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免疫學(xué)的研究進展范文第1篇

【關(guān)鍵詞】 老年人;乙型肝炎;免疫學(xué)

乙型肝炎(HB)是一種世界范圍內(nèi)流行的傳染病。據(jù)估計，全球約20億人曾經(jīng)感染HB病毒(HBV)，慢性感染者約有3.5～4億人，每年有100萬人死于HBV所致的肝硬化、肝衰竭及原發(fā)性肝癌〔1〕。我國為HB高發(fā)國家，人群HBV感染率約為9.09%〔2〕，HB已成為嚴(yán)重的社會問題。HBV感染和機體的免疫狀態(tài)密切相關(guān)，兒童期HBV感染，約90%發(fā)展成為慢性感染，而青少年及成年期感染，僅有10%發(fā)展成慢性感染。隨著年齡老化，手術(shù)及輸血的機會增多，以及老年人臟器特有的變化，導(dǎo)致老年人慢性HBV感染機會明顯增加。

1 HBV的特點

HBV屬于嗜肝DNA病毒，其完整的病毒顆粒成為Dane顆粒，直徑42 nm，由雙層外殼和一個核心組成。核心直徑為27 nm，內(nèi)含環(huán)狀雙股DNA，DNA聚合酶、核心蛋白〔3〕。外部為包膜蛋白，厚約7 nm，即表面抗原。其基因組由S區(qū)、C區(qū)、X區(qū)和P區(qū)組成。S區(qū)編碼前S1蛋白、前S2蛋白及乙肝病毒表面抗原(HBsAg)。前S蛋白有很強的免疫原性。在HBV的附著和侵入宿主肝細胞的機制中起著重要的作用。前S1和前S2蛋白可引出和調(diào)節(jié)宿主的體液和細胞免疫應(yīng)答，對于清除體液內(nèi)的病毒和阻止病毒感染健康的肝細胞提供重要的免疫防御機制。C區(qū)由前C基因和C基因組成，前C基因編碼的蛋白質(zhì)經(jīng)加工后分泌到細胞外形成乙肝病毒e抗原(HBeAg)，C基因編碼的蛋白質(zhì)為HBcAg。目前認為HBcAg是宿主Tc(細胞毒T細胞)作用的主要靶抗原。P區(qū)是最長的開放性讀碼框，編碼多種功能性蛋白，包括逆轉(zhuǎn)錄酶/DNA聚合酶、RNA酶等，參與HBV的復(fù)制。X基因編碼X蛋白，可激活多種調(diào)控基因，與原發(fā)性肝癌的發(fā)生密切相關(guān)。

2 HBV感染的免疫學(xué)機制

一般認為HBV不直接損害肝細胞，而是通過宿主的免疫應(yīng)答和反應(yīng)引起肝細胞的損傷和破壞。宿主免疫反應(yīng)的不同，直接影響HBV感染所致的轉(zhuǎn)歸。HBV感染后，機體清除HBV的機制主要包括特異性體液和細胞免疫反應(yīng)，以及非特異性免疫反應(yīng)。

2.1 急性HB的免疫機制 HBV感染肝細胞后，病毒抗原被抗原提呈細胞(APC)的蛋白酶體裂解成小分子的寡肽，并與肝細胞內(nèi)人類白細胞抗原(HLAI)類分子結(jié)合成復(fù)合物，表達于細胞表面，成為T細胞表位。CTL通過表面的CD8+分子與HLAI類分子產(chǎn)生黏附，并由TCR識別上述寡肽表位，此類CTL即為HBV抗原特異性CTL(HBV antigens Specific cytotoxic lymphocytes，HBVsCTL)。HBV特異性的CTL通過分泌大量的γ干擾素(IFNγ)等細胞因子達到清除病毒的作用。在自限性急性乙型肝炎患者中，特異性CTL應(yīng)答作用強，可能與病毒被迅速清除而肝細胞損傷較輕有關(guān)，而在老年患者中，胸腺老齡退化，T細胞活性下降，其亞群分布發(fā)生改變，導(dǎo)致CTL活性和殺傷力明顯下降，導(dǎo)致肝炎慢性化〔4〕。

2.2 HBV感染慢性化的免疫機制

2.2.1 天然免疫 樹突狀細胞(dendritic cells， DCs)，是至今發(fā)現(xiàn)的功能最為強大的專職APC，是機體對異己抗原發(fā)生免疫應(yīng)答的首要環(huán)節(jié)〔5〕。根據(jù)其細胞表面的標(biāo)志可分為髓樣樹突狀細胞(myeloid dendritic cell，mDC)和漿細胞樣樹突狀細胞(plasmacytoid dendritic cell，pDC)。pDC在宿主對病毒的防御機制中起到重要的作用，并具有大量分泌Ⅰ型干擾素的能力。DCs既是天然免疫的重要組成部分，可通過Toll樣受體(Toll like receptor，TLR)識別病原相關(guān)分子模式(pathogen associated molecular pattern，PAMP)而觸發(fā)，分泌IFN、白介素(IL)等細胞因子，促進DCs自身成熟的同時，對病原體進行原始殺傷〔6〕。同時，DCs也是連接天然免疫和獲得性免疫的橋梁。成熟的DC表面高表達HLADR，CD86(B71)，CD80(B72)等共刺激分子，可高效激活未致敏T淋巴細胞，發(fā)揮特異性細胞免疫〔7〕。因此，DC的功能狀態(tài)、表達的TLR對機體天然免疫以及獲得性免疫起到關(guān)鍵作用。大量研究表明，老年慢性乙型病毒性肝炎患者外周血DCs存在表型缺陷，成熟障礙，功能下調(diào)〔8〕，不能有效將外來抗原有效遞呈給T淋巴細胞，而致不能及時有效啟動特異性免疫，清除HBV，最終導(dǎo)致HBV感染持續(xù)化。

Toll受體為Ⅰ型跨膜糖蛋白，識別特異性高度保守分子，可以表達在胞膜及胞內(nèi)，已知人的TLR受體有11種。其中TLR 2、4、5表達在細胞表面，TLR3、7、8表達在內(nèi)涵體和溶酶體膜，TLR9表達在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，活化后進入內(nèi)涵體和溶酶體〔9〕。其中TLR 3、7、8、9參與了抗病毒的天然免疫反應(yīng)〔10，11〕它在天然免疫中通過對病源分子相關(guān)模式(PAMP)的識別發(fā)揮作用，通過刺激信號的級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致細胞因子的產(chǎn)生和協(xié)同刺激因子的表達，在天然免疫和獲得性免疫中起到了橋梁的作用。大量的研究顯示HBV和天然免疫系統(tǒng)之間存在相互的作用，HBV可干擾Toll樣受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制細胞因子IL10、IFNγ、TNFα的產(chǎn)生，HBV還可引起MD1效應(yīng)分子的表達上調(diào)，進而引起TLR 4的表達下調(diào)，間接抑制TLR為媒介的免疫機制〔12〕，從而引起感染的持續(xù)化。

