基因多態(tài)性研究
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基因多態(tài)性研究范文第1篇
同型半胱氨酸及其代謝酶的組成與代謝
Hcy是一種含硫的氨基酸，不屬于組成蛋白質(zhì)的20種氨基酸，體內(nèi)不能合成，只能來(lái)源于蛋氨酸的分解代謝。同型半胱氨酸主要通過(guò)再甲基化和轉(zhuǎn)硫基途徑代謝。5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）、蛋氨酸合成酶（MS）、胱硫醚β合成酶（CBS）是Hcy代謝過(guò)程中的關(guān)鍵酶［1］。
血漿Hcy水平主要與遺傳和環(huán)境、營(yíng)養(yǎng)因素有關(guān)，并與年齡正相關(guān)［2］。在遺傳因素中，Hcy代謝酶的基因發(fā)生突變，影響酶的活性，從而影響血漿Hcy水平［3］。人類MTHFR基因定位于染色體1p36.3，全長(zhǎng)1980bp，該酶基因的C677T不耐熱突變是產(chǎn)生輕、中度高同型半胱氨酸血癥最常見(jiàn)的一個(gè)遺傳決定因素［1］。人類CBS基因定位于染色體21q22.3，長(zhǎng)25～30kb，編碼551個(gè)氨基酸。該基因有多個(gè)突變位點(diǎn)，不同位點(diǎn)的突變對(duì)Hcy表達(dá)產(chǎn)生不同影響，最常見(jiàn)的是I278T和G307S點(diǎn)突變。MS是一種維生素B12依賴酶，它催化Hcy再甲基化成蛋氨酸，該酶基因的D919G突變導(dǎo)致血漿Hcy降低。
Hcy的水平與飲食緊密相關(guān)。血漿中維生素B6、B12和葉酸的濃度與Hcy濃度呈反比。其他因素包括性別、年齡、腎功能損害都可影響Hcy的水平。
同型半胱氨酸的檢測(cè)
Hcy測(cè)定曾用同位素法、高效液相色譜法，但操作復(fù)雜且儀器昂貴；后用免疫學(xué)法檢測(cè)，該方法穩(wěn)定、操作簡(jiǎn)單，但較耗時(shí)、且需要特殊設(shè)備。目前多采用循環(huán)酶法。我國(guó)漢族人群空腹血漿總Hcy水平為5～15μmol/L。
同型半胱氨酸與腦血管疾病
Hcy被認(rèn)為是動(dòng)脈閉塞性疾病和靜脈栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［4］。王秀玲等［5］通過(guò)測(cè)定腦梗死組和對(duì)照組血漿Hcy水平，發(fā)現(xiàn)前者明顯高于后者，說(shuō)明Hcy是腦梗死的一個(gè)危險(xiǎn)因素。研究表明，血漿Hcy水平增高可明顯增加缺血性腦卒中的發(fā)病率及復(fù)發(fā)率，且增高的程度與其梗死面積、嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［6］，但與出血性腦卒中的研究較少。Hcy水平升高與多種類型腦梗死相關(guān)，包括動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死、腔隙性腦梗死和無(wú)癥狀性腦梗死。有研究表明Hcy是青年高血壓合并腦梗死的重要發(fā)病原因之一［7］。Hcy誘發(fā)血管損傷的機(jī)制是多方面的，目前有以下觀點(diǎn)：①對(duì)氧化應(yīng)激的影響：Hcy含自由巰基，會(huì)生成O2-和H2O2，從而引起脂質(zhì)過(guò)氧化，破壞生物膜。同時(shí)Hcy可抑制細(xì)胞內(nèi)抗氧化物酶的表達(dá)，使機(jī)體抗氧化機(jī)制受損［8］；②對(duì)血管內(nèi)皮的影響：Hcy產(chǎn)生超氧化物及過(guò)氧化物損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，破壞血管壁彈力層和膠原纖維，合并高血壓時(shí)更易受損；③對(duì)平滑肌細(xì)胞的影響：Hcy可直接誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增殖和膠原合成，促發(fā)早期動(dòng)脈粥樣硬化的形成；④對(duì)凝血功能的影響：Hcy促進(jìn)血栓調(diào)節(jié)因子的表達(dá)，激活蛋白C和凝血因子Ⅻ、Ⅴ，血小板內(nèi)前列腺素合成增加，改變凝血因子功能，從而增加血栓形成傾向，使小動(dòng)脈易于栓塞；⑤對(duì)脂質(zhì)的影響：Hcy可促進(jìn)脂質(zhì)沉積于細(xì)胞壁及泡沫細(xì)胞形成，改變動(dòng)脈壁糖蛋白分子纖維化結(jié)構(gòu)和促進(jìn)斑塊鈣化，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。