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[關(guān)鍵詞]臨床研究設(shè)計(jì)原則

一、對照的原則

（一）對照的概念和意義

對照指的是在調(diào)查研究或?qū)嶒?yàn)研究的過程中，確立可供相互比較的組別。

“沒有比較就沒有鑒別”，這是唯物辨證法認(rèn)識事物的基本法則。疾病的發(fā)生

、轉(zhuǎn)歸、預(yù)后往往不是單因素作用的后果，而是受著許多因素的影響，如氣候、飲

食、社會狀況、個(gè)體稟賦、心理活動等，不同疾病也有其不同的自然進(jìn)程和預(yù)后。

不少疾病如感冒、潰瘍病、早期高血壓、紅班狼瘡等有自愈或自行緩解的傾向。如

果不通過對照，對非處理因素加以控制，則難以識別研究過程中有關(guān)因素對于疾病

的發(fā)生或結(jié)局的影響作用，這樣就大大降低了研究結(jié)果的真實(shí)性和可靠性。在評價(jià)

藥物療效的臨床試驗(yàn)中，不設(shè)立對照組所帶來的缺陷尤其顯而易見。例如黃疸的消

退、支氣管哮喘的緩解，紅班狼瘡的緩解究竟是其它的因素影響的結(jié)果，或者疾病

自身的表現(xiàn)，抑或藥物的治療效應(yīng)，沒有對照，無從得出結(jié)論。

對照的主要作用正是鑒別處理因素、非處理因素的差異，從而確認(rèn)處理因素的

真實(shí)效應(yīng)。合理的均衡的對照可使組間的非研究性措施處于相等狀態(tài)，使組間的基

線特征具有均衡性或可比性，從而提高了結(jié)論的真實(shí)性。

必須強(qiáng)調(diào)，均衡是十分重要的。沒有對照，難以比較、鑒別；而有了對照，但

不是均衡，就失去對照的意義。我們以后將要談到的對于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，

也是以對照的均衡為前提的。

（二）對照的方法

1、空白對照

指在對照組不加任何處理的“空白”條件下進(jìn)行觀察、研究。如動物中的誘癌

試驗(yàn)，需設(shè)立與實(shí)驗(yàn)組動物種屬、窩別、性別、體重均相同的空白對照組，以排除

動物本身可能自然患癌的影響。在觀察某種新免疫制劑對某種傳染病的預(yù)防效果時(shí)

，采取免疫組與空白組的對比觀察，比較兩組的血清學(xué)和流行病學(xué)的效果，這樣才

能真正說明這種免疫制劑的作用。

2、實(shí)驗(yàn)對照

指在一定實(shí)驗(yàn)條件下所進(jìn)行的觀察、對比。例如觀察中藥霧化吸入劑對于支氣

管哮喘的作用，為了排除單純霧化作用的效應(yīng)，應(yīng)該設(shè)立包括不加中藥的霧化吸入

組（如水液霧化吸入）。臨床試驗(yàn)中的復(fù)合對照屬于實(shí)驗(yàn)對照的范圍。

3、標(biāo)準(zhǔn)對照

以正常值或標(biāo)準(zhǔn)值作為對照，以及在所謂標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行觀察的對照。研究藥

物的療效時(shí)，可以公認(rèn)的常規(guī)有效療法作為對照。

“標(biāo)準(zhǔn)”的建立，或療效的“公認(rèn)”是一個(gè)較為復(fù)雜的問題。應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)對照的

研究，在進(jìn)行結(jié)論推導(dǎo)時(shí)要特別慎重。

4、自身對照

如用藥前后的自身對比觀察；或是對照與實(shí)驗(yàn)在同一對象身上進(jìn)行，例如身體

對稱部位的比較觀察或同一對？在觀察的不同時(shí)期接受不同的療法，然后比較它們

的差異，這種方法也稱為自身交叉對照。自身對照或自身交叉對照的應(yīng)用受一定條

件的限制，結(jié)論的推導(dǎo)也應(yīng)慎重。

5、相互對照

各實(shí)驗(yàn)相互為對照。如中醫(yī)各種不同證候的對照；中藥組、西藥組、中西藥結(jié)

合組治療急性心梗的對照等。

兩組或多組在同一時(shí)間的比較、觀察也稱平行對照。

6、配對對照

根據(jù)研究目的，把對實(shí)驗(yàn)結(jié)果（或效應(yīng)指標(biāo)）有影響的有關(guān)條件（如年齡、性

別、病情、病程等）相近似的研究對象配成對子，再把每一對子中的研究對象隨機(jī)

