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纖維化范文第1篇

【關(guān)鍵詞】 轉(zhuǎn)化生長因子；Ⅲ型前膠原；Ⅳ型膠原；腎纖維化；診斷；PCⅢ；IV-C；TGF-β1

腎纖維化（包括腎間質(zhì)纖維化和腎小球硬化）是一個(gè)動(dòng)態(tài)發(fā)展的過程，標(biāo)志著不可逆性腎損傷，是影響各類腎臟疾病的治療及預(yù)后的重要因素之一［1］。因此，延緩和阻斷腎纖維化是防治腎損害的關(guān)鍵，也是目前國內(nèi)外腎臟病研究的熱點(diǎn)。能否及時(shí)、準(zhǔn)確地判斷是否存在腎纖維化，有助于臨床醫(yī)生合理制定治療方案及較準(zhǔn)確地判斷預(yù)后。目前臨床上對(duì)腎纖維化的診斷仍以腎組織病理活檢為主，但它具有創(chuàng)傷性，加之其它諸多因素，難以動(dòng)態(tài)觀察。因此，尋求一種能夠比較準(zhǔn)確地反映腎臟纖維化病變程度的非創(chuàng)傷性檢查方法正是目前臨床醫(yī)生所面臨的難題。近年來，血清學(xué)方法診斷腎纖維化的價(jià)值日益受到人們的重視。大量研究表明TGF-β1是啟動(dòng)和終止腎臟纖維化的關(guān)鍵細(xì)胞因子之一， 對(duì)阻止腎病的進(jìn)展有重要意義［2］。隨著肝纖維化領(lǐng)域研究的深入，諸多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)PCⅢ、IV-C可做為慢性肝纖維化的指標(biāo)［3~4］。人們在此基礎(chǔ)上逐漸認(rèn)識(shí)到各器官的纖維化都有相似之處。

1 TGF-β1與腎纖維化

隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用，大量研究表明，TGF-β1的增多與組織纖維化存在因果關(guān)系。在腎纖維化過程中， TGF-β1作為體內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）平衡的調(diào)節(jié)器，可調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)ECM的合成和沉積，減少ECM的降解，并能直接刺激其下游介質(zhì)如結(jié)締組織生長因子的基因轉(zhuǎn)錄，而調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的生長以及成纖維細(xì)胞和系膜細(xì)胞外基質(zhì)的分泌，促使腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化［5~7］。的研究發(fā)現(xiàn)在不同的腎臟細(xì)胞都可看到TGF-β1導(dǎo)致的ECM產(chǎn)量的增加［8］。用體外培養(yǎng)的方法證實(shí)TGF-β1可促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，且作用呈劑量依賴性［9］。對(duì)于注射腎小球基底膜抗體建立的腎小球腎炎模型的研究表明腎纖維化的程度與TGF-β1 mRNA表達(dá)有顯著相關(guān)性， 提示TGF-β1介導(dǎo)了腎臟的纖維化應(yīng)答［10］。俞婭芬等［7］通過腎活檢和免疫熒光技術(shù)證實(shí)，在多種腎小球疾病中可檢測到腎組織內(nèi)TGF-β1 mRNA高水平表達(dá)，TGF-β1合成增多。龔莉等［11］發(fā)現(xiàn)有明顯腎纖維化表現(xiàn)的腎炎病人尿中TGF-β1水平增高，進(jìn)一步證實(shí)了TGF-β1在腎組織纖維化過程中的高分泌，提示尿TGF-β1檢測可以作為反映腎組織纖維化的一個(gè)標(biāo)志物。由此可見，TGF-β1做為診斷腎纖維化的指標(biāo)已逐步被認(rèn)同。

2 PCⅢ及IV-C與腎纖維化

近年的研究表明，一些能反映肝纖維化的血清標(biāo)志物，如PCⅢ和IV-C與腎纖維化也有密切的聯(lián)系。IV-C又稱基底膜膠原， 是一種重要的ECM， 主要在肝臟合成和代謝。在正常腎組織內(nèi)，主要存在于腎小球基底膜、系膜區(qū)、包囊壁及腎小管基底膜，在腎臟基底膜中對(duì)毛細(xì)血管壁起支撐作用，并為基底膜內(nèi)其他成分提供支架。在腎纖維化進(jìn)程中，IV-C膠原的合成和分泌增多及降解減少，是許多腎臟疾病發(fā)展、細(xì)胞外基質(zhì)積聚，終至腎小球硬化和間質(zhì)纖維化的主要原因或重要參與因素之一［8~12］。有資料表明在腎纖維化過程中IV-C合成增加，IV-C在細(xì)胞黏附、分化和基因表達(dá)中起重要作用，IV-C分布與系膜增生相一致，在腎小管上異常增多的程度與腎組織病理改變、腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化及炎癥細(xì)胞浸潤程度呈正相關(guān)［13~15］。賈明等［16］運(yùn)用ELISA法檢測了106例慢性腎小球腎炎患者及30例正常人血清Ⅳ型膠原水平，發(fā)現(xiàn)患者的IV-C高于正常對(duì)照組（P

有研究認(rèn)為PCⅢ是反映腎纖維化的一個(gè)指標(biāo)［17~18］。韓小梅等［19］通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，PCⅢ是反映糖尿病腎病進(jìn)展程度的一個(gè)理想標(biāo)志物，對(duì)判斷腎間質(zhì)纖維化有一定作用。 王偉銘等［20］通過MTT比色法和PT-PCR法研究認(rèn)為纖維化過程中TGF-β1可刺激腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞Ⅲ型膠原mRNA表達(dá)，并呈劑量和時(shí)間依賴效應(yīng)。梁繼鐵［21］通過臨床研究表明糖尿病腎病組患者PCⅢ水平顯著增高，與對(duì)照組比較，其差異有顯著性（P

3 TGF-β1對(duì)PCⅢ及IV-C表達(dá)的影響

腎纖維化是以過量細(xì)胞外基質(zhì)在腎間質(zhì)積聚及腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞增生為特征［7、22、23］。其中，以細(xì)胞外基質(zhì)積聚（ECM）為主要病理基礎(chǔ)，ECM的主要成分是膠原纖維（Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原）。劉江等［24］通過實(shí)驗(yàn)觀察到，隨著人系膜增生性腎小球腎炎（MsPGN）病變程度的加深，在增生、擴(kuò)張的系膜中開始出現(xiàn)的TGF-β1、Ⅲ型膠原以及Ⅳ型膠原也隨之明顯增加。上述結(jié)果證明了Ⅲ、Ⅳ型膠原在腎纖維化中的重要性，同時(shí)也表明MsPGN患者TGF-β1的表達(dá)增強(qiáng)與Ⅲ、Ⅳ型膠原的增加程度密切相關(guān)［25］。韓聰祥［26］研究表明TGF-β1在慢性移植腎?。–AN）的移植腎組織中呈高表達(dá)，和IV型膠原的表達(dá)呈正相關(guān)，提示TGF-β1可能通過調(diào)控移植腎組織中IV型膠原等成分的變化引起移植腎的纖維化，說明TGF-β1在CAN纖維化進(jìn)程中的重要意義。王偉銘等［20］研究表明TGF-β1可促進(jìn)腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞的增殖，且與TGF-β1的質(zhì)量濃度呈正相關(guān)；TGF-β1可刺激腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞Ⅲ型膠原mRNA的表達(dá)，并呈劑量和時(shí)間依賴效應(yīng)。由此我們可以得出在腎纖維化過程中，TGF-β1與Ⅲ、Ⅳ型膠原的表達(dá)呈正相關(guān)性。

4 結(jié) 語

綜上所述，根據(jù)進(jìn)行性腎纖維化的分子生物學(xué)研究，臨床應(yīng)盡早給予治療干預(yù)。目前，TGF-β1作為診斷腎纖維化的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)已經(jīng)得到公認(rèn)，動(dòng)態(tài)觀察其變化應(yīng)當(dāng)能夠動(dòng)態(tài)反映纖維化生成與降解的過程，反映腎纖維化程度。PCⅢ和IV-C已經(jīng)成為肝纖維化臨床診斷的可靠依據(jù)，并在多數(shù)實(shí)驗(yàn)中得到了證實(shí)，可作為臨床抗肝纖維化治療時(shí)藥物篩選的理想判斷指標(biāo)。是否可以聯(lián)合檢測TGF-β1、 PCⅢ和IV-C作為腎纖維化臨床診斷的新方法，有待于體外實(shí)驗(yàn)研究和臨床研究的進(jìn)一步證實(shí)。祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)有“異病同治”及“肝腎同源”的理論，因此我們可以立足于肝纖維化檢測的整體優(yōu)勢，在把握腎纖維化病理變化的基礎(chǔ)上，結(jié)合TGF-β1、PCⅢ和IV-C在腎間質(zhì)纖維化進(jìn)程中的作用，將之作為臨床無創(chuàng)性診斷腎纖維化的新方法，同時(shí)也為診斷腎纖維化提供更多的思路［27］。