Hcy氧化所產(chǎn)生的O2-和H2O2可對(duì)低密度脂蛋白進(jìn)行氧化修飾，進(jìn)而損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞；⑥對(duì)谷胱甘肽的影響：Hcy干擾谷胱甘肽的合成，從而對(duì)機(jī)體造成傷害；⑦對(duì)機(jī)體轉(zhuǎn)甲基化的影響：Hcy濃度升高會(huì)降低機(jī)體甲基化能力，進(jìn)而影響細(xì)胞發(fā)育和分化；⑧其他：Schroecksnadel等［9］發(fā)現(xiàn)Hcy主要聚集在血液中單核細(xì)胞周圍，提出Hcy可能與免疫系統(tǒng)的激活有關(guān)；也有學(xué)者推測(cè)Hcy影響腦血管的重構(gòu)［10］。
展 望
目前同型半胱氨酸及其代謝酶基因多態(tài)性的研究主要針對(duì)漢族人群，而Hcy存在著人種、民族和地域的差異。我國(guó)是一個(gè)多民族的國(guó)家，少數(shù)民族人群所占比例高，這就使得盡快開(kāi)展有關(guān)少數(shù)民族人群血漿同型半胱氨酸及其代謝酶基因多態(tài)性的研究迫在眉睫。
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基因多態(tài)性研究范文第2篇
中圖分類號(hào)：R392.2文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2017.02.028
1993年，Minty和Mckenzie等克隆出人類白細(xì)胞介素13（IL13）的cDNA，并在同年舉行的Keystone細(xì)胞因子專題會(huì)議上正式命名為IL13。人類的IL13主要是由T細(xì)胞活化所產(chǎn)生的一種重要的炎性細(xì)胞因子，部分還可由CD8+T細(xì)胞、活化的單核細(xì)胞及B細(xì)胞等分泌。其主要作用是通過(guò)影響T、B淋巴細(xì)胞的發(fā)育，促進(jìn)B細(xì)胞表面CD23、MHCⅡ的表達(dá)及IgE的合成，增加嗜酸性粒細(xì)胞的生存時(shí)間，在Ⅰ型和Ⅱ型免疫反應(yīng)中均發(fā)揮著重要的作用[1]。單核苷酸多態(tài)性（SNPs）是指在基因組水平上的單個(gè)堿基改變引起DNA的序列變化?？砂l(fā)生于基因組序列的各個(gè)區(qū)域（如啟動(dòng)子區(qū)、外顯子和內(nèi)含子），SNPs處于啟動(dòng)子區(qū)可能影響基因自身的表達(dá)；外顯子的SNPs可影響其編碼的蛋白質(zhì)發(fā)生改變；內(nèi)含子處的SNPs則可影響基因序列的剪接方式等。這些SNP引起DNA序列變化可影響疾病的發(fā)病機(jī)理，所以進(jìn)行基因多態(tài)性的研究有利于進(jìn)一步認(rèn)識(shí)不同個(gè)體或種族與某些疾病的相關(guān)關(guān)系。近年來(lái)，IL13基因多態(tài)性的研究越來(lái)越受到重視，已有許多研究發(fā)現(xiàn)IL13基因存在SNPs，而且這些多態(tài)性在某些疾病的病理和生理機(jī)制中起著重要作用。因此，筆者就近年來(lái)關(guān)于IL13基因多態(tài)性與腫瘤、哮喘、自身免疫性疾病等疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的研究給予簡(jiǎn)要綜述。
1IL13基因的分子生物學(xué)特性
人IL13基因的長(zhǎng)度為4.6 kb，位于人類第5號(hào)染色體長(zhǎng)臂上（5q23.31），包括4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子，編碼132個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，非糖基化的IL13分子量為12.4 ku，而糖基化后為17 ku，與小鼠IL13約有58%的同源性[2～3]。IL13與IL4、IL5、GMCSF和IL3的基因結(jié)構(gòu)比較相似，盡管它們多肽鏈的一級(jí)結(jié)構(gòu)同源性不高，但在三級(jí)結(jié)構(gòu)中都含有由4個(gè)α螺旋組成的核心[4]。IL13的生物功能主要是與IL4相似，都可通過(guò)抑制單核細(xì)胞釋放炎性因子、上調(diào)單核細(xì)胞分泌CD23以及刺激B細(xì)胞生成免疫球蛋白等。此外，IL13與IL4有著共同的信號(hào)通路，兩者可與受體結(jié)合后活化Janus蛋白酪氨酸激酶（JAK）信號(hào)轉(zhuǎn)錄方式和轉(zhuǎn)錄活化蛋白（STAT）信號(hào)通路，尤其是通過(guò)STAT6信號(hào)通路進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)[5]。IL13還具有活化巨噬細(xì)胞的生物學(xué)功能等[6]。其基因的多態(tài)性位點(diǎn)數(shù)目龐大，目前在NCBI上已經(jīng)公布的IL13基因SNPs位點(diǎn)約340個(gè)，分別為在內(nèi)含子、啟動(dòng)子、外顯子等位置的突變。
