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2型糖尿病研究篇1

【摘要】目的探討三維超聲頸動(dòng)脈斑塊灰階中位數(shù)值（Ｇｒａｙｓｃａｌｅｍｅｄｉａｎ，ＧＳＭ）對(duì)初診２型糖尿病（Ｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｔ２ＤＭ）合并頸動(dòng)脈斑塊患者發(fā)生腦梗死的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法回顧性分析２０１７年６月－２０２０年６月在本院住院治療的初診Ｔ２ＤＭ合并頸動(dòng)脈斑塊患者，根據(jù)隨訪中是否發(fā)生腦梗死分為腦梗死組（ｎ＝２８）和非腦梗死組（ｎ＝１９９）；收集首次住院的臨床資料及三維超聲頸動(dòng)脈斑塊指標(biāo)灰階中位數(shù)值（Ｇｒａｙｓｃａｌｅｍｅｄｉａｎ，ＧＳＭ）、斑塊體積（Ｐｌａｑｕｅｖｏｌｕｍｅ，ＰＶ）、斑塊厚度（Ｐｌａｑｕｅｔｈｉｃｋｎｅｓｓ，ＰＴ）；比較２組臨床資料及超聲指標(biāo)水平的差異，進(jìn)一步采用ｌｏｇｉｓｔｉｃ回歸分析初診Ｔ２ＤＭ患者發(fā)生腦梗死的影響因素，采用受試者工作特征（Ｒｅｃｅｉｖｅｒｏｐｅｒａｔｉｎｇｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ，ＲＯＣ）曲線分析不同指標(biāo)對(duì)初診Ｔ２ＤＭ患者發(fā)生腦梗死的預(yù)測(cè)效能。結(jié)果腦梗死組合并冠心病的比例（３５．７１％ｖｓ１９．０９％）及空腹血糖［（７．３７±１．３２）ｖｓ（６．８２±０．８５）ｍｍｏｌ／Ｌ］、餐后２ｈ血糖［（１３．１６±３．５２）ｖｓ（１１．９７±２．１４）ｍｍｏｌ／Ｌ］、糖化血紅蛋白（ＧｌｙｃｏｓｙｌａｔｅｄＨｅｍｏｇｌｏ－ｂｉｎ，ＴｙｐｅＡ１Ｃ，ＨｂＡ１ｃ）［（７．０３±０．９８）ｖｓ（６．５５±０．３３）％］、總膽固醇［（５．９８±１．１３）ｖｓ（５．４１±０．９４）ｍｍｏｌ／Ｌ］、低密度脂蛋白膽固醇（Ｌｏｗｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ，ＬＤＬＣ）［（３．４２±０．６５）ｖｓ（３．０５±０．４０）ｍｍｏｌ／Ｌ］、尿酸［（３６０．０１±７６．８７）ｖｓ（３２０．１５±８０．５５）ｍｍｏｌ／Ｌ］水平高于非腦梗死組（Ｐ＜０．０５），頸動(dòng)脈斑塊的ＧＳＭ［（３５．２４±６．９２）ｖｓ（４１．９３±１１．８２）］均低于非腦梗死組（Ｐ＜０．０５），頸動(dòng)脈斑塊ＰＴ，ＰＶ與非腦梗死組比較無明顯差異（Ｐ＞０．０５）。ＬＤＬＣ，ＨｂＡ１ｃ、頸動(dòng)脈斑塊ＧＳＭ是初診Ｔ２ＤＭ患者發(fā)生腦梗死的影響因素，比值比分別為３６．０７３、４．２０５、０．８５２（Ｐ＜０．０５）且四項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)或聯(lián)合均對(duì)初診Ｔ２ＤＭ患者發(fā)生腦梗死具有預(yù)測(cè)價(jià)值，聯(lián)合指標(biāo)的預(yù)測(cè)效能優(yōu)于單一指標(biāo)。結(jié)論初診Ｔ２ＤＭ患者頸動(dòng)脈斑塊ＧＳＭ降低與腦梗死的發(fā)病有關(guān)，ＧＳＭ聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)ＬＤＬ－Ｃ，ＨｂＡ１ｃ能夠進(jìn)行腦梗死發(fā)病的預(yù)測(cè)。

【關(guān)鍵詞】２型糖尿??；頸動(dòng)脈斑塊；腦梗死；灰階中位數(shù)值；預(yù)測(cè)

２型糖尿病（Ｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｔ２ＤＭ）是我國(guó)常見的慢性基礎(chǔ)性疾病，發(fā)病率逐年升高，相應(yīng)心腦血管并發(fā)癥的發(fā)病率也不斷增高［１－２］。腦梗死是Ｔ２ＤＭ患者常見的心腦血管并發(fā)癥之一，具有較高的致殘率和致死率，早期進(jìn)行篩查及防治對(duì)降低Ｔ２ＤＭ患者腦梗死的發(fā)病率、改善患者預(yù)后至關(guān)重要。頸動(dòng)脈易損斑塊在腦梗死發(fā)病中起決定性作用，Ｔ２ＤＭ發(fā)病過程中糖脂代謝異常、炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)激活等因素能夠刺激頸動(dòng)脈斑塊形成、誘導(dǎo)斑塊穩(wěn)定性降低［３－４］，準(zhǔn)確評(píng)估頸動(dòng)脈斑塊的穩(wěn)定性能夠?yàn)椋裕玻模突颊吣X梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)提供依據(jù)。彩色多普勒超聲是篩查頸動(dòng)脈斑塊的常用無創(chuàng)檢查手段，但常規(guī)二維超聲通過斑塊厚度、回聲性質(zhì)等無法準(zhǔn)確判斷斑塊性質(zhì)，結(jié)合使用超聲造影雖然能夠準(zhǔn)確判斷斑塊性質(zhì)，但存在有創(chuàng)、檢查時(shí)間長(zhǎng)、患者接受度低等不足［５］。三維超聲是近些年興起的超聲檢查技術(shù)，通過圖像處理能夠獲取斑塊立體結(jié)構(gòu)；有研究報(bào)道頸動(dòng)脈斑塊三維超聲的灰階中位數(shù)值（Ｇｒａｙｓｃａｌｅｍｅｄｉａｎ，ＧＳＭ）與斑塊穩(wěn)定性有關(guān)，且對(duì)腦梗死具有預(yù)測(cè)價(jià)值［６－７］，但這一檢查手段用于Ｔ２ＤＭ患者腦梗死的預(yù)測(cè)尚缺乏臨床證據(jù)。因此，本研究將以初診Ｔ２ＤＭ患者為研究對(duì)象，分析三維超聲頸動(dòng)脈斑塊ＧＳＭ對(duì)腦梗死的預(yù)測(cè)價(jià)值。

１對(duì)象與方法

１．１研究對(duì)象

回顧性分析２０１７年６月－２０２０年６月在本院住院治療的初診Ｔ２ＤＭ合并頸動(dòng)脈斑塊患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（１）首次診斷為Ｔ２ＤＭ，符合指南中Ｔ２ＤＭ的診斷標(biāo)準(zhǔn)［８］；（２）根據(jù)指南制定降糖、降脂、降壓方案，降糖目標(biāo)為糖化血紅蛋白（ＧｌｙｃｏｓｙｌａｔｅｄＨｅｍｏ－ｇｌｏｂｉｎ，ＴｙｐｅＡ１Ｃ，ＨｂＡ１ｃ）＜７％、降壓目標(biāo)為血壓水平＜１３０／８０ｍｍＨｇ、降脂目標(biāo)為低密度脂蛋白膽固醇（Ｌｏｗｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ，ＬＤＬＣ）＜２．６ｍｍｏｌ／Ｌ；（３）常規(guī)超聲檢查證實(shí)存在頸動(dòng)脈斑塊；（４）確診Ｔ２ＤＭ同時(shí)接受頸動(dòng)脈三維超聲檢查；（５）頭顱磁共振（Ｍａｇｎｅｔｉｃｒｅｓｏｎａｎｃｅｉｍａｇｉｎｇ，ＭＲＩ）檢查次數(shù)及對(duì)應(yīng)時(shí)間的住院次數(shù)≥２次且首次頭顱ＭＲＩ檢查時(shí)無顱內(nèi)病變；（６）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（１）既往有腦梗死、腦出血、腦外傷史；（２）合并惡性腫瘤、自身免疫性疾病。共納入２２７例初診Ｔ２ＤＭ患者，根據(jù)是否發(fā)生腦梗死將其分為腦梗死組（ｎ＝２８）和非腦梗死組（ｎ＝１９９）。本研究取得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)及患者知情同意。

１．２腦梗死的診斷

參照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南２０１４》［９］，根據(jù)初診Ｔ２ＤＭ患者后續(xù)住院的病歷資料或ＭＲＩ檢查表現(xiàn)判斷是否發(fā)生腦梗死。