2.2.2 獲得性免疫 HBV感染機體后，除了早期建立起來的非特異性免疫應(yīng)答外，還有特異性免疫應(yīng)答，而后者更為重要。特異性免疫應(yīng)答主要包括體液反應(yīng)和細胞反應(yīng)。體液免疫中的特異性抗體主要作用是中和循環(huán)內(nèi)的病毒并阻止病毒感染健康的肝細胞，老年人B 細胞的成熟過程明顯減慢，其成熟周期延長，B 細胞各亞型的活力不同程度地下降，其周轉(zhuǎn)率也呈不同程度的減退;B 細胞表面免疫球蛋白(Ig)濃度降低，產(chǎn)生抗體活力亦隨增齡而下降，免疫應(yīng)答亦降低〔13〕。細胞免疫反應(yīng)包括抗原特異的細胞毒懷淋巴細胞(TCL)，自然殺傷細胞(NK)，抗體依賴的細胞毒細胞(ADCC)和淋巴因子激活的K細胞(LAK)等，其中以CTL最為重要〔14，15〕。

HBV特異性細胞毒性淋巴細胞(CTL)，通過T細胞受體(TCR)識別APC(病毒感染的肝細胞，吞噬病毒抗原的樹突狀細胞等)表面的主要組織相容性復(fù)合體(Major histocompatibility complex MHC)Ⅰ類分子結(jié)合活化，活化的主要通過以下兩個途徑發(fā)揮作用①溶胞途徑:機體針對HBV編碼產(chǎn)物所產(chǎn)生的特異性T淋巴細胞，借助其分泌的穿孔素、顆粒酶及其表面表達的Fas配體等使病毒感染的靶細胞凋亡。②非溶胞途徑:機體針對HBV編碼產(chǎn)物所產(chǎn)生的特異性T淋巴細胞通過分泌特定的細胞因子如IFNγ和TNFα來抑制HBV的復(fù)制繼而達到清除病毒的作用〔16〕。CD4+T淋巴細胞的主要作用是輔助B淋巴細胞產(chǎn)生抗體及誘導(dǎo)CTL活化，同時也能增強樹突狀細胞的活化CD8+效應(yīng)T細胞的過程，從而清除病毒〔17〕。老年人因胸腺萎縮等原因表現(xiàn)免疫功能低下，而胸腺是主要的免疫器官，是T淋巴細胞成熟分化的場所，在老年慢性乙肝患者中，雖然T細胞的總數(shù)沒有發(fā)生明顯的變化，但是其增殖力及活性隨著胸腺的退化而逐漸下降，亞群分布發(fā)生變化，CTL活性及殺傷力受損，引起感染慢性化〔18〕。

3 老年慢性乙型肝炎的特點

HBV感染后慢性化的機制，除了特異性免疫應(yīng)答因素外，尚有許多其他的因素，病毒因素包括病毒的基因型、突變等宿主因素包括宿主的年齡、性別、人白細胞抗原基因型和免疫應(yīng)答等方面。

3.1 免疫系統(tǒng)退化 60歲以上老年人胸腺組織已不易測到。因此，細胞免疫功能顯著受損，淋巴細胞功能受損，B 淋巴細胞功能也隨之下降，致使體液免疫功能發(fā)生改變。另外，老年人血清免疫球蛋白IgA及l(fā)gG值增加，IgA增高更顯著，而IgM濃度下降，多數(shù)老年人血清中有自身抗體。這也反映老年人免疫系統(tǒng)失調(diào)。

3.2 病毒的變異 隨著HBV感染時間的延長，自身的不斷復(fù)制，以及宿主的免疫壓力、外環(huán)境和藥物的作用下，病毒會形成變異，從而對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生新的影響。其中比較常見的是前C區(qū)1896位點的變異，前C基因變異可能影響到抗原的加工、提呈，變異的抗原與HLA形成的復(fù)合物發(fā)生構(gòu)型變化，從而使CD4+T細胞失去了對復(fù)制病毒的特異性的識別能力，同時也影響CTL對病毒的識別，致使T細胞免疫作用下降。Bertoletti等〔19〕研究發(fā)現(xiàn)野生型病毒前C基因表達的產(chǎn)物可引起HLAA2限制性CTL發(fā)生反應(yīng)，而突變株病毒無此作用，說明特異性CTL對變異病毒的抗原喪失了反應(yīng)能力，從而導(dǎo)致宿主免疫功能低下。Tur等〔20〕也發(fā)現(xiàn)HBeAg的缺失易導(dǎo)致宿主免疫功能紊亂。慢性乙型肝炎病毒感染者前C區(qū)位點突變，常伴有較高水平HBVDNA復(fù)制效率，存在更嚴(yán)重的免疫紊亂，HBeAg的表達是影響宿主外周血T細胞亞群變化的一個重要因素。

4 總 結(jié)

HBV感染機體后，首先由APCs等吞噬細胞捕獲異己抗原，啟動天然免疫屏障，發(fā)揮非特異性的免疫應(yīng)答，起到初步清除病原體的目的。繼之通過一系列的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，把異己抗原信號呈遞給淋巴細胞，啟動適應(yīng)性免疫，活化的CTL通過兩條途徑清除病毒即胞溶途徑分泌穿孔素、顆粒酶等細胞毒分子直接殺傷病毒感染的靶細胞或者途徑介導(dǎo)靶細胞凋亡和非胞溶途徑分泌細胞因子抑制病毒復(fù)制。而老年人胸腺老齡化退化，各種免疫細胞的活性明顯下降，機體免疫功能低下，免疫應(yīng)答能力下降，其抗原提呈功能及細胞免疫功能明顯下降，導(dǎo)致病毒感染的肝細胞持續(xù)發(fā)生損害，清除病毒抗原的作用明顯減弱，成為疾病的慢性化的主要因素。除上述因素外，老年人肝臟重量減輕，肝細胞數(shù)及細胞器數(shù)明顯減少，也參與疾病慢性化的過程中。因此，對于老年HB的免疫學(xué)的研究，對其治療及預(yù)后有重要意義。

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免疫學(xué)的研究進展范文第2篇

【關(guān)鍵詞】復(fù)發(fā)性口腔潰瘍；免疫紊亂；固有免疫；體液免疫

【中圖分類號】R78【文獻標(biāo)識碼】A

【文章編號】2095-6851（2014）05-0047-02

復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍（ Recurrent Aphthous Ulcer， RAU）， 又稱復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、復(fù)發(fā)性口瘡（ Recurrent Oral Ulcer， ROU ） 或復(fù)發(fā)性阿弗他口炎（ Recurrent Aphthous Stomatitis， RAS） ，是一種常見的炎癥性口腔粘膜病。其主要發(fā)生于唇、頰和舌緣黏膜，在角化完全的附著齦和硬腭中很少發(fā)生[1，2]。RAU的發(fā)生較為常見，病因十分復(fù)雜，但其發(fā)病原因不詳，致病機制不明確，是多因素綜合作用的結(jié)果，且病情嚴(yán)重程度、間歇期和持續(xù)時間存在明顯的個體差異。目前關(guān)于ROU病因方面的研究，主要集中在免疫、遺傳因素、細菌、病毒、基因、食物過敏、胃腸道疾病等。近些年來，許多學(xué)者的研究結(jié)果表明免疫功能紊亂在RAU病因中起著重要的作用，下面對其免疫學(xué)方面的病因的研究進展進行綜述。