地分配到各比較組中去。在臨床試驗(yàn)中，如果實(shí)施隨機(jī)雙盲對照，配對對照的使用

常受到限制。病例-對照研究，常要求病例組與對照組的個(gè)體按一定條件（可能的

混雜因素）進(jìn)行配比，也稱配對對照。

7、歷史對照

又稱文獻(xiàn)對照或回顧對照。是以本人或他人過去的研究結(jié)果與本次研究結(jié)果作

比較。歷史對照要特別注意比較資料之間是否具有可比性。通常由于既往的資料中

的研究對象、條件、環(huán)境等都很難與本次試驗(yàn)保持一致，可比性差，歷史對照一般

是不宜采用的。但是如果某種疾?。ㄈ绨┠[）治療過程中的非處理因素（如生活條

件、心理、一般藥物治療）不易影響它的療效，且誤診率低，評價(jià)療效指標(biāo)（如生

存率、病死率）相當(dāng)穩(wěn)定，歷史對照的結(jié)論還是可取的。既往在評價(jià)鏈霉素對于粟

粒型肺結(jié)核時(shí)，就是以歷史對照為依據(jù)的。

8、安慰對照

是空白對照的特殊類型。目的在于克服對照組病人由于心理因素所造成的偏倚

。常用無明顯藥理作用的制劑，如乳糖、淀粉、注射用水等安慰劑要求在外觀、顏

色、形狀與試驗(yàn)藥物完全一致。假操作如假手術(shù)也被視為安慰對照。臨床試驗(yàn)中，

使用安慰劑對照要特別謹(jǐn)慎，注意其在醫(yī)療道德上的可行性。

中藥的安慰對照在不少方面仍有困難，有待探索解決。

二、隨機(jī)的原則

（一）隨機(jī)化（Randomization）的概念和意義

在抽樣研究中，抽取或分配樣本時(shí)，每一個(gè)研究對象或觀察單位都有完全均等

的機(jī)會被抽取或分配到某一組，而不受研究者或研究對象主觀意愿所左右。

隨機(jī)化的概念是根據(jù)“隨機(jī)事件”的“不確定性”的特性而規(guī)定的。

隨機(jī)化的意義在于使被抽取的觀察對象能最好地代表其所來源的總體人群，并

使各比較組間具有最大程度的可比性。在臨床研究或?qū)嶒?yàn)研究過程中，對照組與實(shí)

