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新藥臨床試驗的周期長、投入成本高，此階段藥物直接作用于人體，試驗中一旦出現(xiàn)風(fēng)險，將會給受試者、申辦者、研究者帶來較大的損失。因此，在臨床試驗中引入風(fēng)險管理理論是十分必要的，利用風(fēng)險管理方法可以有效減少風(fēng)險的發(fā)生并降低損失。臨床試驗方案是臨床試驗的重要文件，試驗中進行的程序、測試步驟、資料數(shù)據(jù)的收集等均要按照方案要求操作。本文在臨床試驗方案設(shè)計中引入風(fēng)險管理理論，以期為臨床試驗風(fēng)險管理提供參考。

1藥物臨床試驗方案的主要內(nèi)容

臨床試驗方案主要涉及：①試驗?zāi)康?；②試驗藥物：名稱、化學(xué)性質(zhì)，臨床前毒理、藥理、藥效學(xué)研究、前期臨床研究進展、給藥途徑、藥物的標(biāo)簽和包裝、藥品的管理程序；③研究者：職責(zé)、隨訪時間點；④受試者：入選與排除標(biāo)準(zhǔn)、篩選步驟、治療處理方法、保證依從性的措施、退出的標(biāo)準(zhǔn)和程序；⑤統(tǒng)計學(xué)設(shè)計：樣本量、隨機、設(shè)盲、對照、統(tǒng)計分析方法；⑥療效評價指標(biāo)：實驗室檢查項目、評定參數(shù)、觀察時間、記錄與分析；⑦出現(xiàn)不良反應(yīng)的應(yīng)急措施、破盲規(guī)定、揭盲方法；⑧臨床試驗室的質(zhì)量控制；⑨倫理學(xué)要求；⑩病例報告表等。

2風(fēng)險管理理論

風(fēng)險是危害發(fā)生的可能性及其嚴重性的結(jié)合，其具有兩大要素，即危害的發(fā)生概率以及危害的后果。風(fēng)險管理是通過對風(fēng)險的識別、衡量以及處理的過程，以期用最小的成本將風(fēng)險導(dǎo)致的各種不利后果減小到最低程度的一種科學(xué)管理方法。風(fēng)險管理的基本程序包括：風(fēng)險識別、風(fēng)險評估、風(fēng)險控制。美國FDA于20世紀90年代將風(fēng)險管理方法引入到醫(yī)藥領(lǐng)域中，被廣泛應(yīng)用于藥品的生產(chǎn)、流通、使用、監(jiān)管等環(huán)節(jié)。隨著藥品質(zhì)量風(fēng)險管理的成熟應(yīng)用，藥物臨床試驗領(lǐng)域?qū)＜?、藥政管理部門紛紛探討如何將風(fēng)險管理方法引入到藥物臨床試驗中，以提高臨床試驗的成功率。

3臨床試驗方案的風(fēng)險識別

風(fēng)險識別是開展風(fēng)險管理的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，目的是通過感知、判斷、識別出能夠引起風(fēng)險的因素，并進行歸類。常用的風(fēng)險識別方法是“風(fēng)險清單法”，即將識別出來的風(fēng)險一一列舉出來。本文通過對文獻的解讀梳理，歸納出臨床試驗方案中常見的風(fēng)險因素。

3.1臨床前研究資料不足的風(fēng)險

Ⅰ期臨床試驗藥物缺少人體試驗的相關(guān)數(shù)據(jù)，方案中設(shè)定藥物適應(yīng)癥、給藥途徑、劑量范圍、監(jiān)測不良反應(yīng)指標(biāo)等，均要充分參考臨床前毒理、藥理、藥效學(xué)等的研究。然而，目前的臨床前研究存在許多問題，如動物與人的種屬差異：動物身上獲得的藥物毒理、藥物動力學(xué)（ADME）參數(shù)不能有效運用到人身上，動物身上難以體現(xiàn)一些人體常見不良反應(yīng)（惡心、神經(jīng)過敏、頭痛等）。動物試驗統(tǒng)計方面的專業(yè)性不足（樣本量少、隨機與設(shè)盲不科學(xué)等）。臨床前資料不足或資料錯誤會影響藥物Ⅰ期臨床試驗的結(jié)果。

