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【關(guān)鍵詞】慢性阻塞性肺疾病氣道重構(gòu)研究進(jìn)展

慢性阻塞性肺疾病(COPD)目前居全球疾病死亡原因第4位，是當(dāng)今危害人民健康主要疾病之一。氣道重構(gòu)(airwayremodeling)是COPD主要病理特點(diǎn)之一,可引起氣道阻塞和肺的彈性回縮力下降,在氣流受限中起到非常重要的作用[1]。

1氣道重構(gòu)的定義

由于各種損傷因素反復(fù)刺激導(dǎo)致氣道結(jié)構(gòu)細(xì)胞和炎癥細(xì)胞相互作用，引起氣道平滑肌增生,細(xì)胞外基質(zhì)異常沉積,管壁纖維化形成。氣道重構(gòu)是指氣道組織的結(jié)構(gòu)性變化，可以分為正常的氣道生長(zhǎng)發(fā)育(appropriateremodeling)和異常/過度的氣道結(jié)構(gòu)功能變化(inappropriateremodeling)[2]。前者主要指正常生長(zhǎng)發(fā)育和急性炎癥損傷反應(yīng),后者由于反復(fù)慢性炎癥刺激損傷及不全性修復(fù)導(dǎo)致的結(jié)構(gòu)功能異常。COPD患者氣通重構(gòu)發(fā)生的部位廣泛存在于大氣道、小氣道、肺實(shí)質(zhì)、肺間質(zhì)，包括肺血管均有結(jié)構(gòu)及組織成分的改變。支氣管肺組織的炎癥、損傷、修復(fù)和重構(gòu)是COPD不斷進(jìn)展的病理過程，而氣道重塑是COPD患者癥狀和氣流阻塞的主要原因。

2氣道重構(gòu)的病理改變

氣道重構(gòu)的病理改變包括氣道管壁的增厚、上皮下層纖維化、平滑肌增生肥大、肌肉成纖維細(xì)胞增生、黏液腺上皮化生和細(xì)胞外基質(zhì)沉積增加。其中細(xì)胞外基質(zhì)的改變和增殖，氣道平滑肌的聚集是導(dǎo)致COPD氣道重構(gòu)的主要病理改變。細(xì)胞外基質(zhì)沉積表現(xiàn)為支氣管黏膜上皮基底膜增厚與透明樣變，網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)顯著增加。隨病情進(jìn)展，增多的膠原沉積于氣道壁，引起管腔狹窄，同時(shí)向肺實(shí)質(zhì)內(nèi)伸展，造成較大范圍的肺氣腫與肺纖維化并存的局面，最終導(dǎo)致通氣功能和換氣功能障礙。細(xì)胞外基質(zhì)蛋白可以通過調(diào)節(jié)氣道平滑肌細(xì)胞的表型和功能,不同程度地影響氣道平滑肌細(xì)胞的增殖和表達(dá)[3]。平滑肌細(xì)胞增生導(dǎo)致的氣道肌層增厚是氣道壁增厚、氣道阻塞的主要原因，不僅導(dǎo)致氣道阻力增加，還使氣道的收縮力增強(qiáng)。

3炎癥細(xì)胞與氣道重構(gòu)

3.1巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞在肺內(nèi)存活，可通過殺菌、清理創(chuàng)面等在抵抗致?lián)p因子和修復(fù)方面起作用。但吞噬香煙煙霧中的顆粒物質(zhì)后在氣道壁和管腔內(nèi)聚集的巨噬細(xì)胞，被激活后又可釋放產(chǎn)生IL8、TNF、IL1、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白(MIP)1、MIP2、PAF、花生四烯酸代謝產(chǎn)物等趨化介質(zhì)及各種酶類，從而損傷組織,引起末梢氣道的慢性炎癥。研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞可以促進(jìn)MMPs釋放[4,5]，導(dǎo)致蛋白酶抗蛋白酶失衡進(jìn)而引起肺氣腫,在COPD發(fā)病中起著重要作用。

