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【摘要】目的對國際國內(nèi)口服霍亂疫苗的應(yīng)用進展進行綜述，達到更好一應(yīng)用于臨床實踐。方法對滅活全菌體霍亂疫苗(WC疫苗)、滅活全菌體加B亞單位霍亂疫苗(WC/rBS疫苗)和減毒霍亂活菌苗(CVDl03-HgR減毒活疫苗)的實際應(yīng)用情況進行全面分析歸納。結(jié)果rBS-WC有信服的保護作用，而CVD103-HgR減毒口服活菌苗則適合急需迅速獲得保護者。結(jié)論由于活的霍亂疫苗涉及可能發(fā)生毒性基因水平的基因轉(zhuǎn)移，具有較高的潛在毒副作用發(fā)生率。應(yīng)根據(jù)不同的情況，考慮選擇不同的口服疫苗。

【關(guān)鍵詞】口服霍亂疫苗；WC疫苗；WC/rBS疫苗；CVDl03-HgR減毒活疫苗

霍亂是由霍亂弧菌所致的烈性腸道傳染病，臨床上以劇烈無痛性瀉吐、米泔水樣大便、嚴重脫水、肌肉痛性痙攣及周圍循環(huán)衰竭等為特征。新中國成立后我國已消滅本病，近期國內(nèi)局部地區(qū)時有疫情發(fā)生，因此必須提高警惕，認真做好防治工作。

20世紀60年代，國際上曾研制出多種腸道外霍亂疫苗，但由于不良反應(yīng)重，保護力僅在50%以內(nèi)，保護期短，WHO生物標(biāo)準化專家委員會決定于1999年起停止使用。口服疫苗能誘導(dǎo)腸道產(chǎn)生抗體，而腸道又是抗擊霍亂的前線。不僅如此，口服疫苗還能降低醫(yī)療成本，避免不必要的醫(yī)療傷害，因此，近年來口服霍亂疫苗取得了較大發(fā)展。本文對口服霍亂疫苗的應(yīng)用進展做一綜述。

目前可獲得的口服霍亂疫苗主要有：滅活全菌體霍亂疫苗(WC疫苗)、滅活全菌體加B亞單位霍亂疫苗(WC/rBs疫苗)和減毒霍亂活菌苗(CVDl03-HgR減毒活疫苗)。

滅活全細胞菌苗(WC)最初是針對O1群霍亂的，在越南的現(xiàn)場試驗中取得了不錯的保護效果［1］，各年齡組8個月后的有效率為66%，但只在越南和印度尼西亞等少數(shù)國家生產(chǎn)。隨后，根據(jù)WHO腹瀉病疫苗籌劃指導(dǎo)委員會的建議，研制成第2代滅活的全細胞二價菌苗，這種菌苗由O1群和O139霍亂弧菌全細胞構(gòu)成，其中包含了5×1010cfu福爾馬林滅活的O139。在Hanoi的研究是口服2劑，每劑1.5ml,間隔2周，但是免疫效果不理想［2］。

霍亂毒素B亞單位-滅活霍亂弧菌全菌體疫苗（BS-WC）在WC疫苗基礎(chǔ)上增加了霍亂毒素B亞單位(BS)。BS是優(yōu)于霍亂類毒素但稍次于霍亂毒素的良好免疫原。用BS和滅活霍亂弧菌全菌體疫苗(WC)構(gòu)成的組合疫苗(BS-WC)于1985～1989年在孟加拉霍亂流行區(qū)進行了現(xiàn)場試驗。63498人接種疫苗后最初6個月的免疫保護率為85%,3年后降至51%，證明BS-WC疫苗對霍亂有良好的保護作用。在預(yù)防O1群霍亂方面，這種由重組的霍亂毒素B亞單位和滅活的O1群霍亂全細胞組成的口服疫苗，己經(jīng)取得了不錯的效果，因此，世界衛(wèi)生組織對這種疫苗給予推薦。在上世紀90年代，該疫苗已在瑞典批準注冊生產(chǎn)［3］。國內(nèi)軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院劉傳暄等［4］與蘭州生物所用重組B亞單位和滅活的O139全菌體重新構(gòu)建的O139滅活菌苗，動物免疫試驗顯示出良好的效果.