1免疫學(xué)病因的首次提出

1969年，Lehner首次發(fā)現(xiàn)RAU前驅(qū)期病損即有大量T淋巴細胞浸潤， 其中潰瘍前期是T輔助細胞（CD4，Th）占多數(shù)，潰瘍期則T毒性細胞（CD8， Ts/c）為主，愈合期又回到T輔助細胞（CD4）為主，提示T淋巴細胞在RAU 的發(fā)病中起重要的作用[3]。近年來，有學(xué)者認為RAU是由于機體免疫活性細胞亞群失衡所導(dǎo)致的疾病[4]。機體中免疫功能的正常運行，依賴于各免疫細胞系及各細胞亞群之間相互協(xié)調(diào)，維持免疫狀態(tài)的平衡，一旦平衡被破壞，則導(dǎo)致免疫調(diào)節(jié)紊亂而發(fā)生疾病。如果針對性地使用免疫調(diào)節(jié)藥物，可能對于臨床上治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍具有較好的療效[5]。

2RAU與固有免疫

雖然T細胞是參與口腔潰瘍的初始細胞，但并不是口腔局部組織損傷的唯一細胞類，尤其是中性粒細胞在自身免疫性疾病中也能夠介導(dǎo)組織損傷。已有報道證實免疫復(fù)合性脈管炎是RAU的發(fā)病機制之一。在口腔黏膜局部堆積的免疫復(fù)合物通過招募中性粒細胞釋放組織降解酶，從而損傷粘膜，產(chǎn)生潰瘍[6，7]。還有研究表明，病毒感染可能在RAU的發(fā)病中起著重要的作用。正常人體中的NK細胞能夠殺傷被這些病毒感染的細胞，而在RAU患者的急性期和后期，NK細胞的活性明顯低于正常水平，從而誘發(fā)機體發(fā)生RAU[8]。在RAU患者中存在中性粒細胞的遷移和NK細胞活性的下調(diào)，說明固有免疫功能的紊亂是RAU發(fā)病機制之一。

3RAU與體液免疫

口腔免疫狀態(tài)受局部及全身免疫狀態(tài)的影響。唾液免疫球蛋白是全身體液免疫球蛋白的組成部分?？谇幻庖叻烙w系中，分泌型免疫球蛋白（ SIgA ）在口腔免疫防御中起重要作用，它參與機體的局部免疫， 被認為是機體抗感染、抗過敏的重要免疫屏障。因此，口腔的免疫狀態(tài)主要取決于SIgA的含量。吳慧華等研究發(fā)現(xiàn)RAU患者唾液S IgA檢測結(jié)果較正常對照組低， 一方面免疫力降低使之受到病原體的侵襲與感染，導(dǎo)致RAU的發(fā)生， 另一方面在免疫反應(yīng)的過程中消耗了SIgA。此外，炎性刺激可以加強唾液腺體的分泌，由于唾液量的增加使SIgA的含量受到了稀釋， 因此RAU患者唾液SIgA的含量低于正常水平。RAU患者唾液IgG含量與正常對照組無明顯變化，說明IgG在口腔潰瘍中，不具有特異性。在實驗家兔的血清中檢測到了抗口腔黏膜抗體， 抗體的效價隨著免疫次數(shù)增加而升高，且實驗家兔口腔黏膜潰瘍發(fā)生的頻率亦隨之增加，之間呈正相關(guān)關(guān)系。免疫熒光抗體檢測發(fā)現(xiàn)，試驗家兔的口腔黏膜潰瘍處、黏膜棘層、基底層及基底膜有IgG沉積。所有這些檢查，與人類RAU的研究結(jié)果基本相同。

4RAU與細胞免疫

許多研究證實，多種細胞因子分泌紊亂在RAU的發(fā)病中起著重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，RAU患者唾液和血清中TNF-α水平明顯高于正常人群，在發(fā)病的急性期尤為顯著。用TNF-α抑制劑能夠有效抑制RAU的發(fā)生與發(fā)展，說明TNF-@在RAU發(fā)病中有著重要作用[16]。TNF-α刺激上皮胞質(zhì)細胞中主要組織相容性復(fù)合物1型和2型抗原的表達，T細胞識別這些細胞抗原以后觸發(fā)細胞毒性反應(yīng)，并導(dǎo)致口腔黏膜形成潰瘍[17]。TNF-α還可上調(diào)黏附分子和趨化因子的表達、趨化并促進T細胞復(fù)制，對上皮細胞產(chǎn)生直接的細胞毒作用。而且，TNF-α能夠誘導(dǎo)其它細胞分泌IL-6、IL-8等。IL-6既促進輔T細胞生長和分化，也可促進細胞毒性T細胞的分化；IL-8則能通過招募更多的細胞毒性T細胞至潰瘍損傷處進一步發(fā)揮破壞作用。因此，RAU患者體內(nèi)TNF-α上調(diào)與RAU患者體內(nèi)TNF-α上調(diào)與RAU密切相關(guān)。

5RAU與粘膜抗體

部分RAU患者外周血中可檢測到循環(huán)免疫復(fù)合物和自身口腔粘膜抗體，同時在口腔中可檢測到幽門螺旋菌（Helicobacter pylori，Hp），因此很多學(xué)者認為RAU的發(fā)病與Hp感染及交叉抗原有關(guān)。王淑麗等發(fā)現(xiàn)口腔中的Hp感染不但與RAU的發(fā)生相關(guān)，而且在血液中，由Hp與人上皮細胞表面抗原等結(jié)構(gòu)類似的多糖抗原誘導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)可能是復(fù)發(fā)性口腔潰瘍發(fā)生機制中的重要因素。這些均表明RAU與Hp和上消化道疾患關(guān)系十分密切。其實口腔粘膜與胃腸粘膜同屬消化系統(tǒng)，均來自外胚層，其結(jié)構(gòu)、功能、生理、病理必然有許多相似之處，彼此有著共同的抗原成分，有類似的發(fā)病機制。其發(fā)病機制可能是口腔粘膜自身抗原致敏淋巴細胞產(chǎn)生抗粘膜抗體，形成免疫復(fù)合物，激活局部的補體，導(dǎo)致多形核細胞浸潤和炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致組織細胞溶解，最終導(dǎo)致灶狀粘膜損害和潰瘍形成。誘發(fā)胃腸粘膜病損的抗胃壁細胞抗體與誘發(fā)口腔粘膜病損的抗口腔粘膜抗體相互作用并形成交叉自身免疫。

作為自身抗體的粘膜抗體被認為在RAU發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用，但作為自身免疫性疾病中普遍存在的抗核抗體尚未在RAU患者的血清中找到。

6結(jié)語

綜上所述，RAU患者免疫學(xué)方面改變的各項證據(jù)均說明免疫因素在RAU發(fā)病中起重要的作用，其中T淋巴細胞亞群分析以及功能測定在RAU發(fā)病機制中占有重要地位，可以作為臨床檢測的參考指標(biāo)。但這些細胞免疫及體液免疫在RAU中的作用及機制目前尚處在探索階段，相信隨著近一步的深入研究，人們將揭開RAU的發(fā)病機理并找到其防治的有效方法。