驗(yàn)組除研究因素（如服用某種藥物）有所不同外，其它非研究因素（如年齡、性別

、病情輕重、疾病分期等）應(yīng)該是盡量一致的，均衡的。達(dá)到這一目的的主要手段

之一就是隨機(jī)化。

（二）常用隨機(jī)分配的方法

隨機(jī)化的方法很多，現(xiàn)將臨床研究中常用的隨機(jī)分配方法簡述如下：

1、簡單隨機(jī)化（SimpleRandomization）

簡單隨機(jī)化可通過拋擲硬幣、抽簽、摸球、查隨機(jī)數(shù)字表或應(yīng)用操作計(jì)算器的

隨機(jī)數(shù)字健來完成。

拋硬幣、抽簽或摸球通常用于從理論上說明隨機(jī)分配方法的實(shí)施和意義。當(dāng)試

驗(yàn)涉及的例數(shù)較少時(shí)，也不無視為簡單可行的方法，但因臨床試驗(yàn)的例數(shù)往往較多

，使用這幾種方法對研究對象分組，便顯得很不方便。

隨機(jī)數(shù)字表常用于抽樣研究及對樣本的分組隨機(jī)化。表中各數(shù)字相互獨(dú)立，并

可按需要視相鄰的數(shù)字為任意位數(shù)的組合，無論從橫行、縱列或斜向等各種順序均

呈隨機(jī)狀態(tài)。使用時(shí)可任意從任何一個(gè)數(shù)字開始，按任意順序取用，但起始數(shù)字代

表的位數(shù)（如個(gè)位、十位、百位）和錄用順序應(yīng)預(yù)先有所規(guī)定，不能在同一次錄用

中隨意變更。

數(shù)字的隨機(jī)排列也可通過操作計(jì)算器（通常為供統(tǒng)計(jì)用的計(jì)算器，如Casio

fx-180上的INV，RAN鍵來完成。

下面是應(yīng)用簡單隨機(jī)化方法將20名合格受試者隨機(jī)分配至甲、乙兩組的例子，

其步驟如下：

（1）依次編好1、2、3……20的順序，（此順序即為以后進(jìn)入研究的合格

受試者的序號）

（2）通過隨機(jī)數(shù)字表或操作計(jì)算器上的INVRAN鍵完成隨機(jī)數(shù)字的排

列，將所得之隨機(jī)數(shù)字，按1、2、3……20的順序排列，（每按一次INVR

AN鍵即得一個(gè)0－1之間的隨機(jī)數(shù)字，可僅取末兩位數(shù)）。

現(xiàn)將所得之隨機(jī)數(shù)字依次排列如下表：

──────────────────────────────────

序號：1234567891011121314151617181920

隨機(jī)2132664435784319774859677234335688916127

數(shù)字:

──────────────────────────────────

（3）令末位數(shù)為單數(shù)的隨機(jī)數(shù)字相應(yīng)的序號的研究對象分配至甲組（也可為

乙組），雙數(shù)和零者進(jìn)入乙組（也可為甲組）。

按此規(guī)定則有：

甲組：序號為1，5，7，8，9，11，12，15，18，19，20的

受試者。

乙組：序號為2，3，4，6，10，13，14，16，17的受試者。

（4）平衡兩組例數(shù)：上述甲乙兩組例數(shù)不等，甲組為11例，乙組為9例，

若要使兩組例數(shù)相等，可用下述方法：

續(xù)查隨機(jī)數(shù)字，再按INVRAN鍵，得一隨機(jī)數(shù)字36，將其除以甲組例

數(shù)，得余數(shù)，如本例為36÷11得余數(shù)3，則原屬甲組中第三位（即序號為7）

的受試者需調(diào)至乙組。

若兩組例數(shù)仍不等，依上法繼續(xù)操作，直至兩組例數(shù)相等。

（5）隨機(jī)分配卡的編制：隨機(jī)分配卡的內(nèi)容包括：

序號：組別：

隨機(jī)數(shù)字：治療方法：

按（1）－（4）步驟所得分組結(jié)果，分別填寫好1－20的隨機(jī)分配卡，則序

號為1的隨機(jī)分配卡為：

序號：1組別：甲

隨機(jī)數(shù)字：21治療方法：（可根據(jù)具體研究計(jì)劃填上，如止咳Ⅰ號沖劑）

（6）隨機(jī)分配卡片用信封密封，信封上編上號碼，信封編號應(yīng)與內(nèi)含之卡片

序號相同。

（7）將內(nèi)含隨機(jī)卡之信封按編號依次排好。

（8）隨機(jī)分配卡由專人保管，當(dāng)合格受試者進(jìn)入研究時(shí)，按其進(jìn)入之順序拆

開序號相同的信封，根據(jù)其中卡片的規(guī)定分組和醫(yī)囑給予治療，不得作任何更改。

簡單隨機(jī)化的方法簡便，可行。隨著受試病例數(shù)的增加，兩組間例數(shù)不等的機(jī)

