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老年人房顫發(fā)病率增高，由房顫所致栓塞性卒中的發(fā)病率隨之增高。抗凝治療可以顯著降低卒中的發(fā)病率，但同時可以合并嚴重出血等并發(fā)癥，使其應用受到限制。如何對老年房顫患者進行有效抗凝治療并最大限度降低出血并發(fā)癥的發(fā)生為人們所關注。

心房纖顫（房顫）是最常見的持續(xù)性心律失常，并隨年齡的增長其發(fā)病率明顯增高。在年齡低于50歲的人群中發(fā)病率低于2%，而70歲以上人群中發(fā)病率則增加到13%[1]。由于老年人房顫發(fā)病率增高，作為其重要合并癥之一的栓塞性卒中的發(fā)生率也呈增高趨勢。風濕性瓣膜病房顫患者卒中的危險性增加17倍，非瓣膜性房顫（NVAF）患者卒中危險性可增加4倍，栓塞性卒中已經(jīng)成為影響老年房顫預后的重要原因之一。抗凝治療是預防卒中的有效手段，近年來已有多項大規(guī)模臨床研究證實抗凝治療可以明顯降低老年房顫患者卒中發(fā)生率，并在適應證、藥物選擇及并發(fā)癥預防等方面取得了很大進展。

1、老年房顫患者抗凝治療的必要性

隨著年齡的增長房顫發(fā)病率逐漸增高，由房顫所致的卒中發(fā)病率也呈增高趨勢。Aronow等對201例老年房顫患者進行為期31個月的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)有43%的患者發(fā)生了栓塞性卒中，較同年齡組竇性心律或陣發(fā)性室上性心動過速的卒中發(fā)生率明顯增高，并得出結論認為房顫是老年人卒中的獨立的危險性因素。Framingham研究證實在NVAF患者中50-59歲者，卒中相對危險性為6.0%,60-69歲為8.5%,70-79歲為18.8%,80-89歲為30.7%.老年房顫患者如何同時有卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史、糖尿病、高血壓病、高齡等情況之一者，其卒中危險性至少增加4%，如合并數(shù)種或伴有充血性心力衰竭、心絞痛、新近發(fā)生的心肌梗死，則可進一步增加卒中的危險性[3]。所以對于老年房顫患者，特別是具有卒中高危因素患者進行抗凝治療有特殊意義。

目前高血壓病、冠心病已逐漸成為老年房顫的最常見的原因。即意味著NVAF患者比例逐漸增加，不僅NVAF患者隨著年齡增高而增加，更重要的是與NVAF相關的栓塞卒中也明顯增加。已往對NVAF患者是否進行抗凝治療曾有爭論，但自1989年以來，一系列大規(guī)模隨機臨床研究已證實華法林對預防老年NVAF患者卒中是安全和有效的，使卒中發(fā)生率下降近70%，將年發(fā)病率控制在1.5%-4.3%之間，同時并發(fā)癥很低[4-7]。SPAF-1可使NVAF卒中危險性下降42%。這些令人信服的證據(jù)已使臨床醫(yī)師從考慮NVAF患者“是否需要接受抗凝治療”的年代進入到“哪些患者可以從抗凝治療中獲得最大效益及如何選擇最佳治療方案”的時代了。

陣發(fā)性房顫患者接受抗凝治療同樣具有重要意義。一些早期研究報道陣發(fā)性房顫患者卒中危險性較低，沒有必要抗凝治療。但Framingham[8]的資料提示陣發(fā)性房顫和持續(xù)性房顫卒中發(fā)生率沒有明顯差別。陣發(fā)性房顫發(fā)病率較高，約占房顫患者總數(shù)的40%[9]，僅在美國年齡中位數(shù)在75歲的陣發(fā)性房顫患者就有220萬人，而大約只有25%的陣發(fā)性患者發(fā)展為持續(xù)性房顫[10]。所以對于這樣一個龐大且有較高卒中危險的人群不進行干預，其結果是可想而知的?？鼓委熗瑯涌梢越档完嚢l(fā)性房顫卒中的危險性，Aboaf等建議除有抗凝禁忌證者外，陣發(fā)性房顫患者均應進行抗凝治療。

2、抗凝治療的原則及禁忌證

2.1抗凝治療的原則

抗凝治療能夠給老年房顫患者，特別是具有卒中高危因素的患者帶來益處，使人們認識到抗凝治療的必要性，抗凝治療的適用范圍也逐漸擴大。但由于老年人特殊的病理生理特點，決定了老年房顫患者進行抗凝治療時必須注意適應癥的選擇。目前國際上尚無統(tǒng)一的病例選擇及用藥原則，Laupacis推薦的標準具有一定的代表性，對于小于60歲無卒中或TIA病史、高血壓病、糖尿病、冠心病或充血性心力衰竭等卒中高危因素者不需抗凝治療，對具有上述危險因素者應用華法林抗凝治療；年齡在60-75歲之間，無危險因素均應用華法林，但宜應用低劑量。第四屆ACCP抗血栓治療理事會對以上原則有發(fā)展，認為具備卒中高危因素并能從抗凝治療中獲得最大益處者，除有明顯出血傾向者外均應接受抗凝治療；年齡在60-75歲患者如卒中危險性在年卒中發(fā)病率為2%時，可以給予阿司匹林。他們對75歲以上患者不具備危險因素給予華法林持有不同看法，認為可以給予阿司匹林。