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免疫學(xué)的研究進展范文第3篇

我們在教學(xué)實踐中，嘗試著從以下幾個方面進行改革，提高了免疫學(xué)的教學(xué)質(zhì)量和教學(xué)效果，現(xiàn)將教學(xué)中的一些措施總結(jié)如下。

1 設(shè)計合理的教學(xué)模式

教材《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》全書分四篇共二十六章，各章節(jié)的內(nèi)容彼此相對獨立。如第二篇“免疫分子”包括免疫球蛋白、補體系統(tǒng)、細胞因子、主要組織相容性復(fù)合體及白細胞分化抗原和黏附分子等6章的學(xué)習(xí)內(nèi)容。第四篇“特異性免疫應(yīng)答”則包括：抗原、抗原遞呈細胞與抗原的處理及提呈、T淋巴細胞對抗原的識別及應(yīng)答、B淋巴細胞對抗原的識別及應(yīng)答、免疫調(diào)節(jié)及免疫耐受等內(nèi)容。初看起來每一章的內(nèi)容都相對獨立、完整，沒有任何關(guān)聯(lián)。因此，學(xué)生學(xué)起來常感到枯燥乏味，困難重重。然而，仔細推敲，其實這些章節(jié)的內(nèi)容有著密切聯(lián)系，是完全可以通過內(nèi)在的聯(lián)系串聯(lián)起來而形成完整的知識體系。鑒于此，我們在開課之前組織設(shè)計教學(xué)模式，在此模式中，強調(diào)免疫是機體對“自我”和“非我”的識別，并以免疫應(yīng)答作為該模式的核心，把免疫類型作為教學(xué)的出發(fā)點及歸宿點（見圖1）。有了這一模式后，告訴學(xué)生免疫學(xué)的基礎(chǔ)知識都是圍繞這一模式展開的，讓學(xué)生一開始就了解免疫知識結(jié)構(gòu)的系統(tǒng)性，使局部知識與整體聯(lián)系起來。這樣，授課時對教材內(nèi)容的順序進行了重新編排。即先講非特異性免疫，內(nèi)容包括：非特異性免疫的組成細胞如吞噬細胞、自然殺傷細胞、補體系統(tǒng)的組成及功能；然后講特異性免疫應(yīng)答及其調(diào)節(jié)，包括：抗原、抗原遞呈過程及其效應(yīng)機制、免疫調(diào)節(jié)、免疫耐受；最后講臨床免疫如：超敏反應(yīng)，腫瘤免疫及移植免疫等。在導(dǎo)入新課的過程中，多次介紹本系統(tǒng)的框架，從整體去闡述部分，再從各部分又回歸到整體。這樣，每一次上課的內(nèi)容都不是孤立的、單一的，可以幫助學(xué)生整理思維過程，使學(xué)生的思路沿著教師的引導(dǎo)逐步深入，學(xué)生反映容易理解、接受。

2 根據(jù)教學(xué)對象調(diào)整教學(xué)內(nèi)容

教學(xué)包括“教”與“學(xué)”兩方面的因素。教師在教學(xué)活動中起主導(dǎo)作用,而學(xué)生是教學(xué)的主體, 二者互為聯(lián)系并統(tǒng)一于教學(xué)活動中。因此，作為教師首先必須了解教學(xué)對象, 否則就會失去教學(xué)的預(yù)見性和計劃性,使“教”與“學(xué)”脫節(jié)[2]。筆者根據(jù)具體情況調(diào)整教學(xué)方案, 以適應(yīng)不同層次學(xué)生的需求。如五年制醫(yī)學(xué)專業(yè)學(xué)生在學(xué)習(xí)《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》時，已完成諸如《內(nèi)科學(xué)》、《外科學(xué)》及《病理學(xué)基礎(chǔ)》等臨床相關(guān)課程的學(xué)習(xí)，對各系統(tǒng)疾病及臨床治療方法有了初步的了解。因此，在講解臨床免疫這部分內(nèi)容時, 我們側(cè)重講授臨床免疫性疾病的基礎(chǔ)研究進展, 包括與免疫學(xué)相關(guān)的發(fā)病原因、發(fā)病機理等, 而對臨床表現(xiàn)、診斷及預(yù)后等則簡單介紹。然而，對七年制醫(yī)學(xué)專業(yè)學(xué)生而言，由于他們的培養(yǎng)目標(biāo)是必須具備比一般本科生更強的科研能力。因此,教學(xué)中我們要求七年制學(xué)生掌握的免疫學(xué)知識內(nèi)容更新, 面更寬,緊密跟蹤國內(nèi)外科技發(fā)展的新趨勢，充分重視新概念、新思維、新方法、新動態(tài)，教學(xué)內(nèi)容瞄準(zhǔn)新興學(xué)科和邊緣學(xué)科的分支和知識生長點, 并考慮到未來知識的更新速度和趨勢, 使這些學(xué)生盡早地接觸國際上的前沿課題和最新學(xué)術(shù)成果。這些措施的實施提高了不同層次學(xué)生的《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》教學(xué)質(zhì)量。

3 開展直觀教學(xué)

由于《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》知識比較深奧、抽象，各章節(jié)間的內(nèi)容既相互串聯(lián)又相互交叉，加上醫(yī)學(xué)院校免疫學(xué)課時較少, 學(xué)生想象力、理解力有限。因此，在很多知識點的認識上存在不可理解的盲區(qū)。例如“T細胞對抗原的識別及應(yīng)答”一章是《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》教學(xué)的重點與難點，學(xué)生對這一部分內(nèi)容能否理解, 直接關(guān)系到對“免疫調(diào)節(jié)”、“免疫耐受”等章節(jié)的學(xué)習(xí)興趣及效果?！癟細胞對抗原的識別及應(yīng)答”的教學(xué)內(nèi)容包括：（1）抗原呈遞細胞對抗原的加工、處理和呈遞；（2）抗原特異性淋巴細胞對抗原的識別、自身活化、增殖、分化及產(chǎn)生免疫反應(yīng)的兩個階段。為了讓學(xué)生更好的掌握這些內(nèi)容， 較好的方法是采用直觀教學(xué)法, 如在制作教學(xué)課件時，我們充分利用flas，將抗原進入細胞到被酶解，形成多肽分子與抗原遞呈細胞表面的MHC分子及T細胞表面的TCR形成復(fù)合物，到最終激發(fā)T細胞活化的整個過程制成flas，給予學(xué)生直觀感受。通過開展直觀教學(xué)的實踐表明, 學(xué)生較易建立起聯(lián)系的概念, 能夠?qū)?fù)雜的T細胞活化及效應(yīng)機制認識完全、清楚，比僅使用語言描述能夠得到更加滿意的教學(xué)效果。為后續(xù)學(xué)習(xí)打下扎實的基礎(chǔ)。

4 加強討論式教學(xué)