3.2中性粒細(xì)胞大量的研究表明[6，7]，在吸煙合并COPD病人的痰中及支氣管肺泡灌洗液(BALF)中性粒細(xì)胞數(shù)量明顯升高。煙霧中的有害粒子、粉塵、細(xì)菌等進(jìn)入氣道刺激呼吸道上皮細(xì)胞產(chǎn)生炎性介質(zhì)如IFNγ、TNFα、白三烯、反應(yīng)性氧簇(ROS)及細(xì)胞因子IL6、IL8等。這些炎癥介質(zhì)可刺激中性粒細(xì)胞向肺組織浸潤(rùn)，引起支氣管和肺實(shí)質(zhì)多種病理改變的形成,從而促進(jìn)COPD發(fā)生、發(fā)展。

3.3T淋巴細(xì)胞成熟的T細(xì)胞根據(jù)其表型不同分為CD4+、CD8+兩大亞群。T細(xì)胞在巨噬細(xì)胞遞呈的抗原刺激下活化后具有一系列功能。Saetta和DiStefano等[8,9]觀察到，COPD患者支氣管黏膜固有層T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)增加并處于活化狀態(tài),表明淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)在COPD患者氣道壁炎癥反應(yīng)中可能起重要作用。激活的淋巴細(xì)胞可產(chǎn)生各種細(xì)胞因子,如γ干擾素(IFNγ)、粒巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GMCSF)、TNF、IL2、IL4、IL6等,從而調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等其他細(xì)胞系,使其激活、脫顆粒,引起組織損傷。

3.4其他類型細(xì)胞Pesci和Grashoff等[10,11]發(fā)現(xiàn)，大、小氣道黏膜上皮肥大細(xì)胞浸潤(rùn)增加,這同COPD患者BALF中組胺和類胰蛋白酶水平的升高是一致的。目前,已知激活的肥大細(xì)胞不僅能釋放多種炎性介質(zhì),如組胺、趨化因子、PAF、白細(xì)胞三烯(LTs)、前列腺素(PGs)等,引起嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板的聚集和活化導(dǎo)致炎性反應(yīng),繼而引起平滑肌收縮和氣道阻塞,而且還能釋放多種細(xì)胞因子,促進(jìn)炎癥反應(yīng)、血管生成和組織纖維化，造成氣道結(jié)構(gòu)重塑。

嗜酸性粒細(xì)胞在COPD中的作用尚不明確。有研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者BALF中的嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)較健康者顯著增高,BLF中的嗜酸性粒細(xì)胞也有升高趨勢(shì),提示嗜酸性粒細(xì)胞可能參與了部分COPD患者的氣道炎癥反應(yīng)。

另外,COPD患者的氣道上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞在受到炎癥刺激時(shí)也能產(chǎn)生細(xì)胞因子,如IL6、IL8、CSFs、單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP)等,表達(dá)黏附分子,如E選擇素、細(xì)胞間黏附分子(ICAM1)等,從而促進(jìn)白細(xì)胞向炎癥部位聚集,影響粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的遷移和局部活化,對(duì)氣道炎癥的發(fā)生、發(fā)展起著一定作用。

4炎癥介質(zhì)與氣道重構(gòu)

4.1細(xì)胞因子

4.1.1白介素-8IL8是和COPD發(fā)病機(jī)制及病理異常相關(guān)介質(zhì)中研究最早的細(xì)胞因子之一。IL8是中性粒細(xì)胞重要的趨化因子和活化因子,它作為一種最主要的氣道炎癥標(biāo)志物之一,在COPD患者支氣管肺泡灌洗液(BALF)和誘導(dǎo)痰液中IL8濃度明顯高于正常人。TNFα、IL1等能誘導(dǎo)其表達(dá),增加上皮細(xì)胞和中性粒細(xì)胞上IL8的生成。氣道內(nèi)IL8的產(chǎn)生能趨化和(或)激活中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞,釋放各種炎性介質(zhì),如彈性蛋白酶、各種堿性蛋白、PAF、LTs等,加重炎性循環(huán),造成組織損傷,引起氣道壁增厚和管腔狹窄,導(dǎo)致氣流阻塞。