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纖維化范文第2篇

    心肌纖維化（mf）是指在心肌的正常組織結(jié)構(gòu)中膠原纖維過量積聚、心臟組織中膠原濃度顯著升高或膠原成分發(fā)生改變。這種病理變化在多種心血管疾病中存在，現(xiàn)認(rèn)為其與心律失常、心功能障礙甚至心臟性猝死密切相關(guān)。mf是指單位質(zhì)量心肌組織中的膠原含量-膠原濃度增加，在形態(tài)上主要表現(xiàn)為間質(zhì)中膠原的異常堆積，生化上則為膠原濃度的顯著增高。它常伴隨風(fēng)濕性心臟病、高血壓、心肌梗死及心力衰竭等疾病。它可引起心肌結(jié)構(gòu)紊亂、組織異質(zhì)性增高，是發(fā)生心律失常的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，也是猝死和慢性心功能不全的潛在危險(xiǎn)因索。mf是一個(gè)復(fù)雜的病理過程，涉及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（raas）、免疫系統(tǒng)和多種細(xì)胞因子參與，炎癥、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞信號(hào)調(diào)節(jié)等均與其發(fā)生有關(guān)。在不同心臟疾病甚至同種疾病的不同類型心肌纖維化的形成機(jī)制有所不同。近年來人們在心肌纖維化的藥物治療上進(jìn)行了很多研究，取得了一系列成果，現(xiàn)綜述如下。

    1  血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(acei)

    大量研究顯示神經(jīng)、激素系統(tǒng)長期過度激活是mf進(jìn)行性發(fā)展的重要原因，調(diào)整交感神經(jīng)系統(tǒng)和raas是治療mf的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。acei是目前治療mf的藥物中研究最多、結(jié)果也較為肯定的一類藥物。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及體外培養(yǎng)的心臟成纖維細(xì)胞(cfs)研究表明，經(jīng)acei治療或處理后能減少膠原合成、預(yù)防和逆轉(zhuǎn)mf。臨床應(yīng)用acei治療的高血壓病患者中血清i型前膠原羧基端肽和ⅲ型前膠原氨基端肽濃度在治療后恢復(fù)正常水平。近年來，通過對(duì)raas和內(nèi)皮細(xì)胞及其衍生因子的研究，對(duì)acei的作用機(jī)制有了更深入的了解。acei抑制循環(huán)中血管緊張素ⅱ（angⅱ）的生成而發(fā)揮其抗mf作用的觀點(diǎn)已比較肯定，但亦有其它因素參與。包括：抑制緩激肽的降解，使其濃度增高，進(jìn)而激活一氧化氮、前列腺素i系統(tǒng)；抑制ang的降解等。在自發(fā)性高血壓大鼠模型中，acei可逆轉(zhuǎn)mf及改善左室舒張期功能。gross等［1］的研究表明acei在治療糖尿病大鼠mf時(shí)效果明顯優(yōu)于內(nèi)皮素a受體阻滯劑。acei培哚普利(perindopril)能減少轉(zhuǎn)化生長因子(tgf)-β1和纖溶酶原激活物抑制劑，從而減輕大鼠mf［2］。

    2  利尿劑

    長期以來，由于認(rèn)為acei在慢性充血性心力衰竭(chf)的治療中能使醛固酮(ald)水平降低，使得醛固酮拮抗劑在治療chf中的重要意義受到忽視。近年來大量基礎(chǔ)研究和大型循證醫(yī)學(xué)研究證明，“醛固酮逃逸”現(xiàn)象決定了醛固酮拮抗劑在治療mf中具有不可替代的作用［3］。ald增加在短時(shí)間內(nèi)可增加心排量，起到代償作用。但是長期ald增加卻引起水鈉潴留、電解質(zhì)紊亂，對(duì)心肌肌小節(jié)的數(shù)量、排列及心肌細(xì)胞直徑大小等產(chǎn)生影響，使心肌間質(zhì)和部分血管周圍膠原聚集，促使mf［4］。造成心室重構(gòu)和動(dòng)脈內(nèi)膜、中膜組織增厚，平滑肌纖維增生，導(dǎo)致心臟舒張和收縮功能進(jìn)行性惡化，大動(dòng)脈順應(yīng)性降低、壓力反射減弱，引起心臟組織的傳導(dǎo)不均一，增加心律失常和猝死的危險(xiǎn)。一項(xiàng)大型、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)對(duì)照研究評(píng)價(jià)醛固酮拮抗劑——螺內(nèi)酯對(duì)重度心衰治療中死亡率和住院率的影響，結(jié)果表明螺內(nèi)酯組總死亡率下降30%，心源性死亡率下降31%；由于心衰惡化死亡和住院率降低32%［5］，有力證明螺內(nèi)酯在慢性心衰病人中的療效。bos等［6］發(fā)現(xiàn)坎利酸鉀(canrenoate potassium)作為一種新型的醛固酮受體拮抗劑，與性激素相關(guān)的副作用比螺內(nèi)酯少，可有效地減輕異丙腎上腺素引起的大鼠mf。另一項(xiàng)研究表明長效袢利尿藥托拉塞米(torasemide)能有效降低慢性心衰患者的i型膠原蛋白的合成，可以逆轉(zhuǎn)mf，而另一種長效袢利尿藥——速尿片卻無此效果［7］。新的選擇性醛固酮拮抗劑依普利酮(eplerenone)應(yīng)用于臨床，也取得了很好的治療效果。

    3  鈣通道阻滯劑

    有關(guān)鈣通道阻滯劑(ccb)對(duì)mf影響的研究較少。ramires等發(fā)現(xiàn)ccb可使由ald或angⅱ導(dǎo)致增高的心肌膠原濃度下降，抑制mf的形成。其具體機(jī)制可能為：細(xì)胞內(nèi)鈣離子作為第二信使，有促進(jìn)cfs增殖的作用；另外，鈣離子還參與某些生長因子的信號(hào)傳導(dǎo)，而這些生長因子又促進(jìn)cfs的形成。因而，ccb可抑制cfs的形成，抑制心肌間質(zhì)中膠原的聚積，最終防止和減輕mf。wahed等［8］的研究表明新型ccb普拉地平(pranidipine)對(duì)心衰具有保護(hù)作用，其機(jī)制主要是抑制tgf-β1,ⅲ型膠原mrna的表達(dá)和防止心肌細(xì)胞肥大。

    4  血管緊張素受體阻滯劑(arb)

    angⅱ受體主要有1型(at1)和2型(at2)兩種。at1受體幾乎介導(dǎo)全部受體的生理功能與絕大部分病理功能，因此，阻斷at1受體是逆轉(zhuǎn)心肌纖維化的一個(gè)重要靶點(diǎn)。

    雖然目前已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，arb能有效逆轉(zhuǎn)高血壓心臟重構(gòu)，減少或防止mf的發(fā)生，但其作用機(jī)制尚未明確?？赡艿臋C(jī)制為：arb阻斷angⅱ受體的at1亞型，減少at1受體介導(dǎo)angⅱ引起的各種有害作用；同時(shí)，反射性增高的angⅱ將作用于at2受體，并通過此受體發(fā)揮特別的心臟保護(hù)和改善心功能的作用。arb坎地沙坦可以下調(diào)i型和ⅲ型膠原蛋白mrna的表達(dá)，從而防止狗充血性心衰進(jìn)程中的mf。在大鼠自身免疫性心肌炎后出現(xiàn)的心肌病模型中，arb纈沙坦可有效地改善血流動(dòng)力學(xué)和病理的改變，這種作用伴有心房利鈉肽mrna的下降［9］。高血壓患者接受12個(gè)月的氯沙坦治療，發(fā)現(xiàn)氯沙坦可降低血漿中pip和反映i型膠原合成和降解的指標(biāo)pip／citp，說明氯沙坦有效調(diào)節(jié)i型膠原代謝，預(yù)示它有抑制心肌纖維化和緩解高血壓患者心肌僵硬程度的能力［10］。lim等［11］給予肥厚型心肌病轉(zhuǎn)基因ctnt-q(92)大鼠模型at1受體阻斷劑氯沙坦干預(yù)后，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)基因大鼠心臟中i型膠原容量下降，tgf-β1表達(dá)水平亦下降50％，不僅說明at1受體阻斷劑可逆轉(zhuǎn)心肌纖維化，也證實(shí)了angⅱ通過at1受體介導(dǎo)機(jī)制調(diào)節(jié)tgf-β1形成，及刺激tgf-β1的合成及釋放，shokei等［12］對(duì)有心肌重構(gòu)的鹽敏高血壓大鼠給予貝那普利和纈沙坦干預(yù)，僅在2種藥物聯(lián)合應(yīng)用的治療組中，左室et-1水平和羥脯氨酸含量有顯著下降，而大鼠中已上調(diào)的心鈉素(atrial natriuretic peptide，anp)的信使核糖核酸下降幅度在聯(lián)合用藥組較單藥物的干預(yù)組更為明顯。