１．３臨床資料收集

根據(jù)初診Ｔ２ＤＭ患者首次入院時(shí)的病歷資料，記錄以下臨床資料：性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（Ｂｏｄｙｍａｓｓｉｎｄｅｘ，ＢＭＩ）、吸煙史（≥５支／ｄ且持續(xù)１年以上）、高血壓病史、冠心病史、空腹血糖（Ｆａｓｔｉｎｇｂｌｏｏｄｇｌｕｃｏｓｅ，ＦＢＧ）、餐后２ｈ血糖（２ｈｐｏｓｔｐｒａｎｄｉａｌｂｌｏｏｄｇｌｕｃｏｓｅ，２ｈＰＢＧ）、ＨｂＡ１ｃ、甘油三酯（Ｔｒｉｇｌｙｃ－ｅｒｉｄｅ，ＴＧ）、總膽固醇（Ｔｏｔａｌｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ，ＴＣ）、ＬＤ－ＬＣ、高密度脂蛋白膽固醇（Ｈｉｇｈｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ，ＨＤＬＣ）、尿酸（Ｕｒｉｃａｃｉｄ，ＵＡ）。

１．４頸動(dòng)脈斑塊的三維超聲檢查

采用飛利浦彩色多普勒超聲儀進(jìn)行頸動(dòng)脈斑塊的三維超聲檢查，先用ＶＬ１２－３高頻探頭從頸動(dòng)脈起始段橫切面起始、連續(xù)向上掃查至頸總動(dòng)脈分叉以上，在斑塊最厚處改用ＶＬ１３－５三維探頭、啟動(dòng)三維模式并調(diào)整角度、盡可能獲得包含整個(gè)斑塊的圖像數(shù)據(jù)，將圖像輸入軟件后計(jì)算斑塊ＧＳＭ、斑塊體積（Ｐｌａｑｕｅｖｏｌｕｍｅ，ＰＶ）、斑塊厚度（Ｐｌａｑｕｅｔｈｉｃｋ－ｎｅｓｓ，ＰＴ）。

１．５統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用ＳＰＳＳ２１．０軟件及Ｐｒｉｓｍ６．０軟件；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)、頻數(shù)（ｎ）或百分率（％）表示，２組比較采用卡方（χ２）檢驗(yàn)。計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ｘ±ｓ）表示，２組比較采用獨(dú)立樣本ｔ檢驗(yàn)；符合偏態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［Ｍ（Ｑ２５，Ｑ７５）］表示，２組比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)；初診Ｔ２ＤＭ患者發(fā)生腦梗死的影響因素采用ｌｏｇｉｓｔｉｃ回歸分析；不同指標(biāo)預(yù)測(cè)腦梗死采用ＲＯＣ曲線分析。以Ｐ＜０．０５為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

２結(jié)果

２．１腦梗死組與非腦梗死組臨床資料及頸動(dòng)脈斑塊

ＧＳＭ，ＰＴ，ＰＶ的比較腦梗死組與非腦梗死組一般資料的比較見表１；２組性別、年齡、ＢＭＩ、吸煙史、高血壓病史的比例均無明顯差異（Ｐ＞０．０５）；腦梗死組合并冠心病史的比例高于非腦梗死組（Ｐ＜０．０５）。腦梗死組與非腦梗死組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平的比較見表２；２組ＴＧ，ＨＤＬ－Ｃ水平均無明顯差異（Ｐ＞０．０５）；腦梗死組的ＦＢＧ，２ｈＰＢＧ，ＨｂＡ１ｃ，ＴＣ，ＬＤ－ＬＣ，ＵＡ水平均高于非腦梗死組（Ｐ＜０．０５）。頸動(dòng)脈斑塊三維超聲的表現(xiàn)見圖１；腦梗死組與非腦梗死組頸動(dòng)脈斑塊三維超聲指標(biāo)水平的比較見表３；２組頸動(dòng)脈斑塊ＰＴ，ＰＶ均無明顯差異（Ｐ＞０．０５）；腦梗死組的頸動(dòng)脈斑塊的ＧＳＭ均低于非腦梗死組（Ｐ＜０．０５）。

２．２初診Ｔ２ＤＭ患者發(fā)生腦梗死的影響因素的多因素

ｌｏｇｉｓｔｉｃ回歸分析以初診Ｔ２ＤＭ患者是否發(fā)生腦梗死為因變量，以２．１中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的冠心病史、ＦＢＧ，２ｈＰＢＧ，ＨｂＡ１ｃ，ＴＣ，ＬＤＬＣ，ＵＡ、頸動(dòng)脈斑塊ＧＳＭ為自變量，進(jìn)行多因素ｌｏｇｉｓｔｉｃ回歸分析顯示，ＨｂＡ１ｃ，ＬＤＬ－Ｃ、頸動(dòng)脈斑塊ＧＳＭ是初診Ｔ２ＤＭ患者發(fā)生腦梗死的影響因素（表４～５）。２．３ＨｂＡ１ｃ，ＬＤＬ－Ｃ、頸動(dòng)脈斑塊ＧＳＭ對(duì)初診Ｔ２ＤＭ患者發(fā)生腦梗死的預(yù)測(cè)效能ＲＯＣ曲線分析顯示，ＨｂＡ１ｃ，ＬＤＬ－Ｃ、頸動(dòng)脈斑塊ＧＳＭ對(duì)初診Ｔ２ＤＭ患者發(fā)生腦梗死具有預(yù)測(cè)價(jià)值，將多因素ｌｏｇｉｓｔｉｃ回歸分析中得到的方程作為聯(lián)合指標(biāo)，該指標(biāo)對(duì)初診Ｔ２ＤＭ患者發(fā)生腦梗死具有預(yù)測(cè)價(jià)值（圖２）。單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)的ＲＯＣ曲線分析見表６。

３討論

Ｔ２ＤＭ是目前已知心腦血管疾病發(fā)病的明確危險(xiǎn)因素，Ｔ２ＤＭ患者發(fā)生心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)較非糖尿病人群升高２～４倍，心腦血管疾病也是目前造成Ｔ２ＤＭ患者死亡的首要原因［１０－１１］。腦梗死是Ｔ２ＤＭ患者常見的心腦血管疾病之一，致殘率及致死率均較高，篩查可能發(fā)生腦梗死的高危Ｔ２ＤＭ患者并盡早進(jìn)行防治對(duì)降低Ｔ２ＤＭ患者腦梗死發(fā)生率、改善Ｔ２ＤＭ患者預(yù)后具有重要意義。本研究以頸動(dòng)脈斑塊的三維超聲檢查為切入點(diǎn)，研究了初診２型糖尿病患者發(fā)生腦梗死的早期預(yù)測(cè)手段。頸動(dòng)脈易損斑塊是造成腦梗死發(fā)病的重要病因，易損斑塊破裂、脫落會(huì)造成顱內(nèi)動(dòng)脈血栓栓塞，并導(dǎo)致腦梗死發(fā)生［１２－１３］。因此，頸動(dòng)脈斑塊的檢查及性質(zhì)評(píng)估是目前臨床上常用的腦梗死篩查及預(yù)測(cè)手段。頸動(dòng)脈易損斑塊的病理特征包括纖維帽變薄或破裂、脂質(zhì)核心增大、斑塊內(nèi)出血等，常規(guī)二維超聲通過斑塊回聲高低評(píng)估斑塊性質(zhì)，富含脂質(zhì)的易損斑塊表現(xiàn)為低回聲、富含纖維組織及鈣化組織的穩(wěn)定斑塊表現(xiàn)為高回聲，出現(xiàn)混合回聲提示存在斑塊內(nèi)出血或壞死核心、同樣可能是易損斑塊。但二維超聲的局限性較大、準(zhǔn)確性不高，比如二維圖像無法分析斑塊的空間成分、缺乏定量分析指標(biāo)，部分穩(wěn)定斑塊會(huì)出現(xiàn)低回聲、部分易損斑塊會(huì)出現(xiàn)高回聲等。近些年三維超聲技術(shù)的發(fā)展解決了二維超聲的上述局限性，三維超聲通過圖像后處理等技術(shù)手段能夠直觀顯示斑塊的立體結(jié)構(gòu)并對(duì)ＰＶ，ＰＴ，ＧＳＭ等指標(biāo)進(jìn)行定量分析。陸續(xù)有國(guó)內(nèi)外學(xué)者報(bào)道了三維超聲檢測(cè)頸動(dòng)脈斑塊ＧＳＭ在斑塊性質(zhì)評(píng)估中的價(jià)值，進(jìn)而能夠使用ＧＳＭ來進(jìn)行腦梗死的預(yù)測(cè)［１４－１５］。ＧＳＭ的分析將黑色定為０、白色定為２５５；斑塊內(nèi)成分不同，ＧＳＭ則出現(xiàn)差異；一項(xiàng)橫斷面研究報(bào)道富含鈣化成分的斑塊ＧＳＭ為４５～７５、富含纖維成分的斑塊ＧＳＭ為４２～５３、含有出血或發(fā)生壞死的斑塊ＧＳＭ為３０～３４［１６］；另有一項(xiàng)前瞻性研究報(bào)道，隨著ＧＳＭ水平降低，腦梗死合并頸動(dòng)脈粥樣斑塊患者隨訪過程中腦梗死的累積復(fù)發(fā)率增加［１７］。以上結(jié)果提示ＧＳＭ水平降低與頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性降低、腦梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。本研究采用ＧＳＭ對(duì)Ｔ２ＤＭ患者發(fā)生腦梗死進(jìn)行評(píng)估，與隨訪過程中未發(fā)生腦梗死的Ｔ２ＤＭ患者比較，發(fā)生腦梗死的Ｔ２ＤＭ患者初診時(shí)頸動(dòng)脈斑塊的ＧＳＭ降低，而ＰＶ，ＰＴ無明顯差異，提示頸動(dòng)脈斑塊ＧＳＭ降低與初診Ｔ２ＤＭ患者發(fā)生腦梗死有關(guān)，可能原因是ＧＳＭ較低的頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性較差、容易發(fā)生破裂并造成腦梗死的發(fā)生。Ｓｐａｎｏｓ的研究納入了７０例接受頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)的患者，術(shù)前ＧＳＭ較低的患者頸動(dòng)脈內(nèi)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)增加、脂質(zhì)體積增大，斑塊破裂的發(fā)生比例也較高［１８］。這為ＧＳＭ與頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系提供了直接證據(jù)。另有研究證實(shí)，ＧＳＭ的降低與高血壓病、高脂血癥以及ＬＤＬＣ水平均密切相關(guān)［１９］。在Ｔ２ＤＭ患者發(fā)生腦梗死的過程中ＨｂＡ１ｃ，ＬＤＬＣ水平升高是已知的影響因素［２０－２１］，本研究在常規(guī)臨床資料的基礎(chǔ)上加入了ＧＳＭ，在ｌｏｇｉｓｔｉｃ回歸模型中分析了Ｔ２ＤＭ患者發(fā)生腦梗死的影響因素，結(jié)果顯示ＬＤＬ－Ｃ，ＨｂＡ１ｃ、頸動(dòng)脈斑塊ＧＳＭ與初診Ｔ２ＤＭ患者發(fā)生腦梗死有關(guān)，其中ＬＤＬ－Ｃ，ＨｂＡ１ｃ與初診Ｔ２ＤＭ患者腦梗死發(fā)生的關(guān)系和既往其他學(xué)者的研究結(jié)果吻合，而頸動(dòng)脈斑塊ＧＳＭ與初診Ｔ２ＤＭ患者腦梗死發(fā)生相關(guān)的結(jié)果進(jìn)一步印證ＧＳＭ的變化與頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系。最后，本研究還通過ＲＯＣ曲線分析了Ｔ２ＤＭ患者首次確診時(shí)頸動(dòng)脈斑塊ＧＳＭ值對(duì)腦梗死發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值，單獨(dú)使用頸動(dòng)脈斑塊ＧＳＭ能夠預(yù)測(cè)初診Ｔ２ＤＭ患者腦梗死的發(fā)生，這為今后臨床上使用頸動(dòng)脈斑塊三維超聲檢查篩查可能發(fā)生腦梗死的高危Ｔ２ＤＭ患者提供了新方法。本研究還根據(jù)ｌｏ－ｇｉｓｔｉｃ回歸方程得到了包括ＬＤＬ－Ｃ，ＨｂＡ１ｃ及頸動(dòng)脈斑塊ＧＳＭ的聯(lián)合指標(biāo)，該聯(lián)合指標(biāo)同樣對(duì)初診Ｔ２ＤＭ患者發(fā)生腦梗死具有預(yù)測(cè)價(jià)值且預(yù)測(cè)的效能優(yōu)于頸動(dòng)脈斑塊ＧＳＭ單一指標(biāo)，這為今后綜合評(píng)估Ｔ２ＤＭ患者腦梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)提供了新思路。本研究主要的局限之處在于對(duì)Ｔ２ＤＭ患者發(fā)生腦梗死的隨訪時(shí)間較短且隨訪終點(diǎn)為單一的腦梗死，若將心血管病死亡／心肌梗死／腦卒中（３Ｐ－ＭＡＣＥ）作為復(fù)合終點(diǎn)，能夠很有力地闡明頸動(dòng)脈斑塊ＧＳＭ在Ｔ２ＤＭ患者發(fā)生心腦血管疾病中的預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究的上述結(jié)果初步揭示了三維超聲頸動(dòng)脈斑塊ＧＳＭ用于預(yù)測(cè)初診Ｔ２ＤＭ患者腦梗死發(fā)生的價(jià)值，進(jìn)而為今后篩查可能發(fā)生腦梗死的高危Ｔ２ＤＭ患者提供了新方法和新思路。