4.1.2腫瘤壞死因子α(TNFα)TNFα是一種多功能的細(xì)胞因子,主要來(lái)源于活化單核巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞及活化的T淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞。在COPD炎癥反應(yīng)中,它能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子,從而介導(dǎo)白細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞,導(dǎo)致白細(xì)胞在炎癥部位聚集。另外,它還能直接趨化嗜酸性粒細(xì)胞。TNFα尚能增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的細(xì)胞外蛋白分解作用,而蛋白分解作用的增強(qiáng)被認(rèn)為是肺氣腫形成機(jī)制之一[12]。實(shí)驗(yàn)表明,小鼠肥大細(xì)胞分泌的TNFα能促進(jìn)炎癥反應(yīng)、肉芽腫形成、血管生成和組織纖維化。其他研究亦證實(shí),小鼠氣管內(nèi)注射博萊霉素導(dǎo)致肺纖維化的同時(shí),伴有TNFαmRNA水平的升高,因而可以推測(cè)TNFα參與了COPD患者氣道的慢性炎癥,尤其是氣道壁纖維化的形成。

4.1.3干擾素γ(IFNγ)IFNγ主要由兩種類型細(xì)胞產(chǎn)生,即活化的T細(xì)胞(包括CD4+T細(xì)胞中的Th1和CD8+T細(xì)胞中的Tc1細(xì)胞)。IFNγ是單核巨噬細(xì)胞主要而強(qiáng)有力的激活因子,刺激巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子,包括IL12、IL12反饋促進(jìn)T細(xì)胞系統(tǒng),促進(jìn)T細(xì)胞分化為CD4+Th1、、CD8+Tc1亞群,促進(jìn)細(xì)胞毒性T細(xì)胞分化,并能抑制Th2細(xì)胞的增殖[13]。通過調(diào)節(jié)機(jī)體的細(xì)胞免疫,參與COPD的氣道炎癥。Wang等[14]用可誘導(dǎo)過表達(dá)基因轉(zhuǎn)移模型將COPD相關(guān)炎性介質(zhì)IFNγ轉(zhuǎn)染成鼠肺,結(jié)果表明,IFNγ在成鼠肺中的過度表達(dá)能導(dǎo)致在許多方面類似人類COPD損害的表現(xiàn),如顯著的肺氣腫和伴有巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、PMN數(shù)目增多的炎性反應(yīng)。并發(fā)現(xiàn)IFNγ是體內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶12有效的選擇性誘生劑，刺激基質(zhì)金屬蛋白酶9的釋放,對(duì)體內(nèi)肺組織某些蛋白酶的產(chǎn)生及活化具有明顯的促進(jìn)作用。認(rèn)為IFNγ是蛋白酶抗蛋白酶系統(tǒng)平衡的重要調(diào)節(jié)劑,并提示IFNγ或它激活的通路促進(jìn)了肺氣腫的發(fā)生。IFNγ有可能是連接COPD發(fā)病機(jī)制中細(xì)胞分子生物學(xué)機(jī)制和蛋白酶抗蛋白酶系統(tǒng)失衡的橋梁。

4.2生長(zhǎng)因子

4.2.1轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGFβ1)TGFβ1的主要功能是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化，參與組織的發(fā)育及損傷后修復(fù)，它是刺激成纖維細(xì)胞增生和分泌膠原的主要細(xì)胞因子[15]。主要來(lái)源于氣道上皮細(xì)胞、抗原激活的T細(xì)胞、LPS激活的單核細(xì)胞、B細(xì)胞、血小板等。TGFβ1可刺激ECM的合成和沉積，抑制降解基質(zhì)蛋白的酶，并調(diào)節(jié)細(xì)胞表面基質(zhì)蛋白受體的表達(dá)。用RTPCR和免疫組化的方法對(duì)吸煙的COPD患者經(jīng)纖支鏡采集的小氣道組織檢查發(fā)現(xiàn)，TGFβ1蛋白和mRNA與不吸煙正常者比較明顯增多，而且與吸煙史和小氣道阻塞程度相關(guān)[16]。