    為了研究小鼠心肌細(xì)胞at2受體過度表達(dá)能否通過一種激肽／一氧化氮(kinin／no)依賴機(jī)制而減弱angⅱ誘致的心肌細(xì)胞肥大或間質(zhì)纖維化，轉(zhuǎn)基因或野生型小鼠皮下滴注angⅱ(1.4 mg·kg-1·d-1 )或溶媒。轉(zhuǎn)基因小鼠的at2及at1 比例為22％及37％。angⅱ使兩種小鼠收縮壓升高相同。angⅱ使心肌內(nèi)冠脈產(chǎn)生明顯的血管周圍纖維化，轉(zhuǎn)基因小鼠血管周圍纖維化受抑制。同時(shí)給予hoe140(一種緩激肽b2受體拮抗劑)或l-精氨酸類似物硝基精氨酸甲酯(l-name，一種no合酶抑制劑)，轉(zhuǎn)基因小鼠的血管周圍纖維化抑制不出現(xiàn)。上述結(jié)果提示刺激心肌細(xì)胞的at2受體，通過一種kinin／no依賴機(jī)制而減弱血管周圍的纖維化。但該實(shí)驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)兩種小鼠心肌細(xì)胞肥大及間質(zhì)纖維化程度有明顯差異［13］。而目前對(duì)at2受體的作用尚不十分清楚，需要進(jìn)一步的研究。

    5  β-受體阻滯劑

    心肌損傷和纖維化與內(nèi)源性兒茶酚胺增多有關(guān)，如果阻斷腎上腺素受體，則可保護(hù)心肌免受過量兒茶酚胺毒害，減輕心肌纖維化。現(xiàn)在臨床和科研多針對(duì)的是β受體腎上腺素能阻滯劑，可分為3類：選擇性類，針對(duì)β1受體，如美托洛爾；非選擇性類，同時(shí)阻斷β1、β2兩種亞型，如普萘洛爾；對(duì)α1和β受體皆拮抗，如卡維地洛。

    buchhom等［14］將17例充血性心衰的幼兒分為兩組，一組使用地高辛和利尿劑治療，另一組加用心得安，結(jié)果顯示，聯(lián)用普萘洛爾組較對(duì)照組顯著降低血漿中腎素，并抑制et-a受體上調(diào)和一些生長因子基因表達(dá)，從而改善心肌重構(gòu)。給大鼠給予l-name抑制一氧化氮合酶，導(dǎo)致其發(fā)生心肌纖維化，而此進(jìn)程可被普萘洛爾和阿替洛爾改善，提示β受體阻滯劑可在治療no慢性缺乏所導(dǎo)致的心肌纖維化中發(fā)揮作用［15］。由于β受體阻滯劑有負(fù)性肌力作用，有些學(xué)者認(rèn)為心功能儲(chǔ)備很低，心肌纖維化較重的心衰患者不宜使用；但目前約有20個(gè)以上隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)如merit-hf、cibisii等表明長期應(yīng)用β受體阻滯劑4～12個(gè)月能逆轉(zhuǎn)心室重塑，β受體阻滯劑已從“心力衰竭的禁忌證”轉(zhuǎn)為常規(guī)治療的一部分。

    卡維地洛是一種兼具α腎上腺素能受體阻滯作用的新型非選擇性β受體阻滯劑，具有血管擴(kuò)張?zhí)匦院涂棺杂苫翱寡趸饔玫??？ňS地洛因其獨(dú)特的藥理特性成為臨床和基礎(chǔ)研究中一個(gè)令人矚目的亮點(diǎn)。grimm等［16］ 發(fā)現(xiàn)卡維地洛可降低后負(fù)荷增加所致大鼠肥厚心肌中的40％ⅰ型、60％ ⅲ型膠原和35％纖連蛋白，但對(duì)ⅳ型膠原和層粘連蛋白無影響，對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)合成的影響可能是卡維地洛治療充血性心衰的機(jī)制之一。另外，卡維地洛還可通過抑制血小板源性生長因子(pdgf)對(duì)心肌成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用從而抑制心肌纖維化，這是其他β受體阻滯劑如普萘洛爾和美托洛爾所不具備的作用［17］。

    6  羥甲基戊二酰輔酶a還原酶抑制劑(他汀類)

    他汀類藥物為膽固醇合成限速酶羥甲基戊二酰輔酶a(hmg-coa)還原酶抑制劑，抑制hmg-coa向甲羥戊酸轉(zhuǎn)化，限制膽固醇生成。由于甲羥戊酸參與蛋白質(zhì)的脂質(zhì)修飾、細(xì)胞內(nèi)dna合成等除了膽固醇以外多種生物學(xué)過程，所以近年來，他汀類藥物除了調(diào)脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化作用外，其抗心肌纖維化的作用越來越受人們重視。

    havashidani［18］等也發(fā)現(xiàn)氟伐他汀(10 mg·kg-1·d-1)抑制左室膠原酶mmp-2、mmp-13的表達(dá)，減少心臟膠原容積分?jǐn)?shù)，減輕心梗后大鼠心肌肥厚和間質(zhì)纖維化。bauersaehs等［19］在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)普羅布考顯著抑制心梗后大鼠i型膠原的基因表達(dá)和胎兒基因如β肌球蛋白重鏈的表達(dá)，后者是心肌肥厚的明顯特征，并減少et-a的合成，改善心梗后的心肌重構(gòu)。肥厚型心肌病的轉(zhuǎn)基因兔子模型服用辛伐他汀(5 mg·kg-1·d-1 )12周后，間質(zhì)膠原容積分?jǐn)?shù)下降44％，此作用可能與下調(diào)活化的胞外信號(hào)調(diào)節(jié)酶(erk1/2)水平有關(guān)［20］,但尚需進(jìn)一步的臨床實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證該藥療效。

    7  基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑

    心肌間質(zhì)膠原的蓄積是指膠原的合成和降解的比例失調(diào)，包括膠原的過量生成和膠原的降解抑制，大多數(shù)致纖維化因素都直接或間接與膠原降解系統(tǒng)有關(guān)。近年來心肌纖維化的研究越來越關(guān)注細(xì)胞外基質(zhì)（ecm）降解方面，心梗后大鼠應(yīng)用不抑制基質(zhì)金屬蛋白酶1(mmp-1)的選擇性基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(mmpi)cp-471、474干預(yù)4周后可減輕左室梗死區(qū)變薄和擴(kuò)張程度，預(yù)防梗死區(qū)修復(fù)性纖維化，改善心肌重構(gòu)。值得一提的是在該實(shí)驗(yàn)中，該選擇性的mmpi并不影響新血管的生成［21］。另有實(shí)驗(yàn)［22］證明基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑pd166793(廣譜mmp抑制劑，可抑制mmp-1,-2，-3，-7,-9，和-13)可顯著改善慢性容量負(fù)荷的大鼠模型其心肌重塑過程，減輕左室肥厚程度，改善左室舒張功能。

    8  內(nèi)皮素受體阻斷劑

    內(nèi)皮素(et)是一種血管內(nèi)皮收縮因子和血管平滑肌細(xì)胞的有絲分裂原，主要由血管內(nèi)皮合成，可通過與內(nèi)皮素受體(etr)結(jié)合參與心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展.etr可分為et-a、et-b、et-c，心血管組織中富含et-a，如人左室et-a約占76%。

    醛固酮和高鹽飲食誘導(dǎo)的高血壓大鼠使用et-a受體拮抗劑bms182874干預(yù)6周后，不僅可降壓、抗氧化，還可降低大鼠心肌膠原和纖維連接蛋白的聚集，減少細(xì)胞間黏附分子-1(icam-1)表達(dá)，改善左室肥厚和血管重塑［23］。paul等［24］發(fā)現(xiàn)選擇性內(nèi)皮素a受體阻斷劑和選擇性內(nèi)皮素b受體阻斷劑以及內(nèi)皮素a+b受體阻斷劑都可顯著降低左室膠原密度，且作用相當(dāng),雖然選擇性et-b受體阻斷劑對(duì)血流動(dòng)力學(xué)無顯著意義的影響，但考慮內(nèi)皮素是通過et-b受體激活心肌成纖維細(xì)胞，并且阻斷et-b可減少et-b調(diào)節(jié)的醛固酮釋放。

    9  脯氨酰羥化酶抑制劑

    膠原有的羥脯氨酸和羥賴氨酸，是前α-肽鏈中脯氨酸和賴氨酸殘基在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中脯氨酰羥化酶和賴氨酰羥化酶作用下羥化而成，因此脯氨酰羥化酶是膠原合成關(guān)鍵酶，抑制其活性可調(diào)節(jié)膠原合成。心梗后48 h大鼠接受脯氨酰4-羥化酶抑制劑(p4hi)治療，4周時(shí)治療組（即p4hi組）左室功能顯著優(yōu)于對(duì)照組，左室非梗死區(qū)ⅰ、ⅲ型膠原含量遠(yuǎn)低于對(duì)照組，而在梗死區(qū)p4hi組的羥脯氨酸／脯氨酸比例亦下降24％［25］。脯氨酰羥化酶抑制劑可減少心梗后膠原沉積，預(yù)防心梗后心肌纖維化，但有待于臨床試驗(yàn)進(jìn)一步研究。