傳統(tǒng)的教育模式是教師在教學(xué)活動中處于主宰地位，教師的任務(wù)是給學(xué)生灌輸知識，而學(xué)生處于被動接受知識的從屬地位。這樣的教學(xué)形式死板，學(xué)生思考空間較窄，將各章節(jié)內(nèi)容橫向綜合起來分析問題的能力較差。針對此情況，改變教學(xué)模式刻不容緩。筆者在教學(xué)中結(jié)合各個章節(jié)的基本理論，精選臨床病例，進行討論式教學(xué)。如在腫瘤免疫學(xué)的教學(xué)中，要求學(xué)生以乳腺癌為例，對腫瘤逃避宿主免疫監(jiān)視的可能機制進行討論。討論中向?qū)W生介紹腫瘤逃避宿主免疫監(jiān)視的原因可能包括：抗原的免疫原性弱及抗原調(diào)變；腫瘤抗原加工、處理和呈遞障礙；腫瘤細胞表面“抗原覆蓋”或“封閉”；MHC分子表達異常（LMP、TAP表達下調(diào)）；腫瘤細胞共刺激分子表達異常(如腫瘤細胞減少表達CD80, CD86而增強表達B7-H1和B7-DC)及腫瘤分泌免疫抑制分子（如IL-10, TGF-β等）[2～4]。根據(jù)這些可能的因素及最新的科學(xué)研究成果，我們又進一步與學(xué)生討論，目前的腫瘤免疫治療方案是根據(jù)以上的策略而發(fā)展起來的。例如，可通過基因工程的方法將經(jīng)修飾的MHC分子、協(xié)同刺激分子及腫瘤抗原等輸入腫瘤患者體內(nèi)，或直接將具有癌細胞殺傷作用的腫瘤浸潤性淋巴細胞（TIL）、自然殺傷細胞（NK細胞）、巨嗜細胞（MΦ細胞）和細胞毒性的淋巴細胞（CTL）等細胞回輸腫瘤患者體內(nèi)，使得癌細胞的致瘤性降低，提高其免疫原性，提高患者自身的免疫功能，從而提高腫瘤的免疫治療效果[5-7]。在課堂中開展討論式教學(xué)，有利于學(xué)生將前期所學(xué)的知識融會貫通，學(xué)以致用，達到了較好的教學(xué)效果。

5 理論與臨床相結(jié)合

《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》課程的后半部分，我們安排了臨床免疫的教學(xué)內(nèi)容，包括：超敏反應(yīng)、自身免疫性疾病、免疫缺陷病、移植免疫及免疫預(yù)防等。在教學(xué)中把學(xué)生已感知到的臨床現(xiàn)象與理論知識結(jié)合起來，從現(xiàn)象到本質(zhì)，將學(xué)生的感性認識轉(zhuǎn)變?yōu)槔硇哉J識，這樣既提高了學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣，也使教學(xué)內(nèi)容富有特色。如在講述“移植免疫”內(nèi)容時，我們強調(diào)，移植能否成功，在很大程度上取決于供者與受者的組織相容性。什么是組織相容性呢？我們將臨床上腎移植及肝臟移植作為例子，向?qū)W生通俗介紹組織相容性就是指不同個體間進行組織或器官移植時，移植物與宿主是否能相互“容忍”。如能“容忍”移植物就能存活，否則，移植物將被排斥或移植物使宿主受損。供受兩者的組織相容性如何，是由組織相容性抗原決定的（MHC）。隨即提出了MHC的概念，由于學(xué)生在前面已經(jīng)接觸到該概念，而從臨床實踐的角度出發(fā)再次提出該知識點，使得學(xué)生加深了認識。將基礎(chǔ)的理論知識與臨床實踐相聯(lián)系，在教學(xué)活動中收到了很好的效果。

6 科研成果應(yīng)用于教學(xué)實踐

免疫學(xué)的研究進展范文第4篇

免疫學(xué)是一門臨床學(xué)科,如果單獨介紹書本知識,而沒有醫(yī)院、病例和醫(yī)藥公司等方面的案例分析,學(xué)生就會感覺學(xué)習(xí)起來干巴巴的,沒有實際意義,從而導(dǎo)致教學(xué)效果甚微。我們在課堂上導(dǎo)入為當(dāng)今社會所熟知的艾滋病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等免疫性疾病,和學(xué)生一起討論這些疾病的發(fā)病機制,讓學(xué)生思考如何針對這些疾病的病理機制進行藥物設(shè)計。也可以針對免疫學(xué)技術(shù)在臨床醫(yī)學(xué)診斷和生物醫(yī)學(xué)研究中的運用向?qū)W生提出一些問題,例如酶聯(lián)免疫吸附實驗(enzymelinkedimmunosorbentassay,ELISA)用于乙肝病毒HBsAg診斷的原理和過程,以啟發(fā)學(xué)生思維。這些舉措一方面可以提高學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣,另一方面可以讓學(xué)生將所學(xué)的知識融會貫通,達到舉一反三的教學(xué)效果。

2.寓教于樂,漫畫、主題游戲體驗式教學(xué)

傳統(tǒng)的免疫學(xué)課堂教學(xué),多采取“填鴨式”教學(xué)方法,大量枯燥的免疫學(xué)知識,不但讓學(xué)生無所適從,還會對本科程產(chǎn)生“厭學(xué)”心理[3]。針對這種情況,我們擬在采用多媒體教學(xué)的基礎(chǔ)上,選用大量圖片、漫畫、視頻等教學(xué)工具,采用圖片啟示法能使學(xué)生更好、更快、更形象地掌握所教內(nèi)容。例如,講B淋巴細胞時,我們選擇“B細胞的一生”這組漫畫,使得學(xué)生的課堂氣氛驟升,課后學(xué)生也對這組漫畫記憶猶新,明顯加強了對B淋巴細胞的認識和記憶。此外,針對免疫學(xué)名詞概念多且難以理解的問題,我們設(shè)計了免疫學(xué)名詞猜猜看游戲,即一個學(xué)生站在講臺上,背對黑板,老師在黑板上寫一個免疫學(xué)名詞,下面同學(xué)給他描述這個名詞的功能和行為,講臺上的同學(xué)根據(jù)大家的描述來猜,在熱烈的游戲氣氛中,大家對這個概念的認識和理解顯著加深,學(xué)生在快樂中完成了學(xué)習(xí)的過程,通過體驗將老師講授的知識化為自己的知識。

3.通過論文導(dǎo)讀和小組討論激發(fā)學(xué)生對免疫學(xué)的興趣

在工科院校,免疫學(xué)課程的培養(yǎng)目標(biāo)即通過教學(xué)活動,使學(xué)生掌握免疫學(xué)的基礎(chǔ)理論和基本技能,了解該領(lǐng)域內(nèi)的最新研究進展,具備一定的科研能力,能獨立運用所學(xué)的基本知識和技能解決生活和學(xué)習(xí)中遇到的免疫相關(guān)問題?；诖四康?我們利用第二課堂進行免疫學(xué)論文導(dǎo)讀,例如講授完樹突狀細胞后,教師以題為“DC-CIK細胞體外抗淋巴瘤細胞的免疫效應(yīng)研究[4]”進行導(dǎo)讀,并讓學(xué)生分小組討論。這種師生、生生間的交流互動形式,有如剝筍般層層深入閱讀文獻,一方面加深了學(xué)生對DC、CIK細胞、細胞因子、細胞表面抗原等知識點的理解,另一方面拓展了學(xué)生的視野,也激發(fā)了學(xué)生的科研熱情和創(chuàng)造力。

4.以專題講座和課外興趣小組的形式演示免疫學(xué)新技術(shù)