作者:孫瑩 楊琴 吳冬平 汪洋 王凌燕

2型糖尿病研究篇2

摘要：從耳穴貼壓、中藥足浴、三步調(diào)神法、按摩推拿、毫針刺法加灸法方面綜述中醫(yī)操作技術(shù)在２型糖尿病失眠病人中的研究進(jìn)展，分析各項(xiàng)中醫(yī)操作在治療２型糖尿病失眠病人中的中醫(yī)辨證思維并指出各項(xiàng)操作存在的不足，以在后期的研究中找到創(chuàng)新點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：２型糖尿?。皇?；中醫(yī)技術(shù)；綜述

糖尿?。ǎ洌椋幔猓澹簦澹螅恚澹欤欤椋簦酰螅模停┦怯梢葝u素分泌缺陷引起的以高血糖為特征的進(jìn)展性疾?。郏保?。２型糖尿?。ǎ簦穑澹玻洌椋幔猓澹簦澹螅恚澹欤欤椋簦酰?，Ｔ２ＤＭ）因其隱匿且易復(fù)發(fā)等特點(diǎn)成為臨床最常見疾病。２型糖尿病導(dǎo)致的失眠主要表現(xiàn)為入睡困難、易醒、醒后不易入睡等睡眠障礙［２］。失眠癥（ｉｎｓｏｍｎｉａ）中醫(yī)稱為不寐，既單獨(dú)存在，也作為某些疾病的臨床表現(xiàn)形式存在［３］。數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)失眠發(fā)病率為１５％，糖尿病合并失眠發(fā)生率為５２％～７７．４％［４－５］。長(zhǎng)期失眠會(huì)導(dǎo)致病人生理性損害，增加心血管疾病、糖尿病的發(fā)生［６－８］，同時(shí)也會(huì)影響病人心理狀況，使病人易產(chǎn)生焦慮、抑郁等不良情緒，降低疾病治療依從性［９－１０］。近年來，國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)表明２型糖尿病與失眠關(guān)系密切［１１］，長(zhǎng)期高血糖會(huì)影響睡眠質(zhì)量［１２］，缺乏睡眠也會(huì)在一定程度上影響血糖值［１３］。糖尿病在中醫(yī)學(xué)屬于消渴范疇，現(xiàn)綜述中醫(yī)操作技術(shù)在２型糖尿病失眠病人中的研究進(jìn)展。

１中醫(yī)病因

１．１稟賦不足

糖尿病是世界公認(rèn)的遺傳性疾病，基因遺傳學(xué)研究指出，子代直系親屬和非子代直系親屬的糖尿病患病率存在差異，前者是后者的５倍。遺傳因素占１型糖尿病發(fā)病原因的５０％，而２型糖尿病占９０％以上，所以，造成２型糖尿病的家族遺傳因素概率較１型糖尿病高。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為消渴本質(zhì)為陰虛陽(yáng)亢，素體陰虛影響心陽(yáng)溫煦，心神失養(yǎng)故而不寐?，F(xiàn)代醫(yī)家張玉琴也認(rèn)為該病與先天稟賦不足關(guān)系較為密切［１４］。其次，體質(zhì)強(qiáng)弱與糖尿病的發(fā)病也有一定關(guān)系，五臟虛羸，尤其是腎臟虛羸與糖尿病發(fā)病密切相關(guān)［１５］。五臟虛勝則精氣匱乏，腎無精可藏，終達(dá)液枯精虧而致消渴［１６］?！鹅`柩?本藏篇》謂：“心脆則善病消癉熱中，肺脆則苦病消癉易傷，肝脆善病消癉易傷，脾脆則善病消癉易傷，腎脆善病消癉易傷”。《醫(yī)貫?消渴論》謂：“人之水火其平，氣血得其養(yǎng)，何消之有？”說明糖尿病病人體質(zhì)虛弱，尤指腎虛，更易于糖尿病的發(fā)生。

１．２情志內(nèi)傷

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，人們?cè)絹碓阶⒅厣钇焚|(zhì)，糖尿病病人也對(duì)日常生活要求更高。同時(shí)，國(guó)內(nèi)外研究學(xué)者已經(jīng)推斷出精神及情緒因素在２型糖尿病發(fā)生發(fā)展中的效用，并相信隨著病人情緒失控、精神緊張和各類應(yīng)激狀態(tài)出現(xiàn)，會(huì)引起去甲腎上腺素、腎上腺皮質(zhì)激素及生長(zhǎng)激素等升血糖激素分泌［１７－１９］。糖尿病病情、病程和治療易使病人產(chǎn)生焦慮、抑郁、煩躁等負(fù)性情緒。研究證實(shí)，在情緒不佳期間，血液中的胰島素分泌含量顯著下降，血糖升高［２０］。近些年日本學(xué)者也相信心理問題在疾病的產(chǎn)生和預(yù)后中起著重要的作用［２１］?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》將其稱之為“不得眠”“不得臥”，認(rèn)為其多為情志所起［２２］。如《素問?舉痛論》曰：“百病生于氣也……思則氣結(jié)”。認(rèn)為過度憂思則肝脾郁結(jié)，運(yùn)化失常，出現(xiàn)食減納呆等癥狀。黃坤載云《四圣心源?消渴》：“消渴者，足厥陰為病也”。劉河間《三消論》：“五志過盛，皆于火化，熱極傷陰，致令消渴”［２３］?！夺t(yī)學(xué)真?zhèn)鳌吩疲骸叭Y生于厥陰風(fēng)木主氣，蓋以厥陰下水爾上火，風(fēng)火相煽，故為消渴諸癥”，說明情志刺激、五志過極是發(fā)生糖尿病的重要因素。