    10  聯(lián)合用藥方案

    多項(xiàng)研究表明，聯(lián)合使用不同類型的抗mf藥物，其療效要優(yōu)于單用一種藥物。khan等［26］發(fā)現(xiàn)在心力衰竭的標(biāo)準(zhǔn)治療手段上加用醛固酮受體拮抗劑后，致死率和致殘率都明顯下降。大鼠心肌梗死后聯(lián)用依普利酮和arb坎地沙坦的療效也明顯優(yōu)于單一療法，這表現(xiàn)在i、ⅲ型膠原蛋白和心房利鈉肽、腦鈉素的表達(dá)下調(diào)，而且左室功能明顯改善［27］。acei恩納普利和坎地沙坦聯(lián)用于狗的心衰模型中，也能取得比單一治療更好的療效，ⅰ、ⅲ型膠原蛋白、左室僵硬系數(shù)、膠原容積分?jǐn)?shù)明顯低于對(duì)照組［28］。維生素e與arb氯沙坦聯(lián)用后，能有效地降低angⅱ刺激培養(yǎng)的cfs增殖，而且金屬蛋白酶活性也被阻斷［29］。yoshida等［30］發(fā)現(xiàn)arb和內(nèi)皮素a型受體拮抗劑聯(lián)用治療mf的效果也較好。

    11  中醫(yī)中藥

    中醫(yī)中藥是我國醫(yī)學(xué)的瑰寶，有一些能保護(hù)器官及抗纖維化的藥物,其中很多在抗肝纖維化方面進(jìn)行過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床觀察，但在心肌纖維化方面的研究很少。丹參、銀杏葉都已證實(shí)具有抗心肌纖維化的作用。唐忠志等［31］發(fā)現(xiàn)自發(fā)性高血壓大鼠服用丹參和卡托普利12周后，除了降壓作用不明顯外，丹參同卡托普利一樣可減輕大鼠心肌纖維化和冠狀動(dòng)脈周圍的膠原纖維，降低心臟局部醛固酮含量，增加no、超氧化物歧化酶(sod)含量，并分析其機(jī)制與降低raas作用，抗氧化、抗自由基等有關(guān)。陳靜等［32］給予冠心病心絞痛患者口服舒血寧片(含銀杏干浸膏40 mg、銀杏黃酮苷9.6 mg)4周后與對(duì)照組比顯著降低血漿et水平，升高no水平，改善心肌缺血狀態(tài)，預(yù)防心肌纖維化。宋德明［33］等發(fā)現(xiàn)在相同的培養(yǎng)條件下，中、高濃度去甲腎上腺素(100、500 μg·l－1)組的膠原濃度有顯著增加，而川芎嗪、丹參在中、高濃度(500、5000 mg·l－1和300 g·l－1)都有降低心肌成纖維細(xì)胞的膠原蛋白的合成作用，并有劑量依賴傾向。低濃度的川芎嗪、丹參對(duì)ne的促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖效應(yīng)也有明顯的抑制作用。中醫(yī)復(fù)方抗纖維化是一個(gè)很有研究價(jià)值和應(yīng)用前景的領(lǐng)域，血府逐瘀湯是活血化瘀代表方，采用直接加藥和血清藥理學(xué)方法觀察血府逐瘀湯不僅能抑制心肌成纖維細(xì)胞增殖，且抑制心肌成纖維細(xì)胞分泌膠原作用［34］。因此，相信將來隨著研究的深入，中醫(yī)中藥會(huì)在抗心肌纖維化治療中發(fā)揮更大的作用。

    12  問題與展望

    心肌纖維化近年來日益受到國內(nèi)外心血管專家的重視，但有關(guān)其臨床和實(shí)驗(yàn)的研究卻很少報(bào)道。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)其確切的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。雖然目前acei類藥物已廣泛用于臨床,但其它的藥物目前尚無明顯的證據(jù)顯示可以改善心肌纖維化。曲尼斯特(tranilast)是鄰氨基苯甲酸的衍生物，是h1組織胺拮抗劑。近年來發(fā)現(xiàn)它還具有抗纖維化、刺激毛發(fā)生長和抑制膠原合成的作用，而且已用于瘢痕的治療中。martin等［35］也證實(shí)曲尼斯特通過下調(diào)tgf-β1而改善糖尿病大鼠mf的病變程度。該藥物能否改善心肌纖維化還有待進(jìn)一步證實(shí)。有不少研究闡述鈣離子拮抗劑能改善心肌纖維化,但目前尚缺少臨床方面的研究，因此尚須進(jìn)一步研究?？偠灾瑢?duì)于心肌纖維化治療的研究還有很多未知的領(lǐng)域等待我們?nèi)ヌ剿鳌?/p>

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纖維化范文第3篇

心肌纖維化（MF）是指在心肌的正常組織結(jié)構(gòu)中膠原纖維過量積聚、心臟組織中膠原濃度顯著升高或膠原成分發(fā)生改變。這種病理變化在多種心血管疾病中存在，現(xiàn)認(rèn)為其與心律失常、心功能障礙甚至心臟性猝死密切相關(guān)。MF是指單位質(zhì)量心肌組織中的膠原含量-膠原濃度增加，在形態(tài)上主要表現(xiàn)為間質(zhì)中膠原的異常堆積，生化上則為膠原濃度的顯著增高。它常伴隨風(fēng)濕性心臟病、高血壓、心肌梗死及心力衰竭等疾病。它可引起心肌結(jié)構(gòu)紊亂、組織異質(zhì)性增高，是發(fā)生心律失常的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，也是猝死和慢性心功能不全的潛在危險(xiǎn)因索。MF是一個(gè)復(fù)雜的病理過程，涉及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）、免疫系統(tǒng)和多種細(xì)胞因子參與，炎癥、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞信號(hào)調(diào)節(jié)等均與其發(fā)生有關(guān)。在不同心臟疾病甚至同種疾病的不同類型心肌纖維化的形成機(jī)制有所不同。近年來人們在心肌纖維化的藥物治療上進(jìn)行了很多研究，取得了一系列成果，現(xiàn)綜述如下。

1 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)

大量研究顯示神經(jīng)、激素系統(tǒng)長期過度激活是MF進(jìn)行性發(fā)展的重要原因，調(diào)整交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAAS是治療MF的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。ACEI是目前治療MF的藥物中研究最多、結(jié)果也較為肯定的一類藥物。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及體外培養(yǎng)的心臟成纖維細(xì)胞(CFs)研究表明，經(jīng)ACEI治療或處理后能減少膠原合成、預(yù)防和逆轉(zhuǎn)MF。臨床應(yīng)用ACEI治療的高血壓病患者中血清I型前膠原羧基端肽和Ⅲ型前膠原氨基端肽濃度在治療后恢復(fù)正常水平。近年來，通過對(duì)RAAS和內(nèi)皮細(xì)胞及其衍生因子的研究，對(duì)ACEI的作用機(jī)制有了更深入的了解。ACEI抑制循環(huán)中血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的生成而發(fā)揮其抗MF作用的觀點(diǎn)已比較肯定，但亦有其它因素參與。包括：抑制緩激肽的降解，使其濃度增高，進(jìn)而激活一氧化氮、前列腺素I系統(tǒng)；抑制Ang的降解等。在自發(fā)性高血壓大鼠模型中，ACEI可逆轉(zhuǎn)MF及改善左室舒張期功能。Gross等［1］的研究表明ACEI在治療糖尿病大鼠MF時(shí)效果明顯優(yōu)于內(nèi)皮素A受體阻滯劑。ACEI培哚普利(perindopril)能減少轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1和纖溶酶原激活物抑制劑，從而減輕大鼠MF［2］。

2 利尿劑

長期以來，由于認(rèn)為ACEI在慢性充血性心力衰竭(CHF)的治療中能使醛固酮(ALD)水平降低，使得醛固酮拮抗劑在治療CHF中的重要意義受到忽視。近年來大量基礎(chǔ)研究和大型循證醫(yī)學(xué)研究證明，“醛固酮逃逸”現(xiàn)象決定了醛固酮拮抗劑在治療MF中具有不可替代的作用［3］。ALD增加在短時(shí)間內(nèi)可增加心排量，起到代償作用。但是長期ALD增加卻引起水鈉潴留、電解質(zhì)紊亂，對(duì)心肌肌小節(jié)的數(shù)量、排列及心肌細(xì)胞直徑大小等產(chǎn)生影響，使心肌間質(zhì)和部分血管周圍膠原聚集，促使MF［4］。造成心室重構(gòu)和動(dòng)脈內(nèi)膜、中膜組織增厚，平滑肌纖維增生，導(dǎo)致心臟舒張和收縮功能進(jìn)行性惡化，大動(dòng)脈順應(yīng)性降低、壓力反射減弱，引起心臟組織的傳導(dǎo)不均一，增加心律失常和猝死的危險(xiǎn)。一項(xiàng)大型、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)對(duì)照研究評(píng)價(jià)醛固酮拮抗劑——螺內(nèi)酯對(duì)重度心衰治療中死亡率和住院率的影響，結(jié)果表明螺內(nèi)酯組總死亡率下降30%，心源性死亡率下降31%；由于心衰惡化死亡和住院率降低32%［5］，有力證明螺內(nèi)酯在慢性心衰病人中的療效。Bos等［6］發(fā)現(xiàn)坎利酸鉀(canrenoate potassium)作為一種新型的醛固酮受體拮抗劑，與性激素相關(guān)的副作用比螺內(nèi)酯少，可有效地減輕異丙腎上腺素引起的大鼠MF。另一項(xiàng)研究表明長效袢利尿藥托拉塞米(torasemide)能有效降低慢性心衰患者的I型膠原蛋白的合成，可以逆轉(zhuǎn)MF，而另一種長效袢利尿藥——速尿片卻無此效果［7］。新的選擇性醛固酮拮抗劑依普利酮(eplerenone)應(yīng)用于臨床，也取得了很好的治療效果。