建立伊始,我院就成立了本科生導(dǎo)師制這種“2+2”的培養(yǎng)方案,以培養(yǎng)學(xué)生利用所學(xué)知識來解決實際問題的能力。而免疫學(xué)技術(shù)已廣泛應(yīng)用到生命科學(xué)的各個領(lǐng)域,如果不了解這些技術(shù)和方法,學(xué)生在閱讀文獻時會遇到很多障礙,也很難建立自己的科研思路。針對這些問題,利用本院現(xiàn)有資源,我們以專題講座的形式給學(xué)生現(xiàn)場演示免疫學(xué)新技術(shù),例如流式細胞儀技術(shù)、共聚焦顯微鏡技術(shù)等,以加深學(xué)生對課堂知識的理解,并可激發(fā)對免疫學(xué)有興趣的學(xué)生成立科研小組。這樣一種教學(xué)實踐,不但加深了師生之間的聯(lián)系,而且提高了學(xué)生的科研創(chuàng)新意識,我們成立的科研小組曾以“抗LDL多克隆抗體的制備”為題參加浙江省大學(xué)生生命科學(xué)競賽,并取得三等獎。

免疫學(xué)的研究進展范文第5篇

【摘要】理論免疫學(xué)用數(shù)學(xué)的方法來研究和解決免疫學(xué)問題，以及對免疫學(xué)相關(guān)的數(shù)學(xué)方法進行理論研究的一門科學(xué)。隨著高通量方法和基因組數(shù)據(jù)的出現(xiàn)，理論免疫學(xué)從受體交聯(lián)和免疫原理、Jerne的相互作用網(wǎng)絡(luò)和自我選擇等經(jīng)典建模方法開始向信息學(xué)、空間擴展模型、免疫遺傳學(xué)和免疫信息學(xué)、進化免疫學(xué)、分子生物信息學(xué)和表遺傳學(xué)、高通量研究方法和免疫組學(xué)等方面轉(zhuǎn)變。

【關(guān)鍵詞】免疫學(xué), 理論；數(shù)學(xué)模型；生物數(shù)學(xué)

Advances of theoretical immunology

JIN Yan

（Basic medical college, Liaoning Universtity of Traditional Chinese Medicine, LIAONING Shenyang, 110032,）

【Abstracts】Theoretical immunology is to develop mathematical methods that help to investigate the immunological problems, and to study the mathematical theory on immunology. With the advent of high-throughput methods and genomic data, immunological modeling of theoretical immunology shifted from receptor cross linking, Jerne interaction networks and self-non self selection, toward the informatics, spatially extended models, immunogenetics and immunoinformatics, evolutionary immunology, innate immunity and epigenetics, high-throughput research methods and Immunomics. Immunology, Theoretical; Mathematical Models; biomathematics

理論免疫學(xué)[1]（Theoretical Immunology）是指用數(shù)學(xué)的方法來研究和解決免疫學(xué)問題，以及對免疫學(xué)相關(guān)的數(shù)學(xué)方法進行理論研究的一門科學(xué)。理論免疫學(xué)是免疫學(xué)與數(shù)學(xué)交叉的邊緣學(xué)科，也稱數(shù)學(xué)免疫學(xué)（Mathematical Immunology），是生物數(shù)學(xué)的一個分支。由于免疫現(xiàn)象復(fù)雜，從免疫學(xué)中提出的數(shù)學(xué)問題往往也十分復(fù)雜，需要進行大量計算工作，因此從近年興起的復(fù)雜系統(tǒng)研究的角度來講[2]，理論免疫學(xué)也稱復(fù)雜免疫學(xué)（Complex Immunology）。理論免疫學(xué)的任務(wù)就是揭示免疫系統(tǒng)運行的規(guī)律和機制，及其病理機制。數(shù)學(xué)模型（Mathematical Models）和數(shù)據(jù)分析是理論免疫學(xué)的主要方法，計算機是研究和解決理論免疫學(xué)問題的重要工具。

雖然從上個世紀(jì)中期，數(shù)學(xué)模型已經(jīng)開始應(yīng)用于免疫學(xué)，但傳統(tǒng)的模型大部分是基于微分方程[3]、差分模型和元胞自動機（Cellular Automata）[4]。這些傳統(tǒng)模型以少數(shù)成份（一種受體和一種抗原，或兩個T細胞群之間等）參與的簡單動力學(xué)為主要研究內(nèi)容。直到2000年，人們才開始對免疫學(xué)的復(fù)雜性進行數(shù)學(xué)建模。隨著高通量方法（High Throughput Methods）和基因組數(shù)據(jù)（Genomic Data）的出現(xiàn)，理論免疫學(xué)開始轉(zhuǎn)向信息學(xué)（Informatics）方面[5]。與分子免疫學(xué)的生物信息學(xué)（Bioinformatics）分析一樣，當(dāng)前免疫學(xué)研究中與復(fù)雜性有關(guān)的主要研究目標(biāo)大多集中在高通量測量計劃和系統(tǒng)免疫學(xué)（System Immunology）或免疫組學(xué)（Immunomics）計劃。在數(shù)學(xué)模型水平上，分析方法也從以微分方程為主的簡單系統(tǒng)轉(zhuǎn)向廣泛應(yīng)用Monte Carlo模擬（Monte Carlo simulations）。這種向更多分子和更多計算的轉(zhuǎn)變態(tài)勢與復(fù)雜系統(tǒng)涉及的所有研究領(lǐng)域出現(xiàn)的轉(zhuǎn)變極為相似。同時，理論免疫學(xué)中另一個重要轉(zhuǎn)變是，人們關(guān)注焦點從對外源性的適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的轉(zhuǎn)向更多考慮固有免疫系統(tǒng)的平衡。

1理論免疫學(xué)經(jīng)典模型

免疫學(xué)是生物學(xué)的一個領(lǐng)域，很早就認識到了數(shù)學(xué)建模和數(shù)學(xué)分析方法的作用。早在上個世紀(jì)60年代和70年代，數(shù)學(xué)模型已經(jīng)應(yīng)用于免疫學(xué)的不同領(lǐng)域，例如：抗原-受體的相互作用、T和B細胞群動力學(xué)、疫苗接種、生發(fā)中心動力學(xué)、病毒動力學(xué)和免疫系統(tǒng)對病毒的清除[6]等?，F(xiàn)在的許多免疫學(xué)原理和觀點都是數(shù)學(xué)模型的結(jié)果。

1.1 受體交聯(lián)和免疫原理

受體交聯(lián)[7-9]（Receptor Cross Linking）和免疫原理（Immunon Theory）是由Alan Perelson提出、Carla Wofsy作了進一步分析。這個原理根據(jù)的事實是，低價抗原不能激活B細胞，而高價抗原（即抗原擁有多個重復(fù)基序）即使在抗原密度非常低（3-4目）的情況下也能夠激活B細胞。Sulzer和Perelson[10-13]據(jù)此發(fā)展了這個理論和數(shù)學(xué)模型并提出，抗原能夠聚集B細胞受體，從而激活B細胞。這個結(jié)論是B細胞免疫的基礎(chǔ)之一。