會減少，如受試病例達(dá)到100名時(shí)，兩組的病例數(shù)比為6∶4的概率稍大于0.05。

在超過200例時(shí)，兩組例數(shù)更為接近，其組間的可比性也較好。新藥的臨床研究

，常為多中心協(xié)作，同一單位的觀察例數(shù)常有限，因而常需平衡組間例數(shù)。

若確需進(jìn)行組間例數(shù)不等比例的隨機(jī)分組，如甲組：乙組＝3∶1，則可規(guī)定

遇隨機(jī)數(shù)字末位數(shù)為：

1，2，3，5，6，7者分至甲組

4，8者分至乙組

0，9棄去

（這種不等的隨機(jī)對照，有它的缺陷，這將在后面加以討論。）

2、區(qū)組隨機(jī)化

根據(jù)受試者進(jìn)入研究的時(shí)間先后順序，將其分成內(nèi)含相等例數(shù)的若干區(qū)組，而后，

區(qū)組內(nèi)的受試者被隨機(jī)分配至不同組別。舉例如下：將24名病人作區(qū)組隨機(jī)分配

至甲、乙兩組。其步驟為：

（1）令每一區(qū)組內(nèi)含4名受試者，則有下列六種排列方式：

①－－甲甲乙乙

②－－甲乙甲乙

③－－甲乙乙甲

④－－乙乙甲甲

⑤－－乙甲乙甲

⑥－－乙甲甲乙

（2）查隨機(jī)數(shù)字表，得1－6這六個(gè)數(shù)字的隨機(jī)順序，若為5，3，2，1

，6，4，則最早進(jìn)入研究的4名病者按上述第5種方式被分配至甲、乙組，即依

次為乙、甲、乙、甲。其余類推。

區(qū)組隨機(jī)化具有下述的優(yōu)點(diǎn)：

（1）有利于保持組間例數(shù)的均等，即使末一區(qū)組的分配未全部完成，兩組相

差的例數(shù)最多不超過區(qū)組所包含的例數(shù)的一半；

（2）有利于保持組間的可比性。若疾病的嚴(yán)重程度有明顯的時(shí)間性或季節(jié)性

，則輕重病例進(jìn)入研究的時(shí)間可能相對集中。如用簡單隨機(jī)化方法分組，在研究的

最早階段，兩組例數(shù)相等的機(jī)會甚少，這樣有可能使重癥（或輕癥）病人較多地被

分配至某一組別，造成組間輕、重病人的構(gòu)成不一樣。按區(qū)組隨機(jī)化分配病例時(shí)，

有可能克服這一缺陷。這是由于同一區(qū)組的病例總是在相對集中的時(shí)間被納入研究

，他們同屬于重癥或輕癥，而任一區(qū)組的分配結(jié)束時(shí)，兩組例數(shù)又總是相等，因此

，即使在研究過程的任一時(shí)點(diǎn)中止，組間輕、重病人的構(gòu)成總是十分接近。

區(qū)組隨機(jī)化的主要缺點(diǎn)在于如果不是雙盲試驗(yàn)，同時(shí)研究者又知道區(qū)組的含量

大小，則很容易事先知道每一區(qū)組最后一名病人的分組去向，而導(dǎo)致選擇性偏倚或

期望性偏倚的產(chǎn)生。

1、分層隨機(jī)化

根據(jù)對疾病的轉(zhuǎn)歸，預(yù)后可能產(chǎn)生影響的有關(guān)因素或臨床特征（如年齡、性別

、病情、病程等），將進(jìn)入研究的受試者分為若干層次，然后在層內(nèi)再將受試者隨

機(jī)分配至不同組別。例如，已知急性心肌梗塞（AMI）的重要預(yù)后因素包括起病

后至接受治療的時(shí)間、梗塞部位，是否有合并癥等。據(jù)此，可作如下分層：

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

發(fā)病到治療時(shí)間梗塞部位合并癥

────────────────────

≤24小時(shí)前壁否

＞24小時(shí)非前壁有

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

上述各層次進(jìn)行組合，可得2×2×2＝8層次，則其分層隨機(jī)分組將如下如所示

：

表5-1急性心肌梗塞病者分層隨機(jī)分組示意圖

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

合格受試者發(fā)病至治療時(shí)間梗塞部位合并癥分組

────────────────────────────────────

┌試驗(yàn)組───┐

┌─有─R││

│└對照組.....│

┌─前壁│.│

││┌試驗(yàn)組─.─┤

│└─無─R│.│

│└對照組....│

│.│

┌─≤24h│┌試驗(yàn)組──┤

││┌─有─R│.│

│││└對照組...│

│││.│

│└─非前壁│┌試驗(yàn)組───→試

驗(yàn)

│└─無─R│.│組

│└對照組...│

AMI│.│

│┌試驗(yàn)組──┤

│┌─有─R│.│

││└對照組.....對

照

│┌─前壁│.│組

│││┌試驗(yàn)組──┤

││└─無─R│.│

││└對照組...│

││.│

└─＞24h│┌試驗(yàn)組──┤

│┌─有─R│.│

││└對照組...│

└─非前壁│.│

│┌試驗(yàn)組─┘

└─無─R│.

└對照組..