3 鈣通道阻滯劑

有關(guān)鈣通道阻滯劑(CCB)對(duì)MF影響的研究較少。Ramires等發(fā)現(xiàn)CCB可使由ALD或AngⅡ?qū)е略龈叩男募∧z原濃度下降，抑制MF的形成。其具體機(jī)制可能為：細(xì)胞內(nèi)鈣離子作為第二信使，有促進(jìn)CFs增殖的作用；另外，鈣離子還參與某些生長因子的信號(hào)傳導(dǎo)，而這些生長因子又促進(jìn)CFs的形成。因而，CCB可抑制CFs的形成，抑制心肌間質(zhì)中膠原的聚積，最終防止和減輕MF。Wahed等［8］的研究表明新型CCB普拉地平(pranidipine)對(duì)心衰具有保護(hù)作用，其機(jī)制主要是抑制TGF-β1，Ⅲ型膠原mRNA的表達(dá)和防止心肌細(xì)胞肥大。

4 血管緊張素受體阻滯劑(ARB)

AngⅡ受體主要有1型(AT1)和2型(AT2)兩種。AT1受體幾乎介導(dǎo)全部受體的生理功能與絕大部分病理功能，因此，阻斷AT1受體是逆轉(zhuǎn)心肌纖維化的一個(gè)重要靶點(diǎn)。

雖然目前已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，ARB能有效逆轉(zhuǎn)高血壓心臟重構(gòu)，減少或防止MF的發(fā)生，但其作用機(jī)制尚未明確?？赡艿臋C(jī)制為：ARB阻斷AngⅡ受體的AT1亞型，減少AT1受體介導(dǎo)AngⅡ引起的各種有害作用；同時(shí)，反射性增高的AngⅡ?qū)⒆饔糜贏T2受體，并通過此受體發(fā)揮特別的心臟保護(hù)和改善心功能的作用。ARB坎地沙坦可以下調(diào)I型和Ⅲ型膠原蛋白mRNA的表達(dá)，從而防止狗充血性心衰進(jìn)程中的MF。在大鼠自身免疫性心肌炎后出現(xiàn)的心肌病模型中，ARB纈沙坦可有效地改善血流動(dòng)力學(xué)和病理的改變，這種作用伴有心房利鈉肽mRNA的下降［9］。高血壓患者接受12個(gè)月的氯沙坦治療，發(fā)現(xiàn)氯沙坦可降低血漿中PIP和反映I型膠原合成和降解的指標(biāo)PIP／CITP，說明氯沙坦有效調(diào)節(jié)I型膠原代謝，預(yù)示它有抑制心肌纖維化和緩解高血壓患者心肌僵硬程度的能力［10］。Lim等［11］給予肥厚型心肌病轉(zhuǎn)基因cTnT-Q(92)大鼠模型AT1受體阻斷劑氯沙坦干預(yù)后，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)基因大鼠心臟中I型膠原容量下降，TGF-β1表達(dá)水平亦下降50％，不僅說明AT1受體阻斷劑可逆轉(zhuǎn)心肌纖維化，也證實(shí)了AngⅡ通過AT1受體介導(dǎo)機(jī)制調(diào)節(jié)TGF-β1形成，及刺激TGF-β1的合成及釋放，Shokei等［12］對(duì)有心肌重構(gòu)的鹽敏高血壓大鼠給予貝那普利和纈沙坦干預(yù)，僅在2種藥物聯(lián)合應(yīng)用的治療組中，左室ET-1水平和羥脯氨酸含量有顯著下降，而大鼠中已上調(diào)的心鈉素(atrial natriuretic peptide，ANP)的信使核糖核酸下降幅度在聯(lián)合用藥組較單藥物的干預(yù)組更為明顯。

為了研究小鼠心肌細(xì)胞AT2受體過度表達(dá)能否通過一種激肽／一氧化氮(kinin／NO)依賴機(jī)制而減弱AngⅡ誘致的心肌細(xì)胞肥大或間質(zhì)纖維化，轉(zhuǎn)基因或野生型小鼠皮下滴注AngⅡ(1.4 mg·kg-1·d-1 )或溶媒。轉(zhuǎn)基因小鼠的AT2及AT1 比例為22％及37％。AngⅡ使兩種小鼠收縮壓升高相同。AngⅡ使心肌內(nèi)冠脈產(chǎn)生明顯的血管周圍纖維化，轉(zhuǎn)基因小鼠血管周圍纖維化受抑制。同時(shí)給予HOE140(一種緩激肽B2受體拮抗劑)或L-精氨酸類似物硝基精氨酸甲酯(L-NAME，一種NO合酶抑制劑)，轉(zhuǎn)基因小鼠的血管周圍纖維化抑制不出現(xiàn)。上述結(jié)果提示刺激心肌細(xì)胞的AT2受體，通過一種kinin／NO依賴機(jī)制而減弱血管周圍的纖維化。但該實(shí)驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)兩種小鼠心肌細(xì)胞肥大及間質(zhì)纖維化程度有明顯差異［13］。而目前對(duì)AT2受體的作用尚不十分清楚，需要進(jìn)一步的研究。

5 β-受體阻滯劑

心肌損傷和纖維化與內(nèi)源性兒茶酚胺增多有關(guān)，如果阻斷腎上腺素受體，則可保護(hù)心肌免受過量兒茶酚胺毒害，減輕心肌纖維化。現(xiàn)在臨床和科研多針對(duì)的是β受體腎上腺素能阻滯劑，可分為3類：選擇性類，針對(duì)β1受體，如美托洛爾；非選擇性類，同時(shí)阻斷β1、β2兩種亞型，如普萘洛爾；對(duì)α1和β受體皆拮抗，如卡維地洛。

Buchhom等［14］將17例充血性心衰的幼兒分為兩組，一組使用地高辛和利尿劑治療，另一組加用心得安，結(jié)果顯示，聯(lián)用普萘洛爾組較對(duì)照組顯著降低血漿中腎素，并抑制ET-A受體上調(diào)和一些生長因子基因表達(dá)，從而改善心肌重構(gòu)。給大鼠給予L-NAME抑制一氧化氮合酶，導(dǎo)致其發(fā)生心肌纖維化，而此進(jìn)程可被普萘洛爾和阿替洛爾改善，提示β受體阻滯劑可在治療NO慢性缺乏所導(dǎo)致的心肌纖維化中發(fā)揮作用［15］。由于β受體阻滯劑有負(fù)性肌力作用，有些學(xué)者認(rèn)為心功能儲(chǔ)備很低，心肌纖維化較重的心衰患者不宜使用；但目前約有20個(gè)以上隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)如MERIT-HF、CIBISII等表明長期應(yīng)用β受體阻滯劑4～12個(gè)月能逆轉(zhuǎn)心室重塑，β受體阻滯劑已從“心力衰竭的禁忌證”轉(zhuǎn)為常規(guī)治療的一部分。

卡維地洛是一種兼具α腎上腺素能受體阻滯作用的新型非選擇性β受體阻滯劑，具有血管擴(kuò)張?zhí)匦院涂棺杂苫翱寡趸饔玫??？ňS地洛因其獨(dú)特的藥理特性成為臨床和基礎(chǔ)研究中一個(gè)令人矚目的亮點(diǎn)。Grimm等［16］ 發(fā)現(xiàn)卡維地洛可降低后負(fù)荷增加所致大鼠肥厚心肌中的40％Ⅰ型、60％ Ⅲ型膠原和35％纖連蛋白，但對(duì)Ⅳ型膠原和層粘連蛋白無影響，對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)合成的影響可能是卡維地洛治療充血性心衰的機(jī)制之一。另外，卡維地洛還可通過抑制血小板源性生長因子(PDGF)對(duì)心肌成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用從而抑制心肌纖維化，這是其他β受體阻滯劑如普萘洛爾和美托洛爾所不具備的作用［17］。

6 羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑(他汀類)

他汀類藥物為膽固醇合成限速酶羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，抑制HMG-CoA向甲羥戊酸轉(zhuǎn)化，限制膽固醇生成。由于甲羥戊酸參與蛋白質(zhì)的脂質(zhì)修飾、細(xì)胞內(nèi)DNA合成等除了膽固醇以外多種生物學(xué)過程，所以近年來，他汀類藥物除了調(diào)脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化作用外，其抗心肌纖維化的作用越來越受人們重視。

Havashidani［18］等也發(fā)現(xiàn)氟伐他汀(10 mg·kg-1·d-1)抑制左室膠原酶MMP-2、MMP-13的表達(dá)，減少心臟膠原容積分?jǐn)?shù)，減輕心梗后大鼠心肌肥厚和間質(zhì)纖維化。Bauersaehs等［19］在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)普羅布考顯著抑制心梗后大鼠I型膠原的基因表達(dá)和胎兒基因如β肌球蛋白重鏈的表達(dá)，后者是心肌肥厚的明顯特征，并減少ET-A的合成，改善心梗后的心肌重構(gòu)。肥厚型心肌病的轉(zhuǎn)基因兔子模型服用辛伐他汀(5 mg·kg-1·d-1 )12周后，間質(zhì)膠原容積分?jǐn)?shù)下降44％，此作用可能與下調(diào)活化的胞外信號(hào)調(diào)節(jié)酶(ERK1/2)水平有關(guān)［20］，但尚需進(jìn)一步的臨床實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證該藥療效。