3.2入選與排除標(biāo)準(zhǔn)的制訂的風(fēng)險

入選標(biāo)準(zhǔn)一般要根據(jù)藥物適應(yīng)癥、實驗室檢查指標(biāo)、臨床試驗?zāi)康牡榷O(shè)置，若設(shè)置的入選標(biāo)準(zhǔn)概念模糊，會造成研究者對入選標(biāo)準(zhǔn)理解的不統(tǒng)一，招募到不符合要求的受試者，增大了試驗的“噪聲”。如某治療肺癌的抗腫瘤藥物2期臨床試驗，方案規(guī)定入選標(biāo)準(zhǔn)為“二線標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或復(fù)發(fā)晚期非小細胞肺癌”，但未明確指出“二線標(biāo)準(zhǔn)治療”是哪種化療方案，導(dǎo)致一些研究者以培美曲塞（或多西他賽）+順鉑為標(biāo)準(zhǔn)治療，而一些研究者因為患者醫(yī)保報銷困難，將其他藥物作為標(biāo)準(zhǔn)化療，引起患者入選偏倚。排除標(biāo)準(zhǔn)一般要排除妊娠或哺乳婦女、患病程度太輕或太重、患有嚴重原發(fā)性疾病、過敏體質(zhì)或試驗用藥過敏、依從性差、3個月內(nèi)參加過其他臨床試驗等的患者。若排除標(biāo)準(zhǔn)制定過于嚴格，而實際情況中符合條件的患者數(shù)目較少，會使試驗進度受到延誤。如治療中、重度呼吸系統(tǒng)感染的某抗菌藥物的3期臨床試驗，方案中將入選標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置為“細菌陽性率達80%”，而實際情況中許多三甲醫(yī)院患者痰液細菌檢出率小于40%，大量受試者被排除在外。

3.3有效性與安全性評價的風(fēng)險

3.3.1評價指標(biāo)的風(fēng)險

臨床上可供選擇的評價指標(biāo)分為終點指標(biāo)（endpoint）和替代指標(biāo)（surro-gatepoint）。終點指標(biāo)是疾病發(fā)展的結(jié)局（臨床結(jié)局），如死亡、殘疾、功能喪失等。將終點指標(biāo)作為評價指標(biāo)，是證明臨床試驗有效性的最佳選擇。對于慢性疾病臨床結(jié)局的出現(xiàn)，需較長的臨床干預(yù)、或結(jié)果被其他因素干擾、病人依從性降低等，研究者傾向?qū)⑻娲笜?biāo)作為評價指標(biāo)。替代指標(biāo)是臨床干預(yù)后可發(fā)生改變、可代替重要臨床結(jié)局的指標(biāo)，如實驗室測量指標(biāo)的上升或下降、臨床癥狀變化等。目前許多臨床試驗存在誤用替代指標(biāo)現(xiàn)象，導(dǎo)致臨床試驗失敗，或初步試驗結(jié)果有效、但難以經(jīng)受時間考驗，試驗結(jié)果最終被推翻。例如，血壓與心血管事件的發(fā)生存在緊密關(guān)系，以及早期一項研究試驗，證明小劑量利尿劑降壓的同時可以有效減少心血管事件的發(fā)生，人們即推測血壓降低與心血管事件發(fā)生率減少存在必然性。越來越多資料表明，Ca2+拮抗劑和腎素-血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）兩種治療高血壓的藥物，雖能降低患者血壓但未有效減少患者心血管事件的發(fā)生率和死亡率，甚至Ca2+拮抗劑會提高高血壓患者心肌梗塞發(fā)病的概率。

3.3.2不良反應(yīng)的風(fēng)險

臨床安全性評價主要內(nèi)容是不良反應(yīng)的出現(xiàn)，觀察患者服藥后生命體征（體溫、呼吸、心率、血壓）變化，并對患者進行常規(guī)、特殊檢查（根據(jù)藥物作用特性安排），以不良反應(yīng)發(fā)生率作為安全性的主要評價指標(biāo)。不良事件與試驗藥物因果關(guān)系的判定、嚴重不良事件的上報程序與處理措施，在臨床試驗中十分重要，處理不當(dāng)會給受試者帶來風(fēng)險。

3.3.3劑量選擇的風(fēng)險

Ⅰ期臨床試驗主要從安全性角度出發(fā)，探索藥物的初始劑量和最大耐受劑量（MaximalToleranceDose，MTD）。Ⅱ期探索藥物的有效劑量，在Ⅰ期的MTD基礎(chǔ)上，研究藥物劑量-效應(yīng)關(guān)系和最小有效劑量。對于創(chuàng)新藥物，劑量選擇過高，可能會使患者產(chǎn)生嚴重不良反應(yīng)；劑量選擇過低，存在試驗指標(biāo)不能支撐藥物有效性的風(fēng)險。如治療男性功能性陽痿的復(fù)方蛇床子制劑Ⅱ期臨床試驗，患者服藥劑量為3粒/次，服藥后20例患者中的11例出現(xiàn)頭暈、心悸、胸悶、口舌發(fā)麻等不良反應(yīng)，當(dāng)藥物劑量減為2粒/次時，不良反應(yīng)可相應(yīng)減輕或消失。