１．３飲食失宜

過量的飲食和營(yíng)養(yǎng)會(huì)致使胰島素細(xì)胞壓力過大，功能下降，并引發(fā)糖尿病。目前，中外學(xué)者大多數(shù)普遍認(rèn)為“生活越豐富，身體越豐滿，糖尿病病人越多”［２４］。營(yíng)養(yǎng)過剩會(huì)直接導(dǎo)致肥胖的發(fā)生，肥胖也是糖尿病的一個(gè)重要誘發(fā)因素。《素問》云：消渴病之發(fā)病，多為“食甘美而致肥也”，長(zhǎng)時(shí)間食入高熱量食物和脂類食物會(huì)損傷脾的運(yùn)化功能，飲食失調(diào)，使脾胃不和，氣血生化不足，心有所虧而不眠。消渴者多貪戀酒肉之食，脾胃虧損，癥有“脈滑數(shù)有勁不能臥者”，必見“宿滯痰熱”，火熱擾亂心神可致不能寐?！肚Ы鸱健分兄赋鱿拾Y病人所慎者有三：“一飲酒，二房事，三咸食及面?！薄锻馀_(tái)秘要》更是指出：“此病特忌房事、熱面并干脯?！笨梢娮怨胖嗅t(yī)治療糖尿病十分重視飲食因素。近年來，中醫(yī)食療治療糖尿病的研究越來越深入，學(xué)者們認(rèn)為通過中醫(yī)食療能夠改善糖尿病病人的生活質(zhì)量［２５］。

１．４久病失養(yǎng)

日久消渴，易損氣、耗血、少津液，進(jìn)而影響心行氣主血，致心神無法安寧，故為不寐。正如《景岳全書?不寐》云：“營(yíng)主血，血虛致無以養(yǎng)心，心虛致神不守舍?！薄峨y經(jīng)?四十六難》云：“久病后身體虛弱，氣血陰陽(yáng)失交，營(yíng)衛(wèi)失常，發(fā)而不寐?！?

１．５病理產(chǎn)物

在疾病發(fā)生發(fā)展過程中病理產(chǎn)物在機(jī)體上產(chǎn)生并逐漸有反應(yīng)，影響甚至于進(jìn)一步加重病變，造成疾病的發(fā)生。《素問?太陰陽(yáng)明論》中認(rèn)為，六邪侵身，病損營(yíng)衛(wèi)，消渴者于后天失養(yǎng)，久病體虛，易患風(fēng)邪，更易與水飲、痰濕、血瘀等內(nèi)邪抗?fàn)幰灾虏幻隆，F(xiàn)代醫(yī)家樸春麗認(rèn)為長(zhǎng)期患消渴病，容易使氣血、津液消耗，出現(xiàn)痰、血等，就會(huì)抑制氣血，使絡(luò)脈衰弱，導(dǎo)致失眠［２６］。

２中醫(yī)辨證護(hù)理法

２．１耳穴貼壓

王不留行籽貼壓治療可以提高病人的睡眠質(zhì)量。神門穴可控制大腦皮層的興奮，為治神要穴。皮質(zhì)下穴可用作治療自主神經(jīng)紊亂、神經(jīng)衰弱等病癥。交感穴常以擴(kuò)張血管為主要目的。心穴乃五臟六腑之主，心主神明；心陽(yáng)虧空，則以失眠、健忘、神經(jīng)衰弱為癥；心陰虧損，多以交感神經(jīng)過度興奮為主的心悸、失眠等為癥。腎穴乃保健強(qiáng)勁之穴，腎主骨、生髓連在腦，腦是髓之海，可以治療各類神經(jīng)疾病。垂前穴具有靜心、安神、健腦的功效，是治療失眠的靈穴，也是診斷和治療睡眠的特殊穴位。通過以上諸穴進(jìn)行耳穴貼壓可以改善睡眠質(zhì)量、縮短入睡時(shí)間、提高睡眠效率、改善睡眠障礙。李霞等［２７］對(duì)２型糖尿病伴失眠病人在常規(guī)護(hù)理基礎(chǔ)上加以王不留行籽進(jìn)行耳穴壓豆用來改善病人的睡眠質(zhì)量，研究結(jié)果顯示，王不留行籽耳穴貼壓治療后病人的睡眠狀況較治療前均有改善（Ｐ＜０．０５），組間比較發(fā)現(xiàn)常規(guī)＋王不留行籽組的效果高于對(duì)照組。耳穴壓豆能有效提高糖尿病失眠病人的治愈水平，也能在一定程度上提高病人生活質(zhì)量。耳穴按壓能有效提高糖尿病伴失眠病人的治療滿意度，也能一定程度改善病人生存質(zhì)量，值得在臨床上進(jìn)行應(yīng)用推廣。

２．２中藥足浴

中藥足浴根據(jù)內(nèi)藥外治原理，在適當(dāng)溫度下雙足浸泡于中藥藥液中，再通過熱效應(yīng)作用于足部［２８］。足浴藥方中桂枝、丹參有改善血液循環(huán)、清心、消除煩惱作用，首烏藤與酸棗仁具有鎮(zhèn)靜催眠的功效。如果中藥足浴的水溫控制在４０～５０℃，雖然血液循環(huán)有所增加，但會(huì)導(dǎo)致皮膚燙傷等并發(fā)癥，所以水溫設(shè)為３８℃。丁葉［２９］對(duì)糖尿病伴失眠病人在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加以中藥足浴，研究結(jié)果顯示病人在經(jīng)過中藥足浴特色治療后對(duì)照組匹茨堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（ＰＳＱＩ）總分高于觀察組；干預(yù)后中醫(yī)癥狀評(píng)分觀察組低于對(duì)照組，在這兩項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)中觀察組明顯低于對(duì)照組。中藥足浴可以更好地利用熱力效果通過足底穴位和反射區(qū)，起到疏通經(jīng)絡(luò)、改善氣血之功效，在治療糖尿病引起的睡眠障礙方面效果顯著，值得臨床應(yīng)用和推廣。

２．３三步調(diào)神法

三步調(diào)神法是熊立新［３０］在太極拳、八段錦等傳統(tǒng)運(yùn)動(dòng)的啟示下，經(jīng)過多年反復(fù)琢磨，創(chuàng)立的一套調(diào)神方法。具體動(dòng)作如下：以平順呼吸為核心，分為升降動(dòng)作、開合動(dòng)作和扭轉(zhuǎn)動(dòng)作３個(gè)動(dòng)作。首先是預(yù)備動(dòng)作：找一個(gè)舒適的盤腿或常見的坐姿，全身放松，氣澀，舌尖觸上顎，連接任督二脈，靜息６～９次呼吸。第一式升降動(dòng)作：雙手自然抬起至胸部，不超過下巴，同時(shí)吸氣，在此稍做停頓后，雙手自然下垂至腹部到肚臍以下同時(shí)呼氣，在此稍做停頓后，重復(fù)以上動(dòng)作，重復(fù)６～９次呼吸。該動(dòng)作有利于體內(nèi)氣機(jī)的升降。第二式開合動(dòng)作：雙手自然抬起至胸部前后順勢(shì)打開，呈開放擁抱狀態(tài)，同時(shí)吸氣，稍做停頓后，雙手同時(shí)呼氣，在此稍做休息，反復(fù)進(jìn)行以上動(dòng)作姿態(tài)，重復(fù)進(jìn)行６～９次呼與吸。這個(gè)動(dòng)作和姿態(tài)利于身體內(nèi)氣脈的起升和降落。第三式為扭轉(zhuǎn)動(dòng)作：掌心以球狀相對(duì)，順勢(shì)腰腹轉(zhuǎn)向右側(cè)，同時(shí)伸出左手手掌往前推，右手移向耳朵一側(cè)，眼睛看向右手，同時(shí)吸氣，短暫停頓后，腰部左轉(zhuǎn)，同時(shí)右手向前推掌，左手收回至胸前，左前右后掌心相對(duì)，稍做停頓換氣后腰部繼續(xù)左轉(zhuǎn)，反方向重復(fù)上述動(dòng)作，反復(fù)練習(xí)６～９個(gè)呼吸。該動(dòng)作有利于疏理少陽(yáng)，調(diào)節(jié)體內(nèi)氣機(jī)。結(jié)束動(dòng)作：雙手輕放完成全部動(dòng)作后可進(jìn)入睡覺狀態(tài)。練習(xí)過程中強(qiáng)調(diào)形、氣、神和諧統(tǒng)一。向桂珍等［３１］對(duì)糖尿病伴失眠病人在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予睡前三步調(diào)神法練習(xí)２０ｍｉｎ，研究結(jié)果顯示，治療８周后觀察組病人的空腹血糖（ＦＢＧ）、餐后２ｈ血糖（２ｈＰＧ）水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Ｐ＜０．０５）；此外，觀察組治療后入睡困難狀況、睡眠質(zhì)量均較治療前有所好轉(zhuǎn)，且治療前后ＰＳＱＩ總分差值明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Ｐ＜０．０５）。