2.2抗凝治療的禁忌證

抗凝治療可以引起出血等嚴重的合并癥，對于接受抗凝治療的患者需首先明確其是否有抗凝禁忌證。幾項大規(guī)模臨床研究所提出的禁忌癥包括以下幾個方面，癡呆；慢性腎功能衰竭；貧血；兩次基礎凝血酶元時間測定均較對照延長2s以上；治療后收縮壓＞160mmHg(21.3kPa=7.5mmHg)和/或舒張壓高于100mmHg；嚴重慢性酒精依賴且轉氨酶高于正常上限值3倍；便潛血陽性的隱匿性出血；顱內(nèi)出血病史；6個月內(nèi)有胃腸道及泌尿生殖系統(tǒng)出血；已往華法林治療中有嚴重出血；易出現(xiàn)頭部外傷；需用非甾體類抗炎藥物及治療依從性差等。

3、抗凝治療的藥物選擇

3.1華法林

作為一種口服維生素K拮抗劑，華法林為房顫抗凝治療中最為常用的藥物。目前一般應用國際正常比（InternationalnormalizedRatr,INR）作為華法林的劑量標準。近年多項大規(guī)模臨床研究的華法林劑量均呈下降趨勢。目前推薦2.0-3.0INR這樣一個較低劑量，并認為可以起到同樣的抗凝療效，但可使出血危險性降低4倍。EAFT認為具有卒中高危因素的老年房顫患者最適抗凝強度為2.0-3.9INR，強度低于2.0INR的抗凝治療起不到預防作用。有試驗證實服用華法林劑量低于2.0INR的NVAF患者卒中發(fā)生率顯著增高，而Laupacis認為75歲以上患者的抗凝強度為1.5-2.5INR[11]，所以華法林的應用劑量尚不統(tǒng)一。

3.2阿司匹林

阿司匹林為抗凝治療的另一常用藥物，對其預防卒中的作用尚有不同觀點。BAATAF和EAFT試驗中，NVAF患者每日口服75mg阿司匹林并不能使卒中發(fā)病率下降[5，7]，SPAF-1試驗對于小于75歲的患者每日325mg阿司匹林進行抗凝治療，使卒中發(fā)生率顯著下降。在隨后進行的SPAF-2試驗中證實年齡小于75歲接受阿司匹林治療的患者年卒中發(fā)病率為1.9%，大于75歲的患者為4.9%，因未設安慰劑對照組故不能區(qū)別與年齡相關的差別，但結果提示阿司匹林對卒中總發(fā)病率有降低作用。阿司匹林的預防作用與劑量密切相關，目前認為75mg/d不能取得明確預防卒中作用，推薦使用325mg/d，一般認為華法林的抗凝治療作用較阿司匹林理想，但阿司匹林較安全，服用方便，價格低廉，對于75歲以上的NVAF患者及不適宜接受華法林的患者可考慮接受阿司匹林。

晚近的SPAF-3試驗應用低劑量的華法林聯(lián)合阿司匹林對有卒中高危因素的老年NVAF患者進行抗凝治療，并與接受華法林2.0-3.0INR劑量者進行比較，試圖通過此種聯(lián)合療法探索出一種抗凝作用明顯而合并癥低的用藥方法。但試驗結果與愿望相反，本項研究已因聯(lián)合療法較高的卒中發(fā)生率和嚴重的出血合并癥而中止了。

4、抗凝治療的并發(fā)癥及其預防

盡管抗凝治療方法在不斷改進，抗凝強度呈下降趨勢，但抗凝治療的并發(fā)癥仍不可避免，尤以華法林所致的出血并發(fā)癥較為常見，華法林有時還能導致過敏反應及皮膚損害。

4.1出血并發(fā)癥

隨著老年房顫患者接受抗凝治療人數(shù)的增多，與抗凝相關的出血并發(fā)癥也逐漸增多。通常將抗凝治療過程中發(fā)生的出血并發(fā)癥分為輕微、嚴重和致命性出血的3種。輕微出血主要表現(xiàn)為鼻衄、血尿及皮膚出血點等。不影響抗凝治療效果的判定，嚴重的出血以胃腸道出血最為常見，通常需要治療，包括住院和輸血，或者外科治療；致命性出血最為常見的是顱內(nèi)出血，其發(fā)生率雖低但可直接威脅病人的生命，是抗凝治療所面臨的一個嚴峻問題。