在BS-WC疫苗進入人體試驗證明其具有良好的安全性、免疫原性和較高保護率的基礎(chǔ)上，口服霍亂疫苗的研制工作又向更深層次推進一步，即采用重組BS(rBS)代替天然霍亂BS，構(gòu)建了rBS-WC霍亂日服菌苗［5］。中國軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物工程研究所馬清鈞等研究員［6］，研制出了國家一類新藥rBS-WC口服霍亂疫苗，在經(jīng)過動物及志愿者實驗證明安全、有效，毒副作用發(fā)生率低。這種疫苗可產(chǎn)生抗菌和抗毒的協(xié)同免疫，經(jīng)口服后還可產(chǎn)生腸道局部與全身的免疫作用。這是我國科學(xué)家自主研制的口服霍亂疫苗，成為世界衛(wèi)生組織正式推薦的口服霍亂疫苗之一，并在上海上市。

口服減毒霍亂活菌苗（CVD103-HgR減毒活菌苗），即由活的基因修飾的O1群霍亂弧菌減毒株(CVD103-HgR)組成。經(jīng)許多國家的安慰劑對照試驗顯示，單劑CVD103-HgR是安全并有效的。該疫苗已在南美、東歐等多個國家上市［7］。

日本科學(xué)家［8］用遺傳修飾稻米作物創(chuàng)建了一種可吃的疫苗。研究者將稻米作物工程化而制成含有無害霍亂毒素片段的谷物，小鼠食用6劑這種以粉末狀非烹調(diào)形式與水混合的谷物，其他小鼠食用常規(guī)米粉。食用疫苗的小鼠隨后口服全能霍亂毒素制劑者，抗擊了霍亂毒素；而食用常規(guī)米粉的小鼠則發(fā)生嚴重腹瀉。能否在人體取得類似的效果，有待進一步研究。

以上霍亂口服疫苗中，rBS-WC有信服的保護作用，然而它需要間隔1周接種2劑，第2劑接種后1周才能產(chǎn)生效果，而CVD103-HgR減毒口服活菌苗則在接種1劑后7天就可產(chǎn)生保護作用，適合急需迅速獲得保護者，但由于活的霍亂疫苗涉及可能發(fā)生毒性基因水平的基因轉(zhuǎn)移，具有較高的潛在毒副作用發(fā)生率。在地震、洪澇等重大自然災(zāi)害后，霍亂的爆發(fā)會引起社會的恐慌，如果發(fā)生在部隊，會極大地削弱部隊的戰(zhàn)斗力。因此作為一名臨床軍醫(yī)，應(yīng)確保做好準備，根據(jù)不同的情況，考慮選擇不同的口服疫苗。

【參考文獻】

1TrachDD，ClemensJD,KeNT,etal.Fieldtialofalocallyproduced,killed,oralcholeravaccineinVietNam.Lancet，1997,349(9047):231-235.

2TrinkaSCoster,KevinPKillen,MatthewKWaldor,etal.Safety,immunogenicity,andefficacyofliveattenuatedvibriocholeraeO139vaccineprototype.Lancet，1995,345(8955):949-952.

3康玉梅，張洪贊.口服霍亂疫苗研究現(xiàn)狀.中國國境衛(wèi)生檢疫雜志，2005，28（7）：91-92.

4劉傳暄，張艷紅，馬清鈞.rBS-WC(O139)霍亂疫苗的小鼠免疫試驗.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院院刊，1997,21(3):172.

5陳清，俞守義，王雅賢，等.凍干口服霍亂rBS-WC菌苗安全性及免疫原性的人群試驗.中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，1996,30(6):330-333.

6劉傳暄，馬清鈞，張艷紅，等.預(yù)防O139霍亂B亞單位/全菌體口服疫苗的研究.中國生物制品學(xué)雜志，2002,15(2):101-104.

7陳亢川.口服霍亂疫苗的研究與使用動態(tài).海峽預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2003，9（4）：26-27.

8ArakawaT,ChongDKX,LangridgeWHR.Efficacyofafoodplant-basedoralcholeratoxinBsubunitvaccine.NatureBiotech,1998,16:292-297.