盡管數(shù)學(xué)模型對免疫學(xué)發(fā)展的貢獻的例子還有很多，但是免疫網(wǎng)絡(luò)（Immunological Networks）的概念和自我選擇（Self-Non Self Selection）問題占有相當(dāng)重要的地位。

1.2 Jerne的相互作用網(wǎng)絡(luò)

假設(shè)受體庫（Receptor Repertoire）是滿的，即受體庫中每一個分子都有其相對應(yīng)的受體，并且這些受體可以特異性地與其它受體相互作用。Jerne據(jù)此提出免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)[14]（Regulatory Immune Networks）的存在。抗原激活的淋巴細胞可產(chǎn)生新受體，這些受體對于其它淋巴細胞來說是抗原，等等，以此類推。這個網(wǎng)絡(luò)的概念對理論學(xué)家來說很有吸引力，特別是在提出神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Neural Networks）中的認知行為（Cognitive Behavior）概念之后，提出了更多的免疫網(wǎng)絡(luò)模型[15][16]。有人用元胞自動機和布爾網(wǎng)絡(luò)（Boolean networks）建立大尺度行為（Large Scale Behavior）模型，有人用常微分方程（ODEs）來建立自身調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)模型（Local Regulatory Networks）。隨著時間的推移，人們對Jerne網(wǎng)絡(luò)學(xué)說逐漸失去了興趣，其主要原因是Jerne網(wǎng)絡(luò)學(xué)說的理論模型和實際的實驗證據(jù)沒有很好的相關(guān)性。

1.3 自我選擇

調(diào)節(jié)性網(wǎng)絡(luò)實際上是理論免疫學(xué)中自我選擇這個大課題的一部分。假設(shè)表達自身反應(yīng)性受體的淋巴細胞被機體清除（陰性選擇）。大多數(shù)陰性選擇可能是由于中樞性耐受（Central Tolerance）所導(dǎo)致的（T細胞在胸腺，人和小鼠的B細胞在骨髓）。陰性選擇機制失敗可導(dǎo)致自身免疫性疾病。人們通過多種途徑對自我選擇展開研究。有人從分子的角度和基于特殊的選擇機制來研究，而有人則建立了更為復(fù)雜的模型，例如Polly Matzinger的危險模型[17][18]（Danger Model）和Irun Cohen的侏儒模型[19-27]（Homunculus Model）。這些模型都是想反映真實的復(fù)雜系統(tǒng)，盡管僅通過檢測免疫系統(tǒng)的成分，人們是無法接近問題的實質(zhì)，但是他們的嘗試拓寬了我們的視野。直到今天，關(guān)于獲得和打破（自身免疫性疾?。┠褪艿耐緩?，也沒有一個公認的解釋。

2理論免疫學(xué)的現(xiàn)代模型

理論免疫學(xué)的模型和問題現(xiàn)在正逐漸向分子理論免疫學(xué)方向發(fā)展。這種理論方向的演變與大量基因組全序列的檢測、分子生物學(xué)工具的巨大進展、高通量測量技術(shù)的發(fā)展、空間分布（Spatial Distribution）作用的測量和建模能力的發(fā)展等實驗技術(shù)的發(fā)展是分不開的。同時，計算機處理能力和建模技術(shù)的發(fā)展也是影響現(xiàn)論免疫學(xué)的重要因素。

2.1 Immsim、Simmune和其它復(fù)雜模型

免疫學(xué)中，最大膽的嘗試可能就是建立一個免疫系統(tǒng)的系統(tǒng)模型。第一個建立這樣模型的嘗試是上世紀(jì)80年代由IBM公司Philip Seiden開發(fā)的IMMSIM模型[28-31]。其設(shè)計的主要目的是為了在計算機上進行免疫應(yīng)答試驗。IMMSIM采用了克隆選擇原理的基本觀點，認為免疫細胞和免疫分子獨立地識別抗原，免疫細胞被競爭地選擇，以產(chǎn)生更好的識別抗原的克隆種類。IMMSIM模型的基礎(chǔ)是空間擴展的元胞自動機，它用位串（或比特流，Bitstrings）代表受體、抗原和MHC分子的可變性。到目前為止，抗原和受體多樣性的位串表示方法已被許多其他研究者[32,33,34]所采用。IMMSIM包括了適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的所有主要成份：CD4和CD8 T細胞、B細胞及其相應(yīng)的受體，MHC Ⅰ類和Ⅱ類分子和一些細胞因子。但是IMMSIM模型仍然是對免疫系統(tǒng)的粗略描述。因此，人們在此基礎(chǔ)上又進行了其它的開發(fā)。

第一個較有影響的是由Martin. Meier-Schellersheim開發(fā)的Simmune[35-36]。這個系統(tǒng)嘗試建立一個足夠?qū)拸V和復(fù)雜的平臺，從而能夠?qū)γ庖邔W(xué)的任意實際過程進行模擬。它不僅是一個特殊模型，更是一個建模技術(shù)或語言。

還有應(yīng)用了Monte Carlo模擬[37-38]或稱免疫模擬（Immunosi m）、狀態(tài)圖[39]（State-Charts）等多種數(shù)學(xué)模型，試圖涵蓋免疫系統(tǒng)所有可能細節(jié)并建立動力學(xué)模型。在這個方向上，最有影響的是Sol Eforni的模型。此模型嘗試提供胸腺空間擴展動力學(xué)的完全模擬，并以此來研究細胞選擇[40]。這些綜合模擬的優(yōu)勢在于他們涵蓋了當(dāng)前免疫學(xué)的所有細節(jié)。但是這些模型也有缺點，他們過于復(fù)雜，因此對于所觀察到的動力學(xué)變化，我們無法充分理解其原因及模型對參數(shù)變化的敏感性。

2.2 空間擴展模型

從分子水平上講，免疫學(xué)復(fù)雜系統(tǒng)分析的最大進展是細胞內(nèi)分子定位[41]（Molecule Localization）測量技術(shù)。免疫突觸（Synapses）的發(fā)現(xiàn)就是利用了該技術(shù)。人們建立了多個細胞膜動力學(xué)模型，用來解釋突觸的形成以及突觸的分子動力學(xué)。細胞膜動力學(xué)模型也應(yīng)用于B細胞。這些模型中，有的是假設(shè)一個固定的細胞膜在二維晶格上（2D Lattice），有的假設(shè)一個自由漂浮的細胞膜[42-44]。另一個研究方向的是受體動力學(xué)，以及受體與其它細胞膜成份，比如Src家族激酶和脂筏[45]（Lipid Rafts），之間的相互作用。目前此領(lǐng)域的所有模型都是以廣泛的數(shù)值模擬（Numerical Simulation）為基礎(chǔ)的。

空間擴展模擬的另一個領(lǐng)域是生發(fā)中心動力學(xué)的模擬。經(jīng)典模型主要采用ODEs來描述一或兩個總體的均勻動力學(xué)[46]（Homogenous Dynamics），而現(xiàn)代模擬主要應(yīng)用Monte Carlo模擬[47-49]來研究多空間擴展或者均勻總體之間的相互作用，但是也有一些是采用ODEs。

2.3 免疫遺傳學(xué)和免疫信息學(xué)