4.2.2血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)VEGF是近幾年COPD肺血管及氣道重構(gòu)的研究熱點(diǎn)。VEGF是一種特異性的內(nèi)皮分裂素,通過“旁分泌”和“自分泌”機(jī)制刺激平滑肌細(xì)胞分裂增殖,促成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng),使膠原合成增加并堆積于支氣管壁和血管壁的基質(zhì)中,從而導(dǎo)致氣道重構(gòu),進(jìn)一步加重氣流阻塞。Kranenburg等[17]研究顯示,COPD患者VEGF及其受體VEGFR1(Flt1)、VEGFR2(KDR/Flk1)在血管和氣道平滑肌細(xì)胞,支氣管、細(xì)支氣管和肺泡的上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表達(dá)均顯著增加。但是也有國(guó)外研究[18]表明，肺氣腫病人VEGFR2的mRNA表達(dá)較正常人明顯降低,國(guó)內(nèi)學(xué)者也有類似的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)論[19]。目前認(rèn)為吸煙導(dǎo)致VEGF減少可能與吸煙直接損傷氣道上皮細(xì)胞，使其發(fā)生功能改變,從而合成和分泌VEGF減少有關(guān)。

4.3黏附分子細(xì)胞間黏附分子是免疫球蛋白超家族成員及跨膜糖蛋白,也是淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原的主要配體,涉及細(xì)胞分化、黏附及遷移。研究發(fā)現(xiàn)[20]，COPD急性加重期患者血清可溶性細(xì)胞間黏附分子1含量明顯高于正常對(duì)照組和緩解期患者,而緩解期患者又高于正常對(duì)照組。Lazaar等發(fā)現(xiàn)，在TNFα、IL1β的刺激下，氣道平滑肌細(xì)胞表面ICAM1、VCAM1表達(dá)量增加，與淋巴細(xì)胞表面LFA1、VLA-4互相作用，介導(dǎo)氣道平滑肌與淋巴細(xì)胞的黏附。同時(shí)氣道平滑肌細(xì)胞表面主要組織相容性復(fù)合體MHCⅡ類分子與T細(xì)胞表面特異性受體結(jié)合，在黏附分子的輔助下，進(jìn)行抗原提平滑肌增殖，發(fā)生氣道結(jié)構(gòu)重構(gòu)。

5蛋白酶抗蛋白酶失衡

基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinases,MMPs)及其組織型金屬蛋白酶抑制物(tissueinhibitorofmetalloproteinases,TIMPs)是調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)降解合成的主要酶類,與氣道炎癥的修復(fù)、重塑密切相關(guān)。在正常肺組織中,細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)能維持肺泡結(jié)構(gòu),ECM的合成與降解保持動(dòng)態(tài)平衡,這對(duì)于保證正常肺功能非常重要。有研究發(fā)現(xiàn)[21]，吸煙者的肺泡灌洗液中巨噬細(xì)胞釋放MMP9和TIMP較非吸煙者明顯增多,且和其氣流阻塞程度呈負(fù)相關(guān)。RAULO等[22]對(duì)健康馬及患有COPD的馬的支氣管灌洗液進(jìn)行分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)COPD組馬的MMP9水平明顯高于健康對(duì)照組且與炎性細(xì)胞呈正相關(guān)。MMPs主要參與ECM的更新、損傷愈合以及對(duì)損傷的反應(yīng)。平衡破壞時(shí),將會(huì)產(chǎn)生以肺結(jié)構(gòu)改變和對(duì)損傷產(chǎn)生異常反應(yīng)為特征的肺部疾病，表明MMP9和TIMP表達(dá)異常參與了COPD的氣道重構(gòu)。

6結(jié)語(yǔ)

綜上所述,氣道重構(gòu)的發(fā)生是由于外在的各種有害因素的刺激，導(dǎo)致氣道結(jié)構(gòu)細(xì)胞和炎癥細(xì)胞相互作用，最終引起氣道平滑肌增生,細(xì)胞外基質(zhì)的異常沉積,管壁纖維化形成。研究應(yīng)著重于明確其內(nèi)在的關(guān)鍵性因素所在，尋求阻斷氣道重構(gòu)進(jìn)程的方法，為治療和預(yù)防COPD開創(chuàng)新的途徑。

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