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1因病而異的個(gè)體化用藥

用藥不同于單核苷酸多態(tài)性的遺傳差異，腫瘤等復(fù)雜疾病的形成往往是由多個(gè)位點(diǎn)的體細(xì)胞突變共同作用產(chǎn)生的。臨床表現(xiàn)相同或相似的疾病可能并非來源于同一組基因突變，其中不同位點(diǎn)的突變影響不同的細(xì)胞通路，對(duì)應(yīng)于疾病的不同亞型，使靶向藥物的治療效果產(chǎn)生個(gè)體差異。如作用靶點(diǎn)為表皮生長因子受體(EGFR)的吉非替尼用于治療EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者時(shí)，將獲得更高的收益率。所以臨床治療時(shí)需要根據(jù)不同的疾病亞型進(jìn)行個(gè)體化用藥，選擇針對(duì)相應(yīng)靶點(diǎn)的治療方案，從而提高藥物治療的效果。乳腺癌的傳統(tǒng)治療依據(jù)病理學(xué)分型進(jìn)行，治療效果間卻存在很大差異，患者表現(xiàn)出明顯的異質(zhì)性。近年來，分子分型技術(shù)逐漸成熟，通過分析乳腺癌患者基因表達(dá)譜，可將乳腺癌根據(jù)基因表達(dá)特征分為4種亞型，LuminalA型、LuminalB型、HER－2過表達(dá)型和三陰型。對(duì)乳腺癌的不同亞型的治療方法及藥物有所區(qū)別，如Luminal型對(duì)內(nèi)分泌治療敏感，HER－2過表達(dá)型使用靶向治療藥物赫賽汀可顯著改善預(yù)后。因此，對(duì)疾病亞型不同的患者個(gè)體化用藥，保證了治療效果，避免了不必要的醫(yī)療花費(fèi)。盡管在進(jìn)行乳腺癌治療前對(duì)患者進(jìn)行分子分型如此重要，在臨床治療過程中仍存在一些倫理問題亟待解決。一是疾病型與預(yù)后相關(guān)，加重心理壓力。對(duì)乳腺癌分子分型的研究常常涉及到對(duì)不同亞型預(yù)后的預(yù)測，如LuminalA型預(yù)后較好，5年總生存率約為90.3%;而三陰型為69.0%，預(yù)后較差［10］。雖然根據(jù)癌癥亞型判斷患者的預(yù)后情況有助于及早關(guān)注癌癥的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，但對(duì)于患者來說，尤其是預(yù)后較差的三陰型乳腺癌患者，在經(jīng)過確診對(duì)心理的強(qiáng)烈刺激以及手術(shù)對(duì)身體造成的嚴(yán)重創(chuàng)傷后，得知分型結(jié)果時(shí)無疑會(huì)背負(fù)上更加沉重的心理包袱。這不僅嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量，也可能影響到癌癥的后續(xù)治療。二是測序列是未來方向，威脅基因隱私。以特定基因突變?yōu)樯飿?biāo)志物的腫瘤靶向治療藥物正陸續(xù)上市，所以將基因測序分析作為臨床腫瘤分子分型的手段也有可能在未來得到實(shí)現(xiàn)。然而，基因測序數(shù)據(jù)量大，腫瘤組織中不僅包含基因突變的信息，還有大部分是關(guān)乎隱私的個(gè)體遺傳信息。所以測序樣本和數(shù)據(jù)一旦被獲得和存儲(chǔ)，就會(huì)牽涉到基因組隱私和數(shù)據(jù)保護(hù)的問題?，F(xiàn)有的簡單匿名的方法可輕易地追溯到基因的所屬者，無法保證數(shù)據(jù)的安全?；蛐畔⒃獾叫孤犊赡芤l(fā)嚴(yán)重的社會(huì)倫理問題，如工作單位為了減少醫(yī)療費(fèi)等開支拒絕雇傭含有致病基因的員工，保險(xiǎn)公司根據(jù)基因信息評(píng)估投保人的患病風(fēng)險(xiǎn)從而收取不同金額的保險(xiǎn)費(fèi)。對(duì)于一些可遺傳的疾病易感基因，個(gè)人基因數(shù)據(jù)的泄露意味著整個(gè)家族的隱私都受到威脅，甚至可能造成社會(huì)歧視。另外，大部分基因的功能還未得到解讀，但隨著基因組學(xué)研究的深入，即使當(dāng)時(shí)未顯示出問題的基因，也不能排除今后發(fā)現(xiàn)問題的風(fēng)險(xiǎn)。