7 基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑

心肌間質(zhì)膠原的蓄積是指膠原的合成和降解的比例失調(diào)，包括膠原的過量生成和膠原的降解抑制，大多數(shù)致纖維化因素都直接或間接與膠原降解系統(tǒng)有關(guān)。近年來心肌纖維化的研究越來越關(guān)注細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）降解方面，心梗后大鼠應(yīng)用不抑制基質(zhì)金屬蛋白酶1(MMP-1)的選擇性基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(MMPi)CP-471、474干預(yù)4周后可減輕左室梗死區(qū)變薄和擴(kuò)張程度，預(yù)防梗死區(qū)修復(fù)性纖維化，改善心肌重構(gòu)。值得一提的是在該實(shí)驗(yàn)中，該選擇性的MMPi并不影響新血管的生成［21］。另有實(shí)驗(yàn)［22］證明基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑PD166793(廣譜MMP抑制劑，可抑制MMP-1，-2，-3，-7，-9，和-13)可顯著改善慢性容量負(fù)荷的大鼠模型其心肌重塑過程，減輕左室肥厚程度，改善左室舒張功能。

8 內(nèi)皮素受體阻斷劑

內(nèi)皮素(ET)是一種血管內(nèi)皮收縮因子和血管平滑肌細(xì)胞的有絲分裂原，主要由血管內(nèi)皮合成，可通過與內(nèi)皮素受體(ETR)結(jié)合參與心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展.ETR可分為ET-A、ET-B、ET-C，心血管組織中富含ET-A，如人左室ET-A約占76%。

醛固酮和高鹽飲食誘導(dǎo)的高血壓大鼠使用ET-A受體拮抗劑BMS182874干預(yù)6周后，不僅可降壓、抗氧化，還可降低大鼠心肌膠原和纖維連接蛋白的聚集，減少細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)表達(dá)，改善左室肥厚和血管重塑［23］。Paul等［24］發(fā)現(xiàn)選擇性內(nèi)皮素A受體阻斷劑和選擇性內(nèi)皮素B受體阻斷劑以及內(nèi)皮素A+B受體阻斷劑都可顯著降低左室膠原密度，且作用相當(dāng)，雖然選擇性ET-B受體阻斷劑對(duì)血流動(dòng)力學(xué)無顯著意義的影響，但考慮內(nèi)皮素是通過ET-B受體激活心肌成纖維細(xì)胞，并且阻斷ET-B可減少ET-B調(diào)節(jié)的醛固酮釋放。

9 脯氨酰羥化酶抑制劑

膠原有的羥脯氨酸和羥賴氨酸，是前α-肽鏈中脯氨酸和賴氨酸殘基在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中脯氨酰羥化酶和賴氨酰羥化酶作用下羥化而成，因此脯氨酰羥化酶是膠原合成關(guān)鍵酶，抑制其活性可調(diào)節(jié)膠原合成。心梗后48 h大鼠接受脯氨酰4-羥化酶抑制劑(P4HI)治療，4周時(shí)治療組（即P4HI組）左室功能顯著優(yōu)于對(duì)照組，左室非梗死區(qū)Ⅰ、Ⅲ型膠原含量遠(yuǎn)低于對(duì)照組，而在梗死區(qū)P4HI組的羥脯氨酸／脯氨酸比例亦下降24％［25］。脯氨酰羥化酶抑制劑可減少心梗后膠原沉積，預(yù)防心梗后心肌纖維化，但有待于臨床試驗(yàn)進(jìn)一步研究。

10 聯(lián)合用藥方案

多項(xiàng)研究表明，聯(lián)合使用不同類型的抗MF藥物，其療效要優(yōu)于單用一種藥物。Khan等［26］發(fā)現(xiàn)在心力衰竭的標(biāo)準(zhǔn)治療手段上加用醛固酮受體拮抗劑后，致死率和致殘率都明顯下降。大鼠心肌梗死后聯(lián)用依普利酮和ARB坎地沙坦的療效也明顯優(yōu)于單一療法，這表現(xiàn)在I、Ⅲ型膠原蛋白和心房利鈉肽、腦鈉素的表達(dá)下調(diào)，而且左室功能明顯改善［27］。ACEI恩納普利和坎地沙坦聯(lián)用于狗的心衰模型中，也能取得比單一治療更好的療效，Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白、左室僵硬系數(shù)、膠原容積分?jǐn)?shù)明顯低于對(duì)照組［28］。維生素E與ARB氯沙坦聯(lián)用后，能有效地降低AngⅡ刺激培養(yǎng)的CFs增殖，而且金屬蛋白酶活性也被阻斷［29］。Yoshida等［30］發(fā)現(xiàn)ARB和內(nèi)皮素A型受體拮抗劑聯(lián)用治療MF的效果也較好。

11 中醫(yī)中藥

中醫(yī)中藥是我國醫(yī)學(xué)的瑰寶，有一些能保護(hù)器官及抗纖維化的藥物，其中很多在抗肝纖維化方面進(jìn)行過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床觀察，但在心肌纖維化方面的研究很少。丹參、銀杏葉都已證實(shí)具有抗心肌纖維化的作用。唐忠志等［31］發(fā)現(xiàn)自發(fā)性高血壓大鼠服用丹參和卡托普利12周后，除了降壓作用不明顯外，丹參同卡托普利一樣可減輕大鼠心肌纖維化和冠狀動(dòng)脈周圍的膠原纖維，降低心臟局部醛固酮含量，增加NO、超氧化物歧化酶(SOD)含量，并分析其機(jī)制與降低RAAS作用，抗氧化、抗自由基等有關(guān)。陳靜等［32］給予冠心病心絞痛患者口服舒血寧片(含銀杏干浸膏40 mg、銀杏黃酮苷9.6 mg)4周后與對(duì)照組比顯著降低血漿ET水平，升高NO水平，改善心肌缺血狀態(tài)，預(yù)防心肌纖維化。宋德明［33］等發(fā)現(xiàn)在相同的培養(yǎng)條件下，中、高濃度去甲腎上腺素(100、500 μg·L－1)組的膠原濃度有顯著增加，而川芎嗪、丹參在中、高濃度(500、5000 mg·L－1和300 g·L－1)都有降低心肌成纖維細(xì)胞的膠原蛋白的合成作用，并有劑量依賴傾向。低濃度的川芎嗪、丹參對(duì)NE的促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖效應(yīng)也有明顯的抑制作用。中醫(yī)復(fù)方抗纖維化是一個(gè)很有研究價(jià)值和應(yīng)用前景的領(lǐng)域，血府逐瘀湯是活血化瘀代表方，采用直接加藥和血清藥理學(xué)方法觀察血府逐瘀湯不僅能抑制心肌成纖維細(xì)胞增殖，且抑制心肌成纖維細(xì)胞分泌膠原作用［34］。因此，相信將來隨著研究的深入，中醫(yī)中藥會(huì)在抗心肌纖維化治療中發(fā)揮更大的作用。

12 問題與展望

心肌纖維化近年來日益受到國內(nèi)外心血管專家的重視，但有關(guān)其臨床和實(shí)驗(yàn)的研究卻很少報(bào)道。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)其確切的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。雖然目前ACEI類藥物已廣泛用于臨床，但其它的藥物目前尚無明顯的證據(jù)顯示可以改善心肌纖維化。曲尼斯特(tranilast)是鄰氨基苯甲酸的衍生物，是H1組織胺拮抗劑。近年來發(fā)現(xiàn)它還具有抗纖維化、刺激毛發(fā)生長和抑制膠原合成的作用，而且已用于瘢痕的治療中。Martin等［35］也證實(shí)曲尼斯特通過下調(diào)TGF-β1而改善糖尿病大鼠MF的病變程度。該藥物能否改善心肌纖維化還有待進(jìn)一步證實(shí)。有不少研究闡述鈣離子拮抗劑能改善心肌纖維化，但目前尚缺少臨床方面的研究，因此尚須進(jìn)一步研究?？偠灾?，對(duì)于心肌纖維化治療的研究還有很多未知的領(lǐng)域等待我們?nèi)ヌ剿鳌?/p>

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纖維化范文第4篇

［關(guān)鍵詞］體質(zhì)學(xué)說;特發(fā)性肺纖維化;易感體質(zhì);養(yǎng)陰

通絡(luò)法體質(zhì)具有相對(duì)穩(wěn)定的特點(diǎn)，是以先天稟賦為基礎(chǔ)，在后天生長發(fā)育過程中逐漸形成的結(jié)構(gòu)、形態(tài)等人體多個(gè)方面相對(duì)穩(wěn)定的一種機(jī)能狀態(tài)［1］。人的體質(zhì)能反映人體的整體特征，而人體體質(zhì)差異則更反映了人體內(nèi)在臟腑氣血陰陽之偏傾和機(jī)能代謝活動(dòng)之差異。體質(zhì)與疾病的發(fā)病、病證的從化及診治與預(yù)防調(diào)護(hù)關(guān)系密切，本文將從中醫(yī)體質(zhì)著手研究特發(fā)性肺纖維化，詮釋特發(fā)性肺纖維化的中醫(yī)研究思路。

