輸入的免疫細(xì)胞的抗腫瘤活性會(huì)受到抑制，使治療失敗。因此，有必要在今后進(jìn)一步明確腫瘤微環(huán)境的免疫抑制機(jī)制并研究針對性的治療對策，在針對腫瘤進(jìn)行免疫治療的同時(shí)打破腫瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)，從而有望提高腫瘤免疫治療的療效。

作者：于海明楊俊蘭綜述焦順昌審校單位：解放軍總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科