２．４按摩推拿

按摩百會(huì)、勞宮、涌泉穴，能使病人自主神經(jīng)得到安定，身心舒暢，從而使病人更好入睡。經(jīng)常按摩頭皮穴位能放松舒緩全身經(jīng)絡(luò)［３２］。自我按摩的方法如搓額、按頭、用手浴面、揉耳、拍足三里、泡足等能促進(jìn)入眠。同時(shí)進(jìn)行安全、簡(jiǎn)單、有效的自我推拿［３３］，如用兩拇指從下向上推眉毛至發(fā)際線處；兩中指揉眉毛微凹處，反復(fù)揉多次，手掌旋轉(zhuǎn)按揉臍上４寸處，反復(fù)，以及百會(huì)、次宮、風(fēng)池、腎俞、足三里等穴。

２．５毫針刺法加灸法

臨睡前毫針針刺內(nèi)關(guān)、神門、三陰交等穴，指腹按壓輕揉以上穴位，以產(chǎn)生酸脹感為手法正確，每次８～１０ｍｉｎ，睡前懸灸百會(huì)、心俞、脾俞、腎俞、涌泉等穴位，此法能達(dá)到益心、調(diào)肝、健腎、疏通肝胃的作用［３４］。陳喜芽［３５］以神門、交感、皮質(zhì)下、內(nèi)分泌為主穴，以心、肝、脾、胃、腎、大腸、饑點(diǎn)為配穴對(duì)４７例糖尿病失眠病人進(jìn)行治療，研究結(jié)果顯示經(jīng)過中醫(yī)特色治療，觀察組病人ＰＳＱＩ水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Ｐ＜０．０５）。

３展望

中醫(yī)技術(shù)在治療２型糖尿病失眠方面積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，充分證明了諸多臨床研究結(jié)合針刺、按摩、中藥足浴、耳穴貼壓等治療手段具有安全、高效等優(yōu)勢(shì)。但現(xiàn)有文獻(xiàn)基本采用ＰＳＱＩ問卷對(duì)睡眠質(zhì)量進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，但該表屬于睡眠質(zhì)量流行病學(xué)調(diào)查用表，臨床試驗(yàn)很少應(yīng)用。本文中所提到的外治法如足浴、穴位貼敷、針刺、耳穴療法等顯示出良好前景，但在治療方案、不同藥物使用、療程不同、重現(xiàn)性差等方面仍缺乏規(guī)范的研究。糖尿病失眠癥病程比較長(zhǎng)，其遠(yuǎn)期療效是療效評(píng)價(jià)的主要方面，然而，大多數(shù)文獻(xiàn)對(duì)停藥后失眠復(fù)發(fā)率統(tǒng)計(jì)及跟蹤調(diào)查不足。因此，研究制作具有中醫(yī)特色的糖尿病失眠癥辨證分型評(píng)價(jià)表已迫在眉睫。以中醫(yī)特色療法治療糖尿病性失眠癥依舊過于依賴經(jīng)驗(yàn)積累，制定出規(guī)范的治療方案刻不容緩。

作者:趙文靜 李芳 謝學(xué)娟 劉娜 張卿瑾

2型糖尿病研究篇3

〔摘要〕目的探討老年2型糖尿病患者發(fā)生甲狀腺功能減退(甲減)的影響因素。方法選擇100例老年2型糖尿病患者，統(tǒng)計(jì)甲減發(fā)生情況，并根據(jù)是否發(fā)生甲減分為發(fā)生組和未發(fā)生組。設(shè)計(jì)基線資料調(diào)查表，詢問患者相關(guān)情況，重點(diǎn)分析老年2型糖尿病患者甲減發(fā)生的影響因素。結(jié)果100例2型糖尿病患者中發(fā)生甲減18例(18.00%);發(fā)生組血清25-羥維生素D〔25-(OH)D〕、胰島素生長(zhǎng)因子(IGF)-1水平低于未發(fā)生組，甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab)陽(yáng)性高于未發(fā)生組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);經(jīng)多元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，25-(OH)D、IGF-1為老年2型糖尿病患者發(fā)生甲減的保護(hù)因素(OR＜1，P＜0.05)，TPO-Ab陽(yáng)性為危險(xiǎn)因素(OR＞1，P＜0.05)。結(jié)論老年2型糖尿病患者有一定的甲減發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且其可能影響因素為25-(OH)D、IGF-1水平低及TPO-Ab陽(yáng)性。

〔關(guān)鍵詞〕2型糖尿病;甲狀腺功能減退;胰島素生長(zhǎng)因子1;25-羥維生素D

2型糖尿病好發(fā)于老年人群，且隨著病情進(jìn)展會(huì)誘發(fā)多種并發(fā)癥，累及多個(gè)器官，危及患者生命健康〔1〕。甲狀腺功能減退(甲減)是一種常見的老年2型糖尿病并發(fā)癥，誘發(fā)因素主要為甲狀腺素生物效應(yīng)或合成、分泌不足，可導(dǎo)致老年2型糖尿病前期血脂特征及血糖改變，影響血糖控制效果，加重病情發(fā)展，增加多種心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)〔2，3〕。因此，明確老年2型糖尿病患者甲減發(fā)生的影響因素，采取針對(duì)性干預(yù)方案，對(duì)改善患者預(yù)后尤為重要。本研究旨在探討老年2型糖尿病患者發(fā)生甲減的影響因素。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2017年5月至2020年5月遵義市第一人民醫(yī)院100例老年2型糖尿病患者，男52例，女48例;年齡60～87歲，平均(72.32±6.07)歲;病程4～12年，平均(7.59±1.81)年。納入標(biāo)準(zhǔn):2型糖尿病標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013年版)》〔4〕中相關(guān)內(nèi)容;患者自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):惡性腫瘤;近期服用影響甲狀腺功能的藥物;其他甲狀腺及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病;感染;胃腸疾病史。

1.2甲減判定方法

參照《甲狀腺疾病診治指南-甲狀腺功能減退癥》〔5〕中甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估老年2型糖尿病患者甲減發(fā)生情況，①臨床甲減:促甲狀腺激素(TSH)增高，游離甲狀腺素(FT4)和總甲狀腺素(TT4)降低;②亞臨床甲減:僅TSH增高，F(xiàn)T4、TT4正常。本研究中甲減包括臨床甲減和亞臨床甲減，將發(fā)生甲減納入發(fā)生組，未發(fā)生甲減納入未發(fā)生組。

1.3基線資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

①設(shè)計(jì)基線資料調(diào)查表，包括性別、年齡、胰島素治療。②實(shí)驗(yàn)室指標(biāo):采集所有患者空腹肘靜脈血10ml及餐后2h靜脈血3ml，3000r/min離心10min，離心半徑10cm，取血清，采用貝克曼AU5800全自動(dòng)生化檢測(cè)儀，經(jīng)葡萄糖氧化酶法測(cè)定空腹血糖(FPG)、餐后2h血糖(2hPG)，采用美國(guó)RARIANTⅡ全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀利用高效液相色譜法測(cè)定糖化血紅蛋白(HbA1c)水平;采用自動(dòng)生化分析儀測(cè)定高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC);采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清25-羥維生素D〔25-(OH)D〕水平，試劑盒由武漢興化生物科技提供;血清胰島素生長(zhǎng)因子(IGF)-1水平測(cè)定方法為電化學(xué)發(fā)光免疫分析法，采用羅氏電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(德國(guó)，羅氏)及其配套試劑;采用德國(guó)進(jìn)口電子發(fā)光儀測(cè)定甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab)水平，TPO-Ab水平高于正常值(0～30IU)判定為陽(yáng)性。以上操作均由具備資質(zhì)的固定人員操作，并定期對(duì)儀器進(jìn)行質(zhì)檢。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)

2結(jié)果

2.1兩組基線資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)比

100例2型糖尿病患者中發(fā)生甲減18例(18.00%)。發(fā)生組血清25-(OH)D、IGF-1水平低于未發(fā)生組，TPO-Ab陽(yáng)性高于未發(fā)生組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

2.2老年2型糖尿病患者甲減發(fā)生因素的Logistic回歸分析

將老年2型糖尿病患者甲減發(fā)生情況作為因變量(發(fā)生=1，未發(fā)生=0)，有差異的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及基線資料作為自變量，經(jīng)二元回歸分析后，將P值放寬至＜0.1，納入符合條件的指標(biāo)作為自變量，其中TPO-Ab陽(yáng)性:是=1，否=0;經(jīng)多元Logistic回歸結(jié)果顯示，TPO-Ab、25-(OH)D、IGF-1與老年2型糖尿病患者甲減發(fā)生均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，其中25-(OH)D、IGF-1水平高為保護(hù)因素(OR＜1，P＜0.05)，TPO-Ab陽(yáng)性為危險(xiǎn)因素(OR＞1，P＜0.05)。見表2。