3.4統(tǒng)計設(shè)計的風(fēng)險

3.4.1樣本量估計的風(fēng)險

試驗方案設(shè)置樣本量過小，會使試驗結(jié)果重復(fù)性和數(shù)據(jù)代表性差，造成試驗結(jié)論是假陽性或假陰性風(fēng)險。一旦出現(xiàn)受試者脫落，小樣本量會比大樣本量更快達到受試者20%脫落試驗結(jié)果，即為無效的臨界點。樣本量越大，試驗組與對照組的差異性就越易于發(fā)現(xiàn)，試驗結(jié)果就越接近于真實值，但會使投入增多，一些不影響安全性評價的信息也會被放大，使大量患者長時間接受臨床試驗而違背社會倫理。

3.4.2隨機與設(shè)盲的風(fēng)險

臨床試驗的假設(shè)與因果關(guān)系是基于隨機化基礎(chǔ)，隨機不正確，會造成偏倚，出現(xiàn)系統(tǒng)誤差。如方案設(shè)計隨機過于簡單，會導(dǎo)致受試者性別、年齡、體重等非處理因素和基線狀態(tài)不一致；多中心臨床試驗分層區(qū)組隨機，若設(shè)計的“分層因素”不明確，會造成隨機化失敗的風(fēng)險。缺少設(shè)盲的隨機試驗，會使評價的藥物療效被夸大30%~50%。設(shè)計盲法時未明確指出：對誰設(shè)盲、如何設(shè)盲、破盲的條件、破盲的程序等，會造成在試驗實施中隨時出現(xiàn)破盲的風(fēng)險。

3.4.3統(tǒng)計學(xué)方法的風(fēng)險

方案中統(tǒng)計學(xué)方法是對試驗數(shù)據(jù)的處理與分析，選擇統(tǒng)計學(xué)方法有誤，會使試驗數(shù)據(jù)分析無效，藥物療效無法得到證明。

3.5研究者和受試者的依從性的風(fēng)險

研究者和受試者是參加臨床試驗的主要人群，其依從性影響著試驗結(jié)果的好壞。藥物臨床試驗專業(yè)性強，細節(jié)要求高，若選取日常工作繁忙或同時兼顧多個臨床試驗的研究者，其精力有限，可能會出現(xiàn)病例報告表（CaseReportForm，CRF）填寫不規(guī)范、數(shù)據(jù)記錄差錯，對受試者缺乏關(guān)心、觀察不到受試者的異常反應(yīng)和異常結(jié)果，遺漏了一些具有臨床意義的信息，使后期試驗數(shù)據(jù)質(zhì)量低，不能真實反應(yīng)藥物的療效和安全性的風(fēng)險。方案在設(shè)置受試者篩選步驟時，要充分考慮患者的年齡、性別、文化水平、嗜好、健康理念等，以上因素影響著受試者在日后試驗中的配合程度。若方案中規(guī)定每日服藥次數(shù)過多、定期去醫(yī)院檢查周期頻繁、侵入性檢查次數(shù)過多、藥物療程過長、患者要較大程度改變個人嗜好和生活習(xí)慣來配合治療試驗等，會造成患者在試驗中脫落或失訪風(fēng)險。當(dāng)退出或失訪病例大于原有病例數(shù)目20%時，將會造成試驗結(jié)果無效。

4風(fēng)險評估

風(fēng)險評估是在風(fēng)險識別的基礎(chǔ)上，采用概率論或模糊數(shù)學(xué)的方法來估計風(fēng)險發(fā)生的概率和對項目目標(biāo)（臨床試驗結(jié)果、試驗進度、受試者的生命安全等）的影響程度。

5風(fēng)險控制

風(fēng)險控制是指對風(fēng)險因素進行有效控制的過程，以便降低風(fēng)險或把風(fēng)險維持在規(guī)定范圍內(nèi)；常見的風(fēng)險控制措施為：風(fēng)險減輕、風(fēng)險規(guī)避、風(fēng)險轉(zhuǎn)移、風(fēng)險接受等。

5.1風(fēng)險減輕

風(fēng)險減輕是指采取減少風(fēng)險因素的措施,目的是降低風(fēng)險事件的發(fā)生概率。

5.1.1加強臨床前研究

臨床前研究資料不足或錯誤，會給新藥臨床試驗帶來風(fēng)險?？刂拼祟愶L(fēng)險，一方面要提高臨床前研究技術(shù)人員對《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（GoodLaboratoryPracticeofDrug，GLP）的理解和掌握程度，并嚴格執(zhí)行GLP的規(guī)定，規(guī)范試驗操作；另一方面，檢索國內(nèi)外文獻，查找同類藥物、有效成分相同的藥物臨床前毒理學(xué)、藥動學(xué)、藥效學(xué)試驗內(nèi)容，將信息匯總分析，補充非臨床試驗。