不同基因組的排列和不同等位基因的序列使免疫遺傳（Immunogenetic）數(shù)據(jù)庫得到了全面的發(fā)展[50-51]。免疫遺傳數(shù)據(jù)庫IMGT儲存了多個物種的T和B細胞受體基因序列（B細胞H鏈和T細胞β/δ鏈的V、D和J基因，L鏈/α鏈/γ鏈的V和J基因）。該庫也包括了最新的MHC分子的基因序列（包括經(jīng)典和非經(jīng)典的）。另外，IMGT數(shù)據(jù)庫還包括了大量的淋巴細胞受體重排序列。

這樣龐大的數(shù)據(jù)庫是伴隨著免疫信息學(xué)（Immunoinfor matics）工具的大量發(fā)展而建立的。其中包括用于junction分析[52]、免疫基因?qū)?zhǔn)（Immunogene Alignment）以及系統(tǒng)發(fā)育的工具[53-55]。所有這些工具的基礎(chǔ)都是將生物信息學(xué)理念應(yīng)用于免疫學(xué)。免疫遺傳數(shù)據(jù)庫日漸顯現(xiàn)的重要性表明，免疫學(xué)建模逐漸向基因化方向轉(zhuǎn)變。

2.4 進化免疫學(xué)

與B細胞重排受體多重序列的測量一樣，多細胞生物中免疫基因的不斷積累，使免疫系統(tǒng)發(fā)育學(xué)（Immuno-Phylogenetics）得以快速發(fā)展。目前研究的主要焦點是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的起源。適應(yīng)性免疫是免疫系統(tǒng)的一部分，通過隨機基因重組以適應(yīng)新病原體。很明顯，在軟骨魚類（Cartilaginous Fish）分化之前，適應(yīng)性免疫最早出現(xiàn)于有腭脊椎動物（Jawed Vertebrates）。然而，這樣一個復(fù)雜系統(tǒng)起源的來源還不清楚。T細胞受體結(jié)構(gòu)域（Receptor Domain）和B細胞受體結(jié)構(gòu)域之間的相似性、RAG1和RAG2分子（RAG1和RAG2可起到隨機連接基因的作用，又稱重組激活基因）在重排過程中的關(guān)鍵作用及其物理性相鄰（Physical Proximity），使許多研究者認為，淋巴細胞受體重排的起源是轉(zhuǎn)座子（Transposon）橫向轉(zhuǎn)移到原始免疫受體（Primeval Immune Receptor）中。這個領(lǐng)域中使用的主要工具是系統(tǒng)發(fā)育分析（Phylogeny Analysis）及其相關(guān)的所有數(shù)學(xué)模型[56]。

另一個系統(tǒng)發(fā)育概念和方法的應(yīng)用是B細胞的體超變異[57]（Somatic Hyper Mutations，SHM）分析。在生發(fā)中心反應(yīng)過程中，通過活化誘導(dǎo)胞嘧啶脫氨酶（Activation-Induced Cytidine Deaminase，AID），B細胞的受體基因發(fā)生超變異。隨著克隆性增殖，B細胞受體基因平均每分裂一次就發(fā)生一次超變異，導(dǎo)致突變克隆的產(chǎn)生。這些克隆表現(xiàn)為微進化（Micro-Evolution），可以很容易地在實驗室中研究。對B細胞系統(tǒng)發(fā)育樹（Phylogenetic）以及它們與其它因素關(guān)系的分析，比如老化和自身免疫疾病，也已開始研究[58]。

2.5分子生物信息學(xué)和表遺傳學(xué)

在分子生物信息學(xué)（Molecular Bioinformatics）和表遺傳學(xué)（Epigenetics）的研究過程中[59]，隨著分子信息研究水平不斷提高，在免疫學(xué)中應(yīng)用模型水平的精細程度也不斷提高。免疫學(xué)的一個特殊方面是需要將信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（Signal Transduction）與基因重排結(jié)合起來建?！，F(xiàn)已建立了不同條件下的B和T細胞內(nèi)的基因重排過程和淋巴細胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)的模型[60-61]。從分子角度來講，另一個重要的分子建模是在抗原提呈給T細胞之前，對抗原處理過程的分析。

2.6高通量研究方法

免疫學(xué)是典型的、以免疫假說和免疫原理為基礎(chǔ)的研究領(lǐng)域。免疫學(xué)是最晚轉(zhuǎn)向以數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)的、目前已在其它生物學(xué)領(lǐng)域中應(yīng)用的高通量方法。近5年，在這一領(lǐng)域已取得了很大的進展。這些進展是依靠來自生物學(xué)其它領(lǐng)域的經(jīng)典基因表達的自適應(yīng)和定位技術(shù)[62][63]，以及針對免疫學(xué)的新技術(shù)的發(fā)展取得的。免疫學(xué)領(lǐng)域主要依靠實驗手段，但實驗所取得的結(jié)果卻是應(yīng)當(dāng)屬于理論免疫學(xué)的范疇，并且與復(fù)雜科學(xué)密切相關(guān)。

在基因重排過程中應(yīng)用熒光原位雜交技術(shù)[64]（FISH techniques）來定位基因是一個令人興奮的、對免疫學(xué)來說更具有針對性的研究進展。這些測量手段使我們在研究基因重排過程中，能夠確定受體不同部分之間的相互作用。

另一個對免疫系統(tǒng)來說具有針對性的工具是抗原芯片（Antigen Chips）的發(fā)展。這些芯片可同時測量B細胞對成百上千種抗原的應(yīng)答，并提供整個免疫系統(tǒng)的系統(tǒng)表達[65]。在這類分析中使用的主要數(shù)學(xué)工具是聚類方法（Clustering Methods）。

2.7 免疫組學(xué)

目前，在理論免疫學(xué)中，最璀璨的研究領(lǐng)域可能就是新產(chǎn)生的免疫組學(xué)。這個年輕的學(xué)科已經(jīng)擁有了自己的雜志《immunomic research》(省略)。免疫組學(xué)的主要目標(biāo)是全方位地研究免疫系統(tǒng)[66][67]。這個領(lǐng)域采用實驗與理論相結(jié)合的工具。免疫組學(xué)目前正在研究的項目有：全部T細胞抗原決定基檢測；全B細胞抗體庫的定義及其在不同情況下的變化方式；自身免疫性疾病相關(guān)的所有基因位點的檢測。這個新生領(lǐng)域的成果還有限，但是在不到10年內(nèi)，免疫學(xué)建模將會從基于預(yù)定假設(shè)（Predefined Hypotheses）的理論問題研究轉(zhuǎn)向?qū)γ庖呦到y(tǒng)受體和靶目標(biāo)充分認識的、具有針對性的建模。

當(dāng)前，理論免疫尚處于探索和發(fā)展階段，許多方法和理論還很不完善，它的應(yīng)用雖然取得某些成功，但仍是低水平、粗略，甚至是勉強的。許多更復(fù)雜的免疫學(xué)問題至今未能找到相應(yīng)的數(shù)學(xué)方法進行研究，還有一些免疫核心問題還存在爭議。這就需要未來的醫(yī)學(xué)工作者具備更多的數(shù)學(xué)知識，對免疫學(xué)和數(shù)學(xué)都有更深入的了解，這樣才有可能讓免疫學(xué)研究更多地借助數(shù)學(xué)的威力，進入更高的境界。

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