3討論

甲狀腺代謝功能異常與糖尿病患者代謝紊亂、能量供應(yīng)障礙有關(guān)，可引起碘泵功能紊亂，增加甲狀腺疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致患者病情進(jìn)一步惡化，影響其預(yù)后〔6〕。有研究指出，老年2型糖尿病患者中甲狀腺功能異常比例為38.4%，其中甲減占比為15.8%〔7〕。本研究結(jié)果提示老年2型糖尿病患者存在一定的甲減發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，明確老年2型糖尿病患者發(fā)生甲減的影響因素，及時(shí)采取針對(duì)性干預(yù)措施，對(duì)改善患者預(yù)后尤為關(guān)鍵。本研究結(jié)果顯示TPO-Ab陽(yáng)性、25-(OH)D、IGF-1為老年2型糖尿病患者甲減發(fā)生的影響因素。逐個(gè)分析上述因素，TPO-Ab陽(yáng)性:TPO-Ab是甲狀腺微粒體抗原大蛋白質(zhì)的主要成分，可對(duì)甲狀腺球蛋白中酪氨?；鶊F(tuán)的碘化反應(yīng)產(chǎn)生催化作用，促進(jìn)甲狀腺激素T3、T4合成〔8〕。有研究指出，在甲狀腺疾病的發(fā)生、發(fā)展中甲狀腺自身抗體有重要作用，而TPO-Ab是甲狀腺功能異常的重要指標(biāo)，且可作為自身免疫性甲狀腺病的標(biāo)志性抗體，且具有較高的敏感性〔9，10〕。因此，TPO-Ab陽(yáng)性表達(dá)可增加老年2型糖尿病患者甲狀腺功能異常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，特別是甲減的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)此，建議臨床應(yīng)定期檢查TPO-Ab陽(yáng)性的老年2型糖尿病患者甲狀腺功能，有助于早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)治療，以減少甲減發(fā)生。25-(OH)D水平:維生素D是活性脂溶性維生素，廣泛分布于B淋巴細(xì)胞、肌肉系統(tǒng)、T淋巴細(xì)胞、腸道中，不僅可調(diào)節(jié)機(jī)體鈣、磷代謝，還在T淋巴細(xì)胞的介導(dǎo)中發(fā)揮作用，調(diào)節(jié)Th1/Th2型細(xì)胞免疫，導(dǎo)致免疫功能紊亂，進(jìn)而參與自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)生〔11，12〕。有關(guān)研究指出，TSH和維生素D間的關(guān)系，可能與維生素D的生物惰性有關(guān)，通過其功能活性代謝物25-(OH)D與維生素D受體結(jié)合，影響多種生理功能〔13〕。G蛋白-腺苷酸化酶-環(huán)磷酸腺苷系統(tǒng)是TSH作用于甲狀腺細(xì)胞的主要過程，細(xì)胞內(nèi)鈣離子在此過程中扮演重要角色。而25-(OH)D水平降低，可造成鈣離子通道關(guān)閉，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，影響TSH信號(hào)，使垂體代償性分泌更多TSH，增加甲減的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)〔14，15〕。對(duì)此建議，老年2型糖尿病患者可定期進(jìn)行血清25-(OH)D檢查，適當(dāng)補(bǔ)充維生素D，以減少甲減發(fā)生。IGF-1:老年2型糖尿病患者血清IGF-1水平低，胰島素抵抗加重，導(dǎo)致機(jī)體處于高血糖狀態(tài)，引起甲狀腺濾泡細(xì)胞能量利用障礙，導(dǎo)致碘泵功能障礙，進(jìn)而直接影響甲狀腺功能〔16〕。同時(shí)，IGF-1還可促進(jìn)下丘腦生長(zhǎng)激素釋放激素(GHRH)釋放反饋調(diào)節(jié)，且還可刺激甲狀腺細(xì)胞DNA、蛋白質(zhì)合成，促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞分化、增殖，其水平降低可增加甲減發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)〔17，18〕。臨床可通過檢測(cè)血清IGF-1水平，給予患者早期干預(yù)及治療，以減少甲減發(fā)生。綜上，老年2型糖尿病患者有一定的甲減發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其影響因素可能為TPO-Ab陽(yáng)性及血清25-(OH)D水平、IGF-1水平低，臨床可針對(duì)上述指標(biāo)變化情況及時(shí)采取干預(yù)措施，以減少甲減的發(fā)生。

作者:虞萌 黃家愷 馮飛 翁悅 蔣成燕 徐臺(tái)株 單位:遵義市第一人民醫(yī)院(遵義醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院)

2型糖尿病研究篇4

摘要：患2型糖尿病（T2DM）的特殊人群因年齡、性別、生理和病理狀態(tài)的不同，在藥物治療方面與普通T2DM患者存在明顯差異。本文根據(jù)最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，系統(tǒng)綜述了T2DM合并癥或并發(fā)癥患者、老年患者、兒童患者、妊娠期/哺乳期婦女等特殊人群的降糖藥物選擇策略。在制定T2DM特殊人群的個(gè)體化降糖治療方案時(shí)，醫(yī)師需根據(jù)其不同特征，依據(jù)最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，合理選用降糖藥物，從而精準(zhǔn)降糖，并預(yù)防和延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生，例如對(duì)于合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病、心力衰竭、腎病、肝病的T2DM患者，可在二甲雙胍基礎(chǔ)上加用鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑或胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑；對(duì)于合并胃輕癱的T2DM患者，建議使用胰島素；對(duì)于合并高尿酸血癥或痛風(fēng)的T2DM患者，應(yīng)優(yōu)先選用兼有降尿酸作用的降糖藥物，并慎用胰島素；對(duì)于合并骨質(zhì)疏松癥的T2DM患者，應(yīng)選用不影響骨代謝或有骨保護(hù)作用的降糖藥物；對(duì)于T2DM老年患者，建議優(yōu)先選擇低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低的藥物單用或聯(lián)合使用。

關(guān)鍵詞：2型糖尿病；特殊人群；降糖藥物；選擇策略

近年來，隨著人們生活方式的改變，糖尿病患病率在全球范圍內(nèi)逐年上升，我國(guó)≥18歲人群糖尿病的患病率高達(dá)11.2%，且2型糖尿?。╰ype2diabetesmellitus，T2DM）占糖尿病患者的90%以上[1]，嚴(yán)重威脅人類生命健康。藥物治療在糖尿病治療中占非常重要的地位。目前，臨床使用的降糖藥物種類繁多，主要包括雙胍類、磺脲類、格列奈類、α-糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、二肽基肽酶Ⅳ抑制劑（dipeptidylpeptidase-4inhibitors，DPP-4i）、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（sodiumglu‐coseco-transporter2inhibitors，SGLT2i）、胰島素、胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑（glucagon-likepeptide1receptoragonists，GLP-1RA）等[2]。降糖藥物不斷豐富，治療理念亦在不斷變化，每種降糖藥物的作用特點(diǎn)和適用人群各不相同，每位糖尿病患者的病情也是千差萬別，故醫(yī)師應(yīng)熟悉各類藥物的特點(diǎn)，并根據(jù)患者的具體情況個(gè)性化選擇治療藥物。患T2DM的特殊人群是指患有T2DM的兒童、老年人、妊娠期婦女，以及合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。╝theroscleroticcardiovasculardisease，ASCVD）、腎病、肝病等的T2DM患者[1]。該類特殊人群因年齡、性別、生理和病理狀態(tài)的不同，在藥物治療方面與普通T2DM患者存在明顯差異。本文根據(jù)最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，系統(tǒng)綜述了T2DM特殊人群降糖藥物的選擇策略，旨在為T2DM特殊人群臨床降糖治療方案的制定提供參考。

1伴合并癥或并發(fā)癥的T2DM患者

1.1合并ASCVD或伴有心血管高危風(fēng)險(xiǎn)的T2DM患者

在治療合并ASCVD或伴有心血管高危風(fēng)險(xiǎn)的T2DM患者時(shí)，臨床必須兼顧降糖有效性和心血管安全性，應(yīng)優(yōu)先選擇具有明確心血管獲益證據(jù)的降糖藥物。英國(guó)糖尿病前瞻性研究及其后續(xù)的10年隨訪研究結(jié)果顯示，與常規(guī)治療（飲食治療）相比，應(yīng)用二甲雙胍可使超重或肥胖T2DM患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)下降35%，心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)下降39%，并具有延續(xù)效應(yīng)[3]。一項(xiàng)研究顯示，對(duì)于合并急性冠脈綜合征的T2DM患者，使用二甲雙胍治療者的全因死亡率較未使用二甲雙胍者的更低[4]。EMPA-REG研究納入了合并心血管疾病的T2DM患者，該研究結(jié)果顯示，在二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用恩格列凈，可使患者心力衰竭住院或心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)降低34%，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低32%[5]。CANVAS研究納入了合并有心血管高危因素的T2DM患者，其結(jié)果顯示，在二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用卡格列凈，可使患者心血管復(fù)合終點(diǎn)事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低14%，心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)降低35%[6]。在DECLARE-TIMI58研究納入的T2DM患者中，約60%的患者合并心血管危險(xiǎn)因素，該項(xiàng)研究結(jié)果顯示，在二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用達(dá)格列凈，可降低T2DM患者心力衰竭住院或心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)[7]。對(duì)于T2DM合并ASCVD患者，LEADER研究顯示，與單用二甲雙胍相比，聯(lián)合使用二甲雙胍和利拉魯肽能夠顯著降低患者的主要心血管不良事件（majoradversecardiovascularevents，MACE）風(fēng)險(xiǎn)（－13%）、心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)（－22%），同時(shí)還能降低其全因死亡風(fēng)險(xiǎn)（－15%）[8]。SUSTAIN-6研究顯示，與單用二甲雙胍相比，在二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上，每周皮下注射司美格魯肽1次能夠顯著降低患者的MACE風(fēng)險(xiǎn)（－26%），其中非致死性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的降低較為明顯（－39%）[9]。REWIND研究顯示，在合并ASCVD高危因素的T2DM患者中，聯(lián)合使用二甲雙胍和度拉糖肽治療較單用二甲雙胍更能顯著降低患者的MACE風(fēng)險(xiǎn)（－12%），其中非致死性卒中風(fēng)險(xiǎn)下降明顯（－24%）[10―11]。一項(xiàng)Meta分析對(duì)比了DPP-4i使用者（76026例）與非DPP-4i使用者（81452例）的相關(guān)心血管結(jié)局，結(jié)果顯示，DPP-4i（包括利格列汀、西格列汀等）的使用不會(huì)增加T2DM患者的MACE風(fēng)險(xiǎn)，其用于T2DM合并心血管疾病患者的降糖治療是安全的[12]?；谏鲜鰣?bào)道和《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2020年版）》[1]，筆者認(rèn)為，對(duì)于合并ASCVD或伴有心血管高危風(fēng)險(xiǎn)的T2DM患者，不論其糖化血紅蛋白（hemoglobinA1c，HbA1c）是否達(dá)標(biāo)，只要沒有禁忌證，均可在二甲雙胍的基礎(chǔ)上加用GLP-1RA（如利拉魯肽、司美格魯肽、度拉糖肽）或SGLT2i（如恩格列凈、卡格列凈、達(dá)格列凈）進(jìn)行治療；若患者存在SGLT2i或GLP-1RA的禁忌證，則可改用DPP-4i（如利格列汀、西格列?。?

