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【摘要】目的分析中藥注射劑不良反應(yīng)的特點(diǎn)及成因，促進(jìn)中藥注射劑在臨床的合理應(yīng)用。方法查閱近年來(lái)部分藥學(xué)期刊中報(bào)道的中藥注射劑不良反應(yīng)病例，整理分析。結(jié)果總結(jié)出了中藥注射劑不良反應(yīng)的特點(diǎn)及成因。結(jié)論中藥注射劑的不良反應(yīng)呈現(xiàn)出多發(fā)性和普遍性、臨床表現(xiàn)多樣性、不可預(yù)知性、種類(lèi)不確定性、批間差異性等特點(diǎn)，情況較為嚴(yán)重，臨床上應(yīng)加強(qiáng)其合理應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】中藥注射劑不良反應(yīng)合理應(yīng)用

近年來(lái)，中藥注射劑的品種增多及應(yīng)用逐漸廣泛，中藥注射劑的不良反應(yīng)也相應(yīng)增多。據(jù)報(bào)道中藥注射液的不良反應(yīng)約占涉及到品種的10%。

本文就近年來(lái)藥學(xué)期刊中報(bào)道的中藥注射液不良反應(yīng)病例做一分析如下。

1中藥注射劑不良反應(yīng)的特點(diǎn)

1.1不良反應(yīng)的多發(fā)性和普遍性幾乎所有的中藥注射劑，如板藍(lán)根、穿心蓮、柴胡、雙黃連粉針、清開(kāi)靈、茵梔黃、葛根素、復(fù)方丹參滴注液、參附注射液、丹紅注射液、黃芪注射液、刺五加注射液、參麥注射液、銀杏葉注射液、燈盞花素注射液均出現(xiàn)過(guò)不良反應(yīng)，有的甚至相當(dāng)嚴(yán)重。據(jù)不完全資料分析，在中藥不良反應(yīng)的報(bào)道中注射劑發(fā)生的例次較口服制劑和外用藥既多又重。王前等［1］統(tǒng)計(jì)1996～2005年85種藥物中報(bào)道的中藥注射液不良反應(yīng)達(dá)818例，其中雙黃連粉針129次，茵梔黃注射液91次，清開(kāi)靈注射液126次，復(fù)方丹參注射液80次。這顯然與這些藥品使用率較高有關(guān)。除以上提及不良反應(yīng)報(bào)道的較多的品種外，刺五加注射液、柴胡注射液、葛根素注射液、參麥注射液等均有不良反應(yīng)報(bào)道。由于我國(guó)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系尚不完善，所報(bào)道的病例遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能反映中藥注射劑不良反應(yīng)的現(xiàn)實(shí)情況。

1.2不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)的多樣性中藥注射劑不良反應(yīng)常涉及多系統(tǒng)、多器官。報(bào)告較多的是心血管系統(tǒng)損害，如心律不齊、心動(dòng)過(guò)緩、心功能衰竭、休克、血壓惡性變化、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、靜脈炎、房室傳導(dǎo)阻滯、心絞痛等癥狀。其次是血液系統(tǒng)損害如白細(xì)胞減少、紫癜、再生障礙性貧血、彌漫性血管內(nèi)凝血、粒細(xì)胞減少、多臟器出血等癥狀。涉及到呼吸系統(tǒng)損害如哮喘、呼吸抑制、急性肺水腫等癥狀；消化系統(tǒng)損害如肝功能異常、消化道出血、腹瀉、嘔吐；皮膚黏膜損害如皮疹、瘡型表皮松懈型藥疹、口腔潰瘍；神經(jīng)系統(tǒng)損害如頭痛、幻覺(jué)、錐體外系反應(yīng)、末梢神經(jīng)炎、抽搐、肌肉震顫、剝脫型皮炎、球結(jié)膜出血，性機(jī)能低下等多種臨床表現(xiàn)［2］。

1.3不良反應(yīng)的不可預(yù)知性由于中藥成分中過(guò)敏反應(yīng)物質(zhì)的不確定性及過(guò)敏種類(lèi)眾多，無(wú)法通過(guò)預(yù)試驗(yàn)減少，因而中藥注射劑的不良反應(yīng)存在不可預(yù)知性。