2因藥而異的個(gè)體化

用藥抗生素以及其他抗微生物藥物的發(fā)現(xiàn)為人類治療感染性疾病做出了重大貢獻(xiàn)，但在用藥的同時(shí)，微生物自身也在不斷變異，對(duì)藥物產(chǎn)生抗性。同種感染性疾病的患者感染的微生物可能有不同的耐藥突變，對(duì)藥物的敏感性不同，所以臨床治療時(shí)針對(duì)病原微生物的不同耐藥性進(jìn)行個(gè)體化用藥。肺結(jié)核是感染結(jié)核分枝桿菌而導(dǎo)致的疾病。由于結(jié)核分枝桿菌普遍存在耐藥性，僅用單藥無法將其殺滅，因此目前用短程化療及多藥物聯(lián)用的方式治療肺結(jié)核。常用于藥物聯(lián)用的異煙肼、利福平等一線化學(xué)藥物均具有一定的肝毒性，多藥聯(lián)用可能導(dǎo)致肝功能異常，嚴(yán)重者甚至發(fā)生肝損害。而不同患者感染的結(jié)核分枝桿菌的耐藥性不同，這就意味著，傳統(tǒng)治療多藥聯(lián)用時(shí)，并非每種藥都發(fā)揮出了其治療作用，卻徒增不良反應(yīng)及治療花費(fèi)，甚至還會(huì)誘導(dǎo)新的耐藥菌產(chǎn)生。因此，細(xì)菌的耐藥情況需要得到及早的測定，以指導(dǎo)肺結(jié)核的用藥。近年來，分子檢測技術(shù)發(fā)展迅速，分子藥敏實(shí)驗(yàn)利用測序、基因芯片等技術(shù)，檢測結(jié)核分枝桿菌的耐藥性，操作簡便且快捷，通常僅需1d即可得到結(jié)果。醫(yī)生可根據(jù)檢測結(jié)果指導(dǎo)用藥，提高用藥準(zhǔn)確度，減少藥物不良反應(yīng)，真正實(shí)現(xiàn)用藥的個(gè)體化。個(gè)體化用藥檢測未普遍推行，阻礙了感染性疾病個(gè)體化用藥的開展，并且誘發(fā)很多倫理問題的出現(xiàn)。在耐藥性未知的情況下，用多種抗微生物藥物將徒增治療費(fèi)用，加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。同時(shí)，無效用藥使耐藥微生物反復(fù)感染，導(dǎo)致病情反復(fù)、治療周期長，這都會(huì)對(duì)患者的心理造成不良影響，甚至使患者產(chǎn)生悲觀厭世、低落抑郁等心理問題。