1特發(fā)性肺纖維化的研究現(xiàn)狀

1.1特發(fā)性肺纖維化現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療現(xiàn)狀

特發(fā)性肺纖維化患者主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難，活動(dòng)后尤其明顯，并呈進(jìn)行性加重趨勢，是以肺通氣容積減少為特征的限制性通氣功能障礙，須伴有肺CT影像學(xué)表現(xiàn)，主要為磨玻璃樣改變及蜂窩肺。資料顯示，近年來特發(fā)性肺纖維化發(fā)病率呈逐年上升趨勢［2］?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療特發(fā)性肺纖維化首選激素治療，其重點(diǎn)治療機(jī)制在于抑制其所引起的肺損傷以及肺纖維化的炎性反應(yīng)［3］，但也有臨床資料表明，能接受激素治療的特發(fā)性肺纖維化患者不多，其中治療有效的患者更少，而激素治療特發(fā)性肺纖維化在使用劑量、聯(lián)合用藥及用藥比例、療程和臨床療效等多個(gè)方面，迄今尚無充分確切的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)［4］。1.2中醫(yī)養(yǎng)陰通絡(luò)法貫穿特發(fā)性肺纖維化的治療始終中醫(yī)古典醫(yī)籍中沒有特發(fā)性肺纖維化的概念，但中醫(yī)之“肺痿”在中醫(yī)證候、臨床病理表現(xiàn)方面與特發(fā)性肺纖維化高度相似。在特發(fā)性肺纖維化早期，邪犯正經(jīng)，未及他臟，病初邪氣在皮毛經(jīng)絡(luò)，肺主皮毛，邪氣首先犯肺，久病入臟腑，又因絡(luò)為經(jīng)之分屬，縱橫交貫，網(wǎng)絡(luò)全身，邪犯虛虧，絡(luò)脈首當(dāng)其沖。痰凝、血瘀也可阻絡(luò)，絡(luò)郁久而化熱，肺燥葉焦，引發(fā)特發(fā)性肺纖維化，治療當(dāng)化痰祛瘀以達(dá)到通絡(luò)的目的。我們提出“肺虛絡(luò)瘀”的病機(jī)觀，并提出治療當(dāng)以養(yǎng)陰通絡(luò)之法為主。其中養(yǎng)陰包括養(yǎng)肺陰及養(yǎng)陰津，“肺虛絡(luò)瘀”作為病機(jī)貫穿該疾病的始終，故以養(yǎng)陰通絡(luò)法治療該病已成為目前中醫(yī)治療特發(fā)性肺纖維化的主要方法［5］。

2臨證須首辨特發(fā)性肺纖維化的易感體質(zhì)

體質(zhì)概念最早起源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，中醫(yī)有很多關(guān)于體質(zhì)的分類方法，現(xiàn)代醫(yī)家多推崇王琦的9種體質(zhì)分類法［6］。另有研究者［7］認(rèn)為，體質(zhì)類型的劃分應(yīng)以氣血、陰陽、津液為綱，虛實(shí)為目來界定。依據(jù)此觀點(diǎn)，并結(jié)合臨床實(shí)踐，我們認(rèn)為，特發(fā)性肺纖維化易感者的虛性體質(zhì)類型有陰虛型、氣虛型，實(shí)性體質(zhì)類型有陽熱型、血瘀型、痰濕型，根據(jù)特發(fā)性肺纖維化患者的體質(zhì)不同，其在發(fā)病時(shí)的臨床表現(xiàn)、致病因素、診療、預(yù)后及防護(hù)等方面均有各自的特點(diǎn)。

2.1氣虛質(zhì)

患者平素多神倦乏力、面色少華、少氣懶言、聲低氣短、動(dòng)則尤甚，易感冒，接觸粉塵、皮毛、刺激性氣味等或過度勞累后易發(fā)病，體現(xiàn)在肺系疾病主要表現(xiàn)為漸進(jìn)性咳嗽無力，動(dòng)則或咳或喘加重，伴氣虛證，舌淡，脈弱，病情逐漸加重。

2.2陰虛質(zhì)

患者體態(tài)大多偏瘦，平素多五心煩熱、口燥咽干、顴紅盜汗，易受燥熱之邪并同化導(dǎo)致疾病，或接觸礦物塵土、粉末、刺激性氣體后易發(fā)病，體現(xiàn)在肺系疾病主要出現(xiàn)干咳、痰少不易咯出，或無痰或偶有痰中帶血絲，伴陰虛證，舌紅少津，脈細(xì)數(shù)。

2.3陽熱質(zhì)

患者大多體型健壯，平素氣粗聲高、口中多臭穢、不惡寒反惡熱、消谷善饑、睡眠時(shí)鼾聲如雷，外邪侵襲后易發(fā)高熱，情緒波動(dòng)時(shí)導(dǎo)致肺系疾病多出現(xiàn)高熱、咳嗽、喘促、聲高、舌質(zhì)絳、脈滑數(shù)等。

2.4血瘀質(zhì)

患者皮膚粗糙色暗，面色黧黑，口干欲漱水不欲咽，發(fā)病時(shí)肺系疾病多出現(xiàn)胸部刺痛、疼痛夜間尤甚、動(dòng)則胸悶而喘、咳嗽痰中帶血、皮膚有瘀斑瘀點(diǎn)、唇甲紫紺，伴血瘀證，舌質(zhì)紫暗、或有瘀斑瘀點(diǎn)，脈澀，預(yù)后較差。

2.5痰濕質(zhì)

患者體態(tài)多偏胖，平素口中多黏膩，不喜飲水，食差納呆，嗜睡，接觸有害物質(zhì)或勞累易誘發(fā)肺系疾病，多出現(xiàn)喘促氣短、咳嗽多痰、易咯出、舌質(zhì)淡、苔白膩、脈滑或濡，病情纏綿難愈。

3體質(zhì)-證候-辨病-辨證醫(yī)療模式

3.1辨證與辨病結(jié)合的醫(yī)療模式

特發(fā)性肺纖維化中醫(yī)辨證首辨虛實(shí)，本虛標(biāo)實(shí)是特發(fā)性肺纖維化病機(jī)之根本，但在不同時(shí)期虛實(shí)主次各有輕重偏傾，故臨床要抓住特發(fā)性肺纖維化主要矛盾，分而治之。早期各種原因所導(dǎo)致肺臟損傷后出現(xiàn)炎性滲出、肺泡炎癥等［8］，中醫(yī)臨床表現(xiàn)通常以外感表實(shí)證為主，其中痰熱、血瘀多見，此時(shí)治療當(dāng)以瀉肺平喘為主，輔以益氣養(yǎng)陰、活血通絡(luò)。疾病發(fā)生時(shí)炎癥細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，促炎癥細(xì)胞產(chǎn)生，同時(shí)氧化應(yīng)激產(chǎn)物產(chǎn)生超過消除，激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)。隨著特發(fā)性肺纖維化的病情進(jìn)一步發(fā)展，機(jī)體出現(xiàn)正邪相爭，正不勝邪，此期通常表現(xiàn)為虛實(shí)夾雜，治療當(dāng)以扶正與祛邪并舉即益氣養(yǎng)陰與活血通絡(luò)并舉;隨著特發(fā)性肺纖維化病情的繼續(xù)進(jìn)展，病情逐漸加重，此期通常表現(xiàn)為本虛標(biāo)實(shí)，治療當(dāng)以扶正為主即益氣養(yǎng)陰、培土生金為主，輔以活血化瘀、化痰通絡(luò)。

3.2以養(yǎng)陰通絡(luò)，治病求本為治療原則

在整個(gè)特發(fā)性肺纖維化病情發(fā)展演變過程中，肺虛絡(luò)瘀一直處于主導(dǎo)地位。脾為肺之母臟，肺靠脾氣升清散精來供養(yǎng)，肺為腎之母臟，可謂金水相生，共主氣之?dāng)z納和津液之敷布。無論生理上抑或病理上，肺、脾、腎三臟病變均可相互影響相互傳變，母病及子或子病犯母。肺為嬌臟，六之邪侵襲肺臟，首先耗傷肺氣，病久可子盜母氣從而致肺脾兩虛，或母病及子可致肺腎兩虛;若平素暴飲暴食、嗜食肥甘厚味及情志勞倦等可先傷脾腎，久病也易累及于肺。如痰濁從脾生，上貯于肺，或腎陰虛火旺上灼肺金等，故特發(fā)性肺纖維化常常伴有肺腎兩虛或肺脾兩虛之疾病基礎(chǔ)。特發(fā)性肺纖維化是慢性復(fù)雜性疾病，往往存在肺脾或肺腎或肺、脾、腎損傷的病理基礎(chǔ)，且表現(xiàn)為氣陰兩虛、久病入絡(luò)。對(duì)特發(fā)性肺纖維化進(jìn)行中醫(yī)辨證論治，臨床遣方用藥時(shí)應(yīng)遵循養(yǎng)陰通絡(luò)的思路，標(biāo)本同治，扶正與祛邪兼顧。根據(jù)特發(fā)性肺纖維化中醫(yī)臨床病期的不同、致病因素不同、體質(zhì)差異、臨床癥狀的不同其治療與調(diào)護(hù)有各自側(cè)重點(diǎn)，只有正確地把握特發(fā)性肺纖維化的審機(jī)論治思路，才能更好地發(fā)揮中醫(yī)在治療慢性復(fù)雜性疾病時(shí)的整體優(yōu)勢，從而取得更為理想的療效。