1.2合并心力衰竭的T2DM患者

流行病學(xué)調(diào)查顯示，糖尿病患者心力衰竭的發(fā)病率為9%～22%，比非糖尿病患者增加2～4倍[13]。有研究指出，二甲雙胍可能與糖尿病患者心力衰竭和死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的降低有關(guān)，亦與糖尿病合并心力衰竭患者存活率的提高相關(guān)[14]。EMPA-REG、CANVAS和DECLARE-TIMI58研究均顯示，在二甲雙胍的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用恩格列凈、卡格列凈和達(dá)格列凈，均可有效降低T2DM患者的心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)[5―7]。結(jié)合上述報(bào)道和《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2020年版）》[1]，筆者認(rèn)為，對(duì)于T2DM合并心力衰竭的患者，不論其HbA1c是否達(dá)標(biāo)，只要沒有禁忌證，均可在二甲雙胍的基礎(chǔ)上加用SGLT2i（如達(dá)格列凈、恩格列凈和卡格列凈）。但值得注意的是，噻唑烷二酮類（如吡格列酮）和沙格列汀、阿格列汀可能會(huì)增加患者心力衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[15]，應(yīng)避免用于T2DM合并心力衰竭患者。

1.3并發(fā)腎病的T2DM患者

多項(xiàng)研究表明，SGLT2i（如恩格列凈）在發(fā)揮降糖作用的同時(shí)，還具有一定的腎保護(hù)作用，故在二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用SGLT2i能夠降低T2DM腎病患者的尿蛋白水平，并可延緩其病情進(jìn)展[16―17]。此外有研究指出，與單用二甲雙胍相比，聯(lián)合使用二甲雙胍和GLP-1RA（如利拉魯肽）能夠顯著降低T2DM腎病患者復(fù)合終點(diǎn)（大量白蛋白尿、肌酐翻倍、終末期腎病和腎病導(dǎo)致的死亡）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8]；與使用胰島素相比，使用格列喹酮能夠改善T2DM腎病患者腎小球?yàn)V過、腎小管重吸收功能，有效降低其尿白蛋白水平，且該方案致患者低血糖事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)低于胰島素[18]。結(jié)合上述報(bào)道和《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2020年版）》[1]，筆者認(rèn)為，對(duì)于估算腎小球?yàn)V過率（estimatedglomerularfiltrationrate，eGFR）≥45mL/（min?1.73m2）的T2DM腎病患者，若不存在禁忌證，應(yīng)首選二甲雙胍控制血糖；若HbA1c未達(dá)標(biāo)，不存在禁忌證的患者可加用SGLT2i；若存在SGLT2i的禁忌證，則可選擇GLP-1RA；若HbA1c仍未達(dá)標(biāo)，則可酌情選用格列喹酮[1]。對(duì)于eGFR為30～44mL/（min?1.73m2）的T2DM腎病患者，建議使用GLP-1RA（司美格魯肽及利司那肽）進(jìn)行治療，不宜起始使用二甲雙胍，若已使用，則應(yīng)減少藥物劑量[2]。對(duì)于eGFR為15～29mL/（min?1.73m2）的T2DM腎病患者，建議使用GLP-1RA（如利拉魯肽、度拉糖肽）進(jìn)行治療，禁用二甲雙胍[2]。利格列汀、那格列奈可全程用于T2DM腎病患者且不需要調(diào)整劑量。對(duì)于口服降糖藥物后血糖仍不達(dá)標(biāo)的T2DM腎病患者，應(yīng)及時(shí)改用胰島素治療[2]；但對(duì)于eGFR＜60mL/（min?1.73m2）的T2DM腎病患者，由于其腎臟對(duì)胰島素的清除率降低，使用胰島素時(shí)應(yīng)酌情減少其劑量，以免發(fā)生低血糖[2]。

1.4合并肝病的T2DM患者

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholicfattyliverdisease，NAFLD）是T2DM的常見合并癥，可進(jìn)展為肝硬化甚至相關(guān)性肝癌。臨床實(shí)踐證實(shí)，吡格列酮可以改善T2DM合并NAFLD患者的糖脂代謝紊亂，降低肝酶水平，減少肝臟脂肪含量，改善肝纖維化[19]；恩格列凈能夠明顯降低T2DM合并NAFLD患者肝臟脂肪含量和體質(zhì)量[20]；利拉魯肽有助于改善T2DM合并NAFLD患者的糖脂代謝水平、肝臟脂肪沉積及肝功能[21]；吡格列酮聯(lián)合利拉魯肽可改善T2DM合并NAFLD老年患者的糖代謝水平及肝功能[22]?；谏鲜鑫墨I(xiàn)，筆者認(rèn)為，對(duì)于T2DM合并NAFLD患者，可優(yōu)先選用二甲雙胍聯(lián)合吡格列酮治療，同時(shí)還可選擇聯(lián)合使用SGLT2i（如達(dá)格列凈）；對(duì)于超重或肥胖患者，可優(yōu)先選用二甲雙胍聯(lián)合GLP-1RA（如利拉魯肽）治療[23―24]。對(duì)于肝功能不全患者，使用利格列汀、沙格列汀、利司那肽時(shí)均不需要調(diào)整劑量；但對(duì)于經(jīng)治療后血糖仍不達(dá)標(biāo)的肝功能不全患者，應(yīng)及時(shí)改用胰島素治療[1]。

1.5并發(fā)胃輕癱的T2DM患者

糖尿病性胃輕癱（diabeticgastroparesis，DGP）是指在沒有機(jī)械性梗阻的情況下糖尿病患者所出現(xiàn)的胃動(dòng)力障礙和排空延遲，是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥。已有研究報(bào)道，DGP患者使用胰島素的療效優(yōu)于口服降糖藥物[25]。這可能與口服藥物的藥效會(huì)受到胃排空延遲的影響有關(guān)，故對(duì)于DGP癥狀嚴(yán)重的T2DM患者，建議使用胰島素。GLP-1RA（如利拉魯肽）作用于胃腸道，可延緩胃排空，加重胃輕癱，因此DGP患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用GLP-1RA[26]。

1.6合并高尿酸血癥或痛風(fēng)的T2DM患者

有12.2％～26.9％的高尿酸血癥和痛風(fēng)患者合并糖尿病[27]。有學(xué)者指出，達(dá)格列凈既能有效降低血尿酸水平，減少痛風(fēng)發(fā)作，又能減少心力衰竭惡化風(fēng)險(xiǎn)，改善患者的長(zhǎng)期預(yù)后，整體安全性較好，故適合于多病共存的老年患者[28]。此外，降糖藥物SGLT2i、α-糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、DPP-4i和二甲雙胍也具有降尿酸作用[27]，而胰島素具有升尿酸作用[29]。因此，對(duì)于合并高尿酸血癥或痛風(fēng)的T2DM患者，應(yīng)優(yōu)先選用兼有降尿酸作用的降糖藥物，慎用胰島素。

1.7合并骨質(zhì)疏松癥的T2DM患者

T2DM合并骨質(zhì)疏松癥是指以血糖升高和骨密度減低為特點(diǎn)的內(nèi)分泌代謝性疾病。T2DM患者骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率明顯升高，且易發(fā)生病理性骨折，致殘率較高[30]。利拉魯肽能夠降低血清趨化素水平，提高骨密度，是治療T2DM合并骨質(zhì)疏松癥的有效藥物[31]。對(duì)于合并骨質(zhì)疏松的T2DM老年患者，利拉魯肽聯(lián)合阿法骨化醇在降低血糖、改善骨代謝和骨密度方面的效果較好[32]?；诂F(xiàn)有文獻(xiàn)，筆者認(rèn)為，對(duì)于合并骨質(zhì)疏松癥的T2DM患者，應(yīng)選用不影響骨代謝或有骨保護(hù)作用的降糖藥物，如二甲雙胍[33]、GLP-1RA（如利拉魯肽）[34]；對(duì)于合并骨質(zhì)疏松癥的T2DM男性患者和絕經(jīng)期婦女，應(yīng)避免使用噻唑烷二酮類藥物（如吡格列酮）[35]。