3基因?qū)騻€(gè)體化用藥的倫理對(duì)策

基因?qū)騻€(gè)體化用藥，可為病人定制安全、有效、合理的最優(yōu)給藥方案，但如果無法妥善解決個(gè)體化用藥中所面臨的倫理挑戰(zhàn)，其發(fā)展必將受到限制。醫(yī)療衛(wèi)生部門、教育部門、立法機(jī)構(gòu)、研究院所以及醫(yī)患雙方應(yīng)共同努力，避免倫理問題的產(chǎn)生，解決倫理問題的障礙，推動(dòng)基因?qū)騻€(gè)體化用藥的發(fā)展，使其更好地服務(wù)于百姓。充分告知增進(jìn)醫(yī)患信任當(dāng)今醫(yī)患關(guān)系緊張，無論是患者還是醫(yī)生，無不承受著巨大的壓力。對(duì)于需要對(duì)患者進(jìn)行基因型檢測以指導(dǎo)用藥的情況，為了避免患者對(duì)醫(yī)生產(chǎn)生過度醫(yī)療和收費(fèi)的誤解，也為了保障患者充分知情與自主選擇的權(quán)利，醫(yī)生有責(zé)任提前對(duì)患者進(jìn)行收益和風(fēng)險(xiǎn)的告知，告知患者應(yīng)做何種檢測、檢測的目的、承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)、檢測結(jié)果的含義、不做檢測可能產(chǎn)生的后果以及檢測的費(fèi)用等，做到患者知情同意和充分理解，并及時(shí)溝通交流，建立醫(yī)患之間的信任關(guān)系，防止醫(yī)療糾紛的產(chǎn)生。普及知識(shí)消除社會(huì)偏見對(duì)于公眾由于相關(guān)知識(shí)的局限性而可能產(chǎn)生的社會(huì)歧視問題，公共醫(yī)療衛(wèi)生部門及社會(huì)各個(gè)教育機(jī)構(gòu)應(yīng)共同努力，普及基因檢測的相關(guān)知識(shí)，防止毫無根據(jù)的基因歧視的產(chǎn)生。醫(yī)院方面，在患者接受基因檢測前后應(yīng)該確?；颊呃斫馑幬锎x強(qiáng)弱的含義，明確任何一種代謝類型均非生理缺陷;學(xué)校方面，應(yīng)積極開設(shè)講座或相關(guān)課程，在教育中普及基因檢測的知識(shí);公共醫(yī)療衛(wèi)生部門應(yīng)加強(qiáng)宣傳，可定期開展公益講座，提供基因檢測咨詢等服務(wù)，使基因檢測指導(dǎo)個(gè)體化用藥的概念逐漸走向普通大眾。只有社會(huì)各界共同合作，才能徹底杜絕出現(xiàn)因誤解基因檢測結(jié)果而產(chǎn)生的歧視問題。關(guān)懷患者減輕心理負(fù)擔(dān)醫(yī)生及其他護(hù)理人員對(duì)待因個(gè)體化用藥檢測結(jié)果不利而產(chǎn)生心理壓力的患者，不僅需要關(guān)注病情，更應(yīng)該關(guān)注患者的心理。首先，患者的人格和尊嚴(yán)應(yīng)得到充分的尊重，應(yīng)以公正的態(tài)度對(duì)待每一位患者，不能因?yàn)榛颊叩牡匚换蜇毟欢鴧^(qū)別對(duì)待。其次，對(duì)待患者應(yīng)有足夠的耐心。對(duì)患者的問題及需求應(yīng)及時(shí)解答和回應(yīng)，不可敷衍和推諉。最后，應(yīng)給予患者適當(dāng)?shù)年P(guān)懷。語言溫婉、態(tài)度負(fù)責(zé)及適當(dāng)?shù)年P(guān)心及鼓勵(lì)，可能緩解患者在確診及治療過程中產(chǎn)生的負(fù)面情緒。立法加密保護(hù)基因信息全基因組測序產(chǎn)生的基因信息如果遭到泄露，可能引發(fā)嚴(yán)重的社會(huì)倫理問題，所以安全地存儲(chǔ)樣本、保護(hù)數(shù)據(jù)以確保受試者的隱私十分重要。

一方面，在立法層面，國家立法機(jī)關(guān)應(yīng)盡快建立保護(hù)基因隱私權(quán)利的專項(xiàng)法案。目前我國尚未建立專項(xiàng)法案保護(hù)基因隱私，所以當(dāng)勞動(dòng)就業(yè)中出現(xiàn)侵犯基因隱私的案例時(shí)，法院只能援引民法中關(guān)于隱私權(quán)的條款進(jìn)行審理。基因隱私法案的建立可以參照他國做法，如1990年美國制定了《基因隱私法》(HGPA)。另一方面，在技術(shù)層面，密碼學(xué)家、生物信息學(xué)家等應(yīng)通力合作，推進(jìn)加密算法的研究，保證數(shù)據(jù)安全的同時(shí)保護(hù)信息完整可用，積極推進(jìn)其在基因隱私保護(hù)中的應(yīng)用，從根本上保障基因信息的安全。重視科研促進(jìn)推廣應(yīng)用很多情況下，由于個(gè)體化用藥及相關(guān)檢測未普及，常會(huì)出現(xiàn)疾病治療延誤、醫(yī)生用藥過度、患者負(fù)擔(dān)增重等問題，所以，個(gè)體化用藥的推廣普及非常重要。國家醫(yī)療衛(wèi)生部門應(yīng)倡導(dǎo)個(gè)體化用藥，在醫(yī)院中推廣個(gè)體化用藥的相關(guān)檢測，使藥物的使用規(guī)范化、合理化、個(gè)體化。另外，政府也應(yīng)聯(lián)合科研院所，提供資金支持，開發(fā)快速、簡便、高靈敏的檢測方法，降低檢測費(fèi)用，使個(gè)體化用藥的檢測更為準(zhǔn)確、快速、經(jīng)濟(jì)，讓個(gè)體化用藥的研究成果惠及大眾。基因?qū)虻膫€(gè)體化用藥作為新興的給藥方式，在推廣和應(yīng)用的過程中必然會(huì)出現(xiàn)一系列的倫理問題。但因其安全、合理、有效、經(jīng)濟(jì)的優(yōu)勢及社會(huì)各界對(duì)解決其倫理問題的一致努力，基因?qū)虻膫€(gè)體化用藥在臨床中必將擁有光明的未來。

作者：陸妍蔣宗英曹祖聰曹曉梅李泰明楊國斌周國華單位：南京軍區(qū)南京總醫(yī)院中國藥科大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院