1.4不良反應(yīng)種類(lèi)的不確定性現(xiàn)在還不能確切地知道一種中藥注射劑可能會(huì)發(fā)生多少種不良反應(yīng)，如復(fù)方丹參注射液有報(bào)道的不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)多達(dá)十幾種［2］。

1.5批與批之間不良反應(yīng)的差異性由于工藝技術(shù)條件和藥材質(zhì)量，制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制水平的制藥，不同廠家、不同批次的中藥注射劑發(fā)生不良反應(yīng)的類(lèi)型可能不同，無(wú)法做出較為確切的結(jié)論［3］。

2中藥注射劑不良反應(yīng)的成因

2.1患者個(gè)體差異具有過(guò)敏體質(zhì)的患者出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)通常與藥品質(zhì)量及用藥劑量無(wú)關(guān)，他們?cè)谡┝炕蛐∮谡┝康那闆r下即可發(fā)生嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)。章蘭云［4］報(bào)道1例患者肌注柴胡注射液2～3min后發(fā)生過(guò)敏性休克，經(jīng)查該患者既往有青霉素過(guò)敏史。

2.2劑型與給藥途徑中藥注射劑雖然具有起效快，便于臨床急癥應(yīng)用的特點(diǎn)，但由于缺少了消化道及防御系統(tǒng)的處理，其引起過(guò)敏反應(yīng)的可有性大大增加。所檢索的10例柴胡過(guò)敏反應(yīng)均為其注射劑引起的。其中8例為嚴(yán)重的過(guò)敏性休克。茵梔黃引起的過(guò)敏反應(yīng)8例，其中1例為口服茵梔黃沖劑過(guò)敏，1例為茵梔黃注射液外用引起過(guò)敏，其余均為靜滴茵梔黃注射液引起過(guò)敏。

2.3中藥注射劑的質(zhì)量

2.3.1注射劑內(nèi)在質(zhì)量不穩(wěn)定導(dǎo)致療效不穩(wěn)定并影響安全性現(xiàn)有的中藥注射劑產(chǎn)品絕大多數(shù)是提取混合物，并沒(méi)有分離出能夠進(jìn)行完全定性和定量的產(chǎn)品，這決定了注射劑內(nèi)在質(zhì)量不穩(wěn)定，導(dǎo)致了療效不穩(wěn)定并影響安全性。

2.3.2藥材質(zhì)量不穩(wěn)定導(dǎo)致批回差異中藥注射劑所用藥材，由于產(chǎn)地不同，受土質(zhì)、氣候、采收季節(jié)等種植條件影響，藥材所含成分有較大差異，不同基源的同一藥材差別就更大。藥材質(zhì)量的不穩(wěn)定，往往造成批間不良反應(yīng)差異大，反應(yīng)類(lèi)型也不盡相同。如同一廠家的雙黃連注射液，不同批號(hào)的不良反應(yīng)類(lèi)型竟分別達(dá)20余種［4］。

2.3.3工藝條件不一致導(dǎo)致同品種不同廠家不良反應(yīng)差異由于中藥注射生產(chǎn)工藝的粗放化，對(duì)于提取分離溫度、時(shí)間、溶劑用量、溶液濃度，提取次數(shù)、濾液、濾材、容器等工藝條件未做標(biāo)準(zhǔn)化要求，同一品種不同廠家，工藝不盡相同，造成的成分變化千差萬(wàn)別，導(dǎo)致其臨床上不良反應(yīng)也有顯著差異［5］。

2.3.4質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不能保證質(zhì)量目前我國(guó)中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)很不完善，只能對(duì)所含個(gè)別成分進(jìn)行定性定量。由于中藥注射劑所含成分尚不完全清楚，特別是對(duì)人體有害成分處于未知狀態(tài)，無(wú)法對(duì)所有成分均做出定性鑒別和定量測(cè)定。