2T2DM老年患者

T2DM老年患者并發(fā)癥、合并癥多，對(duì)低血糖的耐受能力差，更應(yīng)注重降糖治療的安全性，特別應(yīng)避免嚴(yán)重低血糖的發(fā)生。恩格列凈和卡格列凈的心血管結(jié)局研究（cardiovascularoutcomestrials，CVOT）顯示，兩者均可降低T2DM患者的MACE風(fēng)險(xiǎn)，老年亞組結(jié)果與總?cè)巳航Y(jié)果相似[36]。達(dá)格列凈和恩格列凈的CVOT顯示，兩者均能夠降低T2DM患者的心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)，老年亞組結(jié)果與總?cè)巳航Y(jié)果相似[36]。利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍可較好地控制老年肥胖T2DM患者的血糖水平，可顯著改善其胰島β細(xì)胞的功能異常，延緩糖尿病進(jìn)程，且安全性高[37]。利格列汀單藥治療或與二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)合治療均可有效降低T2DM老年患者的血糖水平[38]。基于上述文獻(xiàn)，筆者認(rèn)為，對(duì)于T2DM老年患者，應(yīng)選擇安全、簡(jiǎn)單的降糖方案，并建議優(yōu)先選擇低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低的藥物單用或聯(lián)合使用，如二甲雙胍、DPP-4i、α-糖苷酶抑制劑、SGLT2i、GLP-1RA[1，39]；對(duì)于沒有禁忌證的T2DM老年患者，合理使用SGLT2i或GLP-1RA，可在降糖的同時(shí)改善其改善心、腎結(jié)局[1]；對(duì)于胰島β細(xì)胞功能不佳的T2DM老年患者，應(yīng)首選長(zhǎng)效胰島素類似物（德谷胰島素注射液、甘精胰島素注射液、地特胰島素注射液）進(jìn)行胰島素起始治療[39]。

3T2DM兒童患者

胰島素皮下注射聯(lián)合二甲雙胍口服能夠有效改善T2DM兒童相關(guān)指標(biāo)和胰島功能，臨床療效顯著[40]?？诜堤撬幬镏?，只有二甲雙胍可用于10歲以上的T2DM兒童患者[1]；門冬胰島素可用于治療2歲以上的T2DM兒童患者，甘精胰島素、地特胰島素則可用于治療6歲以上的T2DM患者[41]。美國(guó)FDA于2019年批準(zhǔn)利拉魯肽用于治療10歲以上的T2DM兒童患者，但我國(guó)尚未批準(zhǔn)任何GLP-1RA用于18歲以下的T2DM兒童患者[1]。筆者認(rèn)為，對(duì)于T2DM兒童患者，可選擇二甲雙胍或（和）胰島素進(jìn)行治療；如果有糖尿病癥狀、嚴(yán)重高血糖、酮癥或酮癥酸中毒則可選擇胰島素進(jìn)行治療。

4T2DM妊娠期婦女

由于胰島素不能通過胎盤屏障，因此T2DM妊娠期婦女使用胰島素不會(huì)影響胎兒健康。一項(xiàng)評(píng)價(jià)門冬胰島素與生物合成人胰島素治療妊娠期糖尿病婦女有效性和安全性的薈萃分析結(jié)果顯示，門冬胰島素可顯著降低妊娠期糖尿病婦女的餐后血糖[42]。與中性魚精蛋白鋅胰島素相比，地特胰島素可使妊娠期婦女的血糖水平更快達(dá)標(biāo)，且低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更低[43]。為保證胎兒的安全，筆者認(rèn)為，T2DM妊娠期婦女可安全使用的降糖藥物包括所有的人胰島素（短效、中效及預(yù)混的人胰島素）和胰島素類似物（門冬胰島素、賴脯胰島素、地特胰島素），除二甲雙胍外的其他口服降糖藥物均不推薦[1]。由于我國(guó)暫無妊娠期婦女使用二甲雙胍的適應(yīng)證，因此相關(guān)用藥必須征得患者知情同意；此外，對(duì)于胰島素抵抗嚴(yán)重且所需胰島素劑量較大的妊娠期婦女，可適當(dāng)聯(lián)用二甲雙胍進(jìn)行治療。

5T2DM哺乳期婦女

因?yàn)榭诜堤撬幬锟赏ㄟ^乳汁被嬰兒消化吸收，故其有誘發(fā)嬰兒低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。目前，臨床尚無哺乳期婦女使用GLP-1RA的安全性數(shù)據(jù)。胰島素為大分子蛋白，母乳中的胰島素即便進(jìn)入嬰兒消化道，也會(huì)被胰蛋白酶消化，故不會(huì)對(duì)嬰兒產(chǎn)生不良影響[44]?；诖?，筆者建議，T2DM哺乳期婦女可選用胰島素進(jìn)行降糖治療[1]。

6其他

6.1肥胖型T2DM患者

糖尿病患者體質(zhì)量增加可加重胰島素抵抗，使血糖控制的難度增加；減輕糖尿病患者的體質(zhì)量，可有助于改善其胰島素抵抗，從而降低其血糖水平[45]。研究指出，降糖藥物減輕體質(zhì)量的作用大小依次為：GLP-1RA＞SGLT2i＞二甲雙胍＞α-糖苷酶抑制劑[46]。其中，GLP-1RA、SGLT2i可降低患者體質(zhì)量，并減少其內(nèi)臟脂肪；二甲雙胍可降低患者體質(zhì)量，但對(duì)其內(nèi)臟脂肪的影響不明確[45]。臨床實(shí)踐證實(shí)，對(duì)于肥胖型T2DM患者，利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍的治療效果顯著[47―48]?；诖?，筆者認(rèn)為，T2DM肥胖型患者的首選藥物應(yīng)為二甲雙胍；當(dāng)該藥單用療效不佳時(shí)，建議加用GLP-1RA（如艾塞那肽、利拉魯肽、利司那肽、艾塞那肽周制劑）。

6.2低血糖風(fēng)險(xiǎn)較高的T2DM患者

對(duì)于糖尿病病程＞15年、既往發(fā)生過無感知性低血糖、有嚴(yán)重微血管和大血管并發(fā)癥、肝腎功能不全、全天血糖波動(dòng)明顯并反復(fù)出現(xiàn)低血糖癥狀的患者，應(yīng)特別注意防范低血糖的發(fā)生[49]。在降糖藥物中，胰島素、磺脲類、格列奈類藥物均可引發(fā)低血糖，其中格列奈類藥物的低血糖風(fēng)險(xiǎn)及程度較磺脲類低；二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、DPP-4i、GLP-1RA、SGLT2i不會(huì)增加患者低血糖風(fēng)險(xiǎn)，單用一般不會(huì)引起低血糖[1]?；诖耍P者建議，對(duì)于低血糖風(fēng)險(xiǎn)較高的T2DM患者，應(yīng)首選二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、DPP-4i、SGLT2i、GLP-1RA作為降糖藥物；若患者胰島素分泌不足或缺乏，需要應(yīng)用磺脲類、格列奈類藥物或胰島素時(shí)，應(yīng)注意及時(shí)調(diào)節(jié)使用劑量，同時(shí)密切關(guān)注患者的低血糖風(fēng)險(xiǎn)[39]。6.3降糖治療依從性差的T2DM患者新型長(zhǎng)效GLP-1RA度拉糖肽注射液用于治療T2DM，每周只需注射1次，可有助于提高患者的治療依從性。同時(shí)有研究報(bào)道，與度拉糖肽注射液0.75mg（每周1次）比較，度拉糖肽注射液1.5mg（每周1次）能更有效地降低患者HbA1c、空腹血糖及體質(zhì)量，且引發(fā)低血糖的風(fēng)險(xiǎn)較低[50―51]。筆者認(rèn)為，對(duì)于經(jīng)常出差、生活作息不規(guī)律、進(jìn)餐不規(guī)律導(dǎo)致的降糖治療依從性差的T2DM患者，應(yīng)盡量減少給藥頻次，即盡量選擇每天使用1次的降糖藥物，如二甲雙胍緩釋片、格列美脲片、格列齊特緩釋片、達(dá)格列凈片、利格列汀片、吡格列酮片、甘精胰島素注射液和每周只需注射1次的度拉糖肽注射液等，以提高其治療依從性。

7結(jié)語(yǔ)

醫(yī)師在制定降糖藥物治療方案時(shí)，必須綜合評(píng)估T2DM患者的病情，明確其是否合并ASCVD或伴有心血管高危風(fēng)險(xiǎn)等危險(xiǎn)因素，是否為T2DM老年患者、兒童患者、妊娠期/哺乳期婦女或其他特殊人群，然后根據(jù)其不同特征，依據(jù)最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，合理選用降糖藥物，制定個(gè)體化降糖治療方案，從而精準(zhǔn)降糖，并預(yù)防和延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。

作者:葛金華 呂娜 馮志海 單位:河南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 河南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科