4易感體質(zhì)的可調(diào)性及臨床療效的判定

體質(zhì)是人體先天與后天形成過程中的多種因素綜合影響的結(jié)果，其形成亦是一個(gè)相對(duì)漫長的過程，故使用單一療法治療短時(shí)間內(nèi)不易達(dá)到預(yù)期的效果。根據(jù)中醫(yī)理論及體質(zhì)特點(diǎn)，應(yīng)用中醫(yī)獨(dú)特的治療手段及治法效應(yīng)的特異性，充分發(fā)揮中藥、針刺、艾灸、刮痧、拔罐、熏蒸等多種治療手段的優(yōu)勢，并聯(lián)合現(xiàn)代技術(shù)手段充分發(fā)揮中醫(yī)治療的臨床療效并逐步努力建立起體質(zhì)診斷、體質(zhì)治療、體質(zhì)護(hù)理、體質(zhì)教育、體質(zhì)管理整合系統(tǒng)評(píng)價(jià)體系，從而達(dá)到因人、因地、因時(shí)三因制宜的多個(gè)方位調(diào)理、監(jiān)測和管理個(gè)體體質(zhì)的目的。目前亟待解決兼雜體質(zhì)的處理，應(yīng)盡快制訂、頒布體質(zhì)治療的臨床療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。

5特發(fā)性肺纖維化易感體質(zhì)防治調(diào)護(hù)

臨床中發(fā)現(xiàn)，適當(dāng)?shù)姆乐握{(diào)護(hù)對(duì)緩解特發(fā)性肺纖維化患者癥狀，減少急性加重，提高患者生活質(zhì)量起著積極的作用。根據(jù)特發(fā)性肺纖維化易感體質(zhì)，做出個(gè)體針對(duì)性的預(yù)防調(diào)護(hù)很必要。中醫(yī)強(qiáng)調(diào)避風(fēng)寒，適寒暑，調(diào)情志，飲食有度，起居有節(jié)，不妄作勞，對(duì)特發(fā)性肺纖維化防治調(diào)護(hù)有很重要的作用，其中氣虛質(zhì)、陰虛損、血瘀損者應(yīng)避其誘因，調(diào)暢情志，減少身心壓力，勿煩躁多怒。平素當(dāng)清淡飲食，少食刺激、辛辣、生冷之物，適當(dāng)進(jìn)行活動(dòng)，但不能超出自身負(fù)荷，不可操勞過度，特別是氣虛、血瘀質(zhì)者尤應(yīng)注意。

纖維化范文第5篇

關(guān)鍵詞：細(xì)胞因子；腎臟纖維化；Smad家族；HGF

細(xì)胞外基質(zhì)異常增多和過度沉積是慢性腎臟病的必然結(jié)果，這將導(dǎo)致腎臟纖維化[1]。在腎臟纖維化的發(fā)生發(fā)展過程中存在多種細(xì)胞通路，眾多的促纖維化因子參與了腎臟纖維化的發(fā)生發(fā)展過程，其中TGF-β 介導(dǎo)的腎小管 上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化（ EMT）起著核心作用[2]，而內(nèi)源性的抗纖維化因子在對(duì)抗TGF-β/Smad信號(hào)所介導(dǎo)的纖維化過程中已日漸受到重視。

1 Smad家族與腎臟纖維化

目前已知有十多種致纖維化因子，如各種細(xì)胞因子、激素和血流動(dòng)力學(xué)因素等，參與腎臟纖維化過程。但TGF-β及其下游Smad信號(hào)在腎臟纖維化中起核心作用。無論是在動(dòng)物模型和人類中，TGF-β上調(diào)幾乎存在于所有CKD中。在體外，TGF-β作為唯一因素可以刺激腎小球系膜細(xì)胞，間質(zhì)成纖維細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞激活成轉(zhuǎn)化，而產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)。相反，通過各種方法抑制TGF-β 所致的腎臟纖維化，可防止腎功能逐漸喪失。TGF-β 的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)也是一個(gè)會(huì)聚通路，直接或間接地影響其他纖維化因子。通過各種機(jī)制，這些smad蛋白拮抗劑有效抑制smad蛋白介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄，從而安全保護(hù)組織不受那些無謂的TGF-β反應(yīng)的影響。最近研究表明，SnoN和Ski確實(shí)逐步減少腎臟纖維化，提示smad蛋白拮抗劑缺失是放大TGF-β信號(hào)的重要機(jī)制。此時(shí)，TGF-β/smad信號(hào)以沒有約束、失控的方式進(jìn)行傳導(dǎo)，這可能與腫瘤發(fā)生過程中抑癌基因的作用缺失相似。最近有研究提示TGF-β1過度表達(dá)轉(zhuǎn)基因小鼠主要通過TGF-β抗炎活性抑制了腎臟纖維化病變過程。TGF-β的致纖維化和抗炎作用使得單純抑制TGF-β的治療應(yīng)用陷入了兩難境地。為了解決此類問題，人開發(fā)了作用于TGF-β的下游效應(yīng)器為靶點(diǎn)的替代方法。抑制結(jié)締組織生長因子或抑制smad7信號(hào)傳遞來抑制smad信號(hào)通路可為其中選擇[3]。

2基質(zhì)降解酶與腎臟纖維化

在正常組織中基質(zhì)的產(chǎn)生和降解處于動(dòng)態(tài)平衡中。人們通常認(rèn)為腎臟纖維化與基質(zhì)的生產(chǎn)過剩與降解缺陷有關(guān)。腎組織產(chǎn)生許多蛋白酶，其中纖維蛋白溶酶原/纖維蛋白溶酶和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）系統(tǒng)構(gòu)成蛋白水解網(wǎng)絡(luò)。它們可以降解基質(zhì)蛋白的所有組分，從而減輕腎臟纖維化。但是，最近研究表明組織型纖溶酶原激活物（tpA）的 消融劑在梗阻性腎病中卻抑制腎間質(zhì)纖維化發(fā)展。tpA在梗阻性腎病中的致病作用主要取決于其誘導(dǎo)的MMP-9基因表達(dá)能力。MNP-9破壞腎小管基底膜的完整性，從而導(dǎo)致腎小管EMT的發(fā)展。纖維蛋白酶，絲氨酸蛋白酶可以直接降解基質(zhì)蛋白和激活基質(zhì)金屬蛋白酶，這可能減輕腎臟纖維化。然而纖維蛋白酶原 基因敲除卻不加重梗阻性腎臟纖維化，提示此酶有致病作用。最近一項(xiàng)研究還提示MNP-3誘導(dǎo)Rab 1的表達(dá)，這將導(dǎo)致細(xì)胞活性氧增加加并促進(jìn)EMT[4]。

3肝細(xì)胞生長因子（HGF）與腎臟纖維化

HGF是腎臟和其它器官中存在的內(nèi)源性抗纖維化因子，在器官受到各種損傷后，有顯著的促進(jìn)組織修復(fù)和再生。在許多方面肝細(xì)胞生長因子和TGF-β對(duì)腎臟細(xì)胞作用是完全相反的[5]。HGF通常有間質(zhì)來源的細(xì)胞產(chǎn)生，如腎小球系膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、間質(zhì)成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等。HGF與受體結(jié)合引起酪氨酸激酶活化，激活細(xì)胞內(nèi)多個(gè)信號(hào)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。因此，HGF是一種多效性生長因子。炎性介質(zhì)（白介素-1，TNF-2，TGF- β）、去甲腎上腺素等可誘導(dǎo)HGF的自身及受體表達(dá)的提高，并通分內(nèi)分泌、自分泌、旁分泌等方式發(fā)揮作用。在體外，HGF可有效地抑制TGF-β介導(dǎo)的肌纖維母細(xì)胞活化從而抑制腎小球系膜及間質(zhì)纖維化，并阻止腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化。現(xiàn)已證明HGF阻斷了間質(zhì)中成纖維細(xì)胞Smad 2/3核轉(zhuǎn)移，上調(diào)smad蛋白轉(zhuǎn)錄輔助阻遏物TGIF轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)SNON蛋白在腎小管上皮細(xì)胞表達(dá)，從而抑制腎臟纖維化。實(shí)驗(yàn)證明在各種慢性腎臟病如梗阻腎、殘腎、糖尿病腎病動(dòng)物模型中，外源性肝細(xì)胞生長因子或其基因注射可改善腎臟纖維化、保護(hù)腎功能[6]。

總上所述，腎臟纖維化過程極其復(fù)雜。與健康的傷口愈合相比，腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化是發(fā)生在腎臟纖維化中的獨(dú)特事件，這可能造成腎損傷并愈合失敗。而這與致纖維化/抑制纖維化細(xì)胞因子失衡有關(guān)。這就提示我們在疾病的多個(gè)階段調(diào)整兩者間達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡可能對(duì)抑制腎臟纖維化有事半功倍的效果。

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