4.2出血常見因素及預防

高齡是出血并發(fā)癥重要因素。研究證實年齡在65-75歲房顫患者出血發(fā)生率明顯升高，其中嚴重出血者比年齡低于65歲者增高1.3-3.2倍，老年人抗凝治療中出血并發(fā)癥增高可能與以下因素有關，老年人對華法林敏感性增加；合并其它嚴重疾病可能性增加，多種藥物共用，使藥物之間發(fā)生反應的可能性增加；病人依從性下降；老年人容易發(fā)生跌倒及其相關的外傷等。老年人多合并高血壓或卒中史，它們既是老年房顫患者卒中的高危因素，也是抗凝治療出血增多重要原因。所以老年人進行抗凝治療時應適當降低抗凝強度，必要時可以改用阿司匹林。

抗凝強度為出血并發(fā)癥的另一重要因素，F(xiàn)ine發(fā)現(xiàn)抗凝強度是比年齡更強的出血預測指標[16]。近10年來抗凝治療出血并發(fā)癥減少的重要原因之一就是抗凝強度的降低，已由過去的3.0-4.5INR降低到目前的2.0-3.0INR。老年房顫患者如抗凝強度低于3.0INR，并且血壓得到很好控制，則顱內(nèi)出血的危險性并不增加。

抗凝治療的時間也可影響出血的發(fā)生率。在華法林治療最初幾個月，出血危險性增加5-10倍，3-6個月后出血發(fā)生率相對平穩(wěn)。此種情況可能與抗凝過度，肝素誘導抗凝或存在未能明確診斷的胃腸道，泌尿生殖系統(tǒng)出血有關。應當避免治療開始時的負荷量法，老年人對華法林較敏感，對負荷量的華法林可能產(chǎn)生過度反應，因此在治療開始時其劑量應偏低。

藥物之間的相互作用亦可增加出血的危險性。常見可增強抗凝藥物效價的藥物有胺碘酮、雄激素類、西咪替丁、戒酒硫、紅霉素、甲狀腺素、甲硝唑；降低抗凝藥物效價的藥物有抗甲抗腺藥物，巴比妥類、苯乙哌啶酮、利福平等。在抗凝治療過程中應盡量避免與這些藥物同時使用。必須使用時應適當調(diào)整劑量并注意觀察藥物反應。

除上述與出血密切相關的幾個因素及其預防外，還應特別重視抗凝治療過程中的監(jiān)測。監(jiān)測的內(nèi)容很多，其中最常用的是凝血酶元時間測定。因PT測定方法不同，結果差異很大，故目前推薦INR作為監(jiān)測PT結果的方法，INR差異較小，容易統(tǒng)一，為連續(xù)監(jiān)測華法林的治療提供了便利條件。為避免過度抗凝治療開始1-2周內(nèi)，每隔1天檢測1次。老年人消化道及泌尿生殖系統(tǒng)出血常見，在治療開始的前4周內(nèi)定期作尿便常規(guī)檢查。

5．幾種特殊情況的抗凝治療

5.1房顫電轉復中的抗凝治療

電轉復作為房顫治療的一種有效手段而廣為應用。轉復為竇性心律可以使卒中危險性下降，并可增加輸出量和運動耐力，從而也就沒有了抗凝治療的必要。但電轉復同時也使栓塞事件發(fā)生率增高，有前瞻性研究證實未進行抗凝治療而轉復的栓塞發(fā)生率為3.4%-7.2%，而進行抗凝治療發(fā)生率為0-0.8%17－18故多數(shù)研究人員主張對房顫持續(xù)發(fā)作超過48小時以上的患者進行轉復前3周開始抗凝治療，劑量為2.0-3.0iNR。復律成功后繼續(xù)抗凝4周，因此時心房電活動雖已恢復正常，但仍可能因機械收縮效率低而使血栓產(chǎn)生。

5.2孤立性房顫的抗凝治療

孤立性房顫是房顫的一種特殊類型，指沒有明確病因和器質性心臟病證據(jù)的房顫。對于年齡偏低的孤立性房顫患者因其卒中危險性極低，不需要抗凝治療，而老年孤立性房顫卒中發(fā)生率明顯升高，應當進行抗凝治療，可選用阿司匹林325mg/d19。

5.3新近發(fā)生卒中患者的抗凝治療

新近發(fā)生卒中房顫患者開始治療的理想時間還沒有定論。腦栓塞研究小組建議對于輕．中度卒中，如果CT證實沒有出血，可以在卒中24－48小時開始抗凝治療；對于大面積栓塞，對應在卒中發(fā)7d后排除了延遲性出血后開始抗凝治療。

6結語

總之年齡是一個與房顫，栓塞性卒中及抗凝治療出血并發(fā)癥均密切相關的因素。老年房顫患者在從抗凝治療中獲取益處的同時，又面臨嚴重出血產(chǎn)發(fā)癥的挑戰(zhàn)，使得醫(yī)生和患者在決定開始治療前需反復權衡利弊。有關此方面仍有很多問題待進一步深入研究。

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