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

━R：隨機(jī)分配

由上表可見：分組的最后結(jié)果是兩組中病者有關(guān)接受治療時(shí)間、梗塞部位、合

并癥的有無等重要預(yù)后因素或臨床特征得到了均衡。

在樣本含量較大（例如200以上）時(shí)，簡單隨機(jī)化?？杀ＷC組間的可比性，顯

然不需要進(jìn)行分層隨機(jī)分配；樣本太小，分層過多，則難以實(shí)施。研究對象在100

－200之間，有2至3個(gè)重要影響因素，每個(gè)因素又有2－3個(gè)水平時(shí)，應(yīng)用分層

隨機(jī)較恰當(dāng)。

（三）與隨機(jī)化有關(guān)的某些問題的討論

1、半隨機(jī)化分配

除上述隨機(jī)化方法外，尚有半隨機(jī)化分配者，即根據(jù)受試者的生日（單、雙數(shù)

）、住院號（單、雙數(shù)）安排組別。當(dāng)進(jìn)行大樣本研究時(shí)，如社區(qū)人群的試驗(yàn)，半

隨機(jī)化分配受試者具有簡便，同時(shí)也能較好地達(dá)到組間均衡。臨床試驗(yàn)常因研究對

象數(shù)量尚少，半隨機(jī)化難以達(dá)到組間均衡，因而其使用受到限制。

2、非隨機(jī)化分配

臨床研究中，有的研究者按病人就診順序的單、雙數(shù)分配至甲、乙組，并稱之為“

半隨機(jī)化”分配方法。這實(shí)際上是對半隨機(jī)化含義的誤解，因?yàn)榘催@種方法，在確

定第一名病人的組別后，其余所有研究對象將會分配到哪一組，就完全可以預(yù)先知

道，這與隨機(jī)事件的“不確定性”及隨機(jī)分配的“同等可能性原則”相去甚遠(yuǎn)。這

種方法屬于非隨機(jī)化的分配。

2、不等的隨機(jī)化對照

臨床試驗(yàn)中試驗(yàn)組與對照組的例數(shù)比例以1∶1為佳。這是因?yàn)檫@種1∶1的比例

符合隨機(jī)化的“同等可能性原則”，在1∶1的情況下，進(jìn)行組間數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

時(shí)，統(tǒng)計(jì)效能最高（當(dāng)α＝0.05時(shí)，其統(tǒng)計(jì)效能─把握度，達(dá)95％）。因?yàn)榕R床試

驗(yàn)中的藥物屬于試驗(yàn)性藥物，其有效性和安全性尚待證實(shí)，因而有可能更多地關(guān)注

試驗(yàn)藥物，讓其在較多的受試者身上進(jìn)行重復(fù)，可以適當(dāng)?shù)卦黾釉囼?yàn)組與對照組的

例數(shù)比例，然而這種比例的擴(kuò)大也應(yīng)受到限制。有研究表明，在其它條件（例如，

總例數(shù)、顯著性水平α）固定不變的情況下，隨著試驗(yàn)組例數(shù)的增加，統(tǒng)計(jì)效能在

逐步降低，如試驗(yàn)組與對照組例數(shù)之比為2∶1時(shí)，則統(tǒng)計(jì)效能降低至0.925；若為

4∶1，則降低至0.82。由此可見，若將其比例控制在2∶1或3∶2的范圍內(nèi)，尚屬

可行，若超過3∶1的比例，則將使結(jié)論真實(shí)性受到較大影響。新藥臨床試驗(yàn)有關(guān)法

規(guī)關(guān)于組間例數(shù)比的要求（3∶1）是一個(gè)“合格”線的要求，但不是最佳的比例。

筆者希望，研究者在進(jìn)行新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，充分理解有關(guān)規(guī)定，同時(shí)也高度重

視統(tǒng)計(jì)學(xué)的有關(guān)原則。

4、關(guān)于非隨機(jī)化對照

若以一病區(qū)的病例為試驗(yàn)組，另一病區(qū)為對照組；或一醫(yī)院的病例為試驗(yàn)組，

另一醫(yī)院為對照組，這是非隨機(jī)化的對照，其結(jié)果必然導(dǎo)致組間的不均衡性，影響

研究結(jié)論的真實(shí)性。

遵循隨機(jī)化原則分配研究對象的目的在于達(dá)到“組間的均衡”。因而，隨機(jī)化

的成功與否自然也以“組間均衡”為主要衡量標(biāo)準(zhǔn)。研究者如果書寫有關(guān)臨床試驗(yàn)

的報(bào)告，除應(yīng)扼要描述應(yīng)用隨機(jī)分配的具體方法外，也應(yīng)報(bào)告有關(guān)組間均衡性（可

比性）的資料和數(shù)據(jù)。