5.1.2尋求多方幫助，增加臨床試驗方案的科學(xué)依據(jù)

對于新藥臨床試驗方案中受試人的入選、排除標(biāo)準(zhǔn)的制定、有效性與安全性評價、統(tǒng)計設(shè)計，要充分參考現(xiàn)有疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)、同類藥物臨床試驗指南、文獻資料匯總來設(shè)計方案。同時在方案設(shè)計之初，邀請臨床試驗專家、申辦企業(yè)、試驗醫(yī)院研究者等各方介入，對試驗方案進行反復(fù)研討和確認，增加試驗方案的科學(xué)依據(jù)。

5.1.3提高研究者依從性

發(fā)達國家提倡在臨床試驗中為醫(yī)生配備臨床研究協(xié)調(diào)員（ClinicalRe-searchCoordinator，CRC），協(xié)助醫(yī)生完成臨床試驗中非醫(yī)學(xué)判斷性的事務(wù)性工作，如：CRF表的填寫，受試者實驗室檢查結(jié)果的整理與收集等。鑒于CRC的工作性質(zhì)，對其臨床專業(yè)基礎(chǔ)和素質(zhì)有一定的要求，建議由醫(yī)院內(nèi)部培養(yǎng)護士擔(dān)任CRC，專門負責(zé)臨床試驗工作，不參與醫(yī)院其他護理工作。

5.1.4提高受試者的依從性

在不影響藥物有效性和安全性評價的前提下，方案設(shè)置中盡量減少給受試者帶來不適的步驟，如減少回訪次數(shù)、避免過多的侵入性檢查等；為防止受試者忘記回訪，可以由CRC提前與其電話聯(lián)系，通知受試者及時復(fù)診。

5.2風(fēng)險規(guī)避

風(fēng)險規(guī)避是指在風(fēng)險發(fā)生前，將導(dǎo)致?lián)p失的風(fēng)險因素消除，排除風(fēng)險發(fā)生所帶來的可能損失。在受試者招募時，建議研究者與受試者進行溝通，評估其依從性；對于外地、日常工作忙或?qū)εR床試驗參與積極性低的受試者，定期回訪會有一定難度的受試者，為防止此類受試者試驗過程中脫落，建議盡量排除。此外，對于缺乏臨床前研究資料的新藥，建議權(quán)衡藥物的風(fēng)險和收益，風(fēng)險>收益的藥物，在臨床試驗中可能會出現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)事件，使受試者的生命健康受到危害，給申辦者帶來巨大的經(jīng)濟損失，應(yīng)暫時停止開展此類臨床試驗，使風(fēng)險的發(fā)生概率降為零。

5.3風(fēng)險轉(zhuǎn)移

風(fēng)險轉(zhuǎn)移是企業(yè)為避免承擔(dān)風(fēng)險損失,有意識地將自己不能或不愿承擔(dān)風(fēng)險移給第三方，一般是通過合同或購買保險來實現(xiàn)。為減少藥物的嚴重不良反應(yīng)發(fā)生所帶來的損失，建議為受試者購買保險，讓保險公司來承擔(dān)該風(fēng)險后果；一些制藥公司并不擅長專業(yè)性較高的臨床試驗，冒然涉足該領(lǐng)域，不僅要投入大量的財力和人才，收到的效果可能并不理想。對于此種情況，建議企業(yè)與醫(yī)藥研發(fā)外包服務(wù)機構(gòu)（ContractResearchOrganization，CRO）簽署合同，將藥物臨床試驗部分外包出去，讓經(jīng)驗豐富的CRO公司承擔(dān)風(fēng)險。

5.4風(fēng)險接受

風(fēng)險概率低或損失較小、藥物的收益>風(fēng)險的藥物，企業(yè)愿意并有能力承擔(dān)風(fēng)險。但采用風(fēng)險接受的基礎(chǔ)，是具有一套周密的風(fēng)險應(yīng)對計劃，當(dāng)風(fēng)險發(fā)生時快速實施預(yù)案，及時應(yīng)對，并建立風(fēng)險管控制度，同時強化參加人員的風(fēng)險意識。

6結(jié)語

筆者認為，風(fēng)險管理要貫穿整個臨床試驗，從前期的試驗方案設(shè)計到試驗過程，以及后期的試驗結(jié)題，藥物臨床試驗中引入風(fēng)險管理理論可以有效地減少風(fēng)險的發(fā)生，最大化地降低損失。

作者：王巍 陳玉文 單位：沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院