2.3.5配伍不當(dāng)引起藥品變質(zhì)中藥注射劑由于成分復(fù)雜，與其他藥品配伍時(shí)容易引起藥品pH改變，色澤加深，發(fā)生沉淀等變化，從而引起不良反應(yīng)。我們用參附注射液與葡萄糖或生理鹽水做配伍試驗(yàn)，結(jié)果在藥品說(shuō)明書(shū)標(biāo)示的劑量范圍內(nèi)出現(xiàn)混濁，pH變化和微粒增加等現(xiàn)象。曹學(xué)東［6］等人報(bào)道9種中藥注射液在生理鹽水中均引起微粒數(shù)目顯著增加，復(fù)方丹參注射液在超純水和10%葡萄糖注射液中pH值顯著變化，＞5μm微粒數(shù)顯著增加，刺五加注射液在10%葡萄糖注射液中形成的＞25μm微粒不可計(jì)數(shù)［7］。這些不溶性微粒沉積在毛細(xì)血管中可造成局部循環(huán)障礙，引起血管栓塞，產(chǎn)生靜脈炎、肉芽腫，并可引起過(guò)敏和熱原樣反應(yīng)。

3安全使用中藥注射劑的幾點(diǎn)認(rèn)識(shí)

3.1應(yīng)改變中藥無(wú)毒或小毒的偏見(jiàn)無(wú)論醫(yī)生或患者都應(yīng)高度重視中藥注射劑不良反應(yīng)的嚴(yán)重性，改變中草藥有病治病，無(wú)病健康的觀念，認(rèn)識(shí)到中藥注射劑給藥途徑，療效作用、安全性等已不同于傳統(tǒng)湯劑，它不再是傳統(tǒng)意義上的中藥，不能完全用中醫(yī)藥理論指導(dǎo)中藥注射劑的使用，更應(yīng)強(qiáng)調(diào)其“注射劑”的概念，即使用上的安全性。

3.2加強(qiáng)中藥注射劑的質(zhì)量監(jiān)控醫(yī)療單位必須盡可能規(guī)范進(jìn)貨渠道，對(duì)中藥注射制劑進(jìn)行必要的質(zhì)量檢查和質(zhì)量跟蹤，在使用前應(yīng)注意觀察注射液色澤及有無(wú)沉淀，要嚴(yán)格避免使用那些存在澄明度問(wèn)題的注射劑。目前，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局已加緊實(shí)施中藥注射劑指紋圖譜標(biāo)準(zhǔn)管理，將能對(duì)中藥注射劑產(chǎn)品的穩(wěn)定性、均一性做出準(zhǔn)確的說(shuō)明，減少批與批之間的差異性，有助于不良反應(yīng)的因果關(guān)系分析。

3.3合理使用中藥注射劑在使用中藥注射劑時(shí)應(yīng)高度警惕可能的不良反應(yīng)，做好應(yīng)對(duì)措施，以防嚴(yán)重后果發(fā)生。

中藥注射劑不是傳統(tǒng)意義上的中藥，但也應(yīng)遵循辨證施治的原則。如清開(kāi)靈注射液雖為治療溫病的有效方劑，但只適用于溫邪入里、內(nèi)陷心包所致的高熱煩躁、神昏譫語(yǔ)和小兒痰熱驚厥等。對(duì)發(fā)熱患者，首當(dāng)辨其邪在表、在里，還是半表半里。近期生產(chǎn)的清開(kāi)靈注射液使用說(shuō)明書(shū)中注明有表證惡寒發(fā)熱者慎用，正是此意。

應(yīng)注意研究中藥注射劑與化學(xué)藥品的配伍禁忌，把不良反應(yīng)的可能性盡量降到最低。

【參考文獻(xiàn)】

1王前，張艷從.我國(guó)1996～2005年中藥不良反應(yīng)的文獻(xiàn)分析.中國(guó)藥房,2006,11(5)：226.

2湯啟勛.復(fù)方丹參注射液臨床應(yīng)用中不良反應(yīng)觀察.中國(guó)中藥雜志,2005,24(1)：57.

3周燕文.中藥注射劑不良反應(yīng)分析.中藥新藥與臨床藥理,2003,8(1)：49.

4伍少雄.雙黃連注射液不良反應(yīng)7例報(bào)道.時(shí)診用醫(yī)用藥,2004,11(5)：466.

5章蘭云.肌注柴胡致過(guò)敏休克1例.中國(guó)中藥雜志,2001,18(4)：246.

6曹學(xué)東.9種中藥注射劑不溶性微粒觀察.中醫(yī)藥研究，2004,11(5):55.

7尹梅.輸液與中藥注射液配伍微粒變化觀察.中成藥，2004,22(4)：309