2IL13基因多態(tài)性與哮喘的關(guān)系
哮喘是一種主要以嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)引起的氣道炎癥性反應(yīng)和氣道高反應(yīng)性為特點(diǎn)的疾病，其發(fā)病危險(xiǎn)因素包括宿主因素（即遺傳因素）和環(huán)境因素兩個(gè)方面，其中遺傳因素可表現(xiàn)為反復(fù)咳嗽、喘息或過(guò)敏性疾?。╚敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎）等。目前已有研究表明基因遺傳多態(tài)性在哮喘的發(fā)病過(guò)程中可能有著重要作用[7]，特別是IL13基因多態(tài)性與哮喘發(fā)病的相關(guān)關(guān)系成為學(xué)者關(guān)注的焦點(diǎn)問(wèn)題。IL13及IgE等蛋白水平的升高是哮喘炎癥表現(xiàn)的重要指標(biāo)，且哮喘患者TSLP水平與IL13及IgE水平呈正相關(guān)[8]。Dixit P等人采用病例對(duì)照法對(duì)500名印度受試者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)攜帶IL13基因rs1800925位點(diǎn)顯性模型可增加哮喘風(fēng)險(xiǎn)達(dá)到1.49倍，首次發(fā)現(xiàn)IL13基因rs1800925位點(diǎn)和IL4R基因rs1805010存在基因間相互作用的關(guān)系，存在這兩個(gè)位點(diǎn)的突變雜合型（AG和CT）的個(gè)體可使哮喘患病風(fēng)險(xiǎn)增加達(dá)2倍，而野生純合型（CC/AA）起保護(hù)作用[9]。意大利學(xué)者Accordini S等人對(duì)IL13基因rs20541C/T和rs848T/G多態(tài)性與哮喘嚴(yán)重程度的相關(guān)性開(kāi)展了探究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)rs848位點(diǎn)G等位基因的攜帶者可增加哮喘的嚴(yán)重程度，同一基因區(qū)域的rs20541與哮喘嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)；進(jìn)行連鎖不平衡分析時(shí)，這兩位點(diǎn)呈強(qiáng)烈連鎖不平衡關(guān)系且處于同一單倍體域，目前還有待進(jìn)一步研究其單倍型與哮喘病情的相關(guān)關(guān)系[10]。Liu Q等[11]研究了IL13基因rs1800925、C1923T、rs20541及RANTES基因G28C與哮喘的關(guān)系，其中rs20541位點(diǎn)的AA基因型在哮喘組和對(duì)照組的頻率分別為13.0%和5.5%，兩者存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，AA基因型可增加哮喘的危險(xiǎn)性。同時(shí)，他們首次證實(shí)了IL13基因和RANTES基因的多態(tài)性可共同影響哮喘發(fā)生，但具體的發(fā)病機(jī)理有待進(jìn)一步研究。
Tsai CH等[12]對(duì)中國(guó)臺(tái)灣3577名兒童進(jìn)行研究，經(jīng)Logistic回歸分析后獲得IL13基因rs1800925、rs20541和rs848均與哮喘發(fā)病有關(guān)，攜帶這三個(gè)位點(diǎn)的h1011單倍型的個(gè)體接觸地毯會(huì)加重哮喘的喘息，且嚴(yán)重程度有劑量效應(yīng)關(guān)系，提出種族差異可能影響基因與環(huán)境的相互作用。Liang W等采用SNaPshot法分析位于IL13基因5’側(cè)翼序列的rs2158177位點(diǎn)和內(nèi)含子區(qū)的rs1295687位點(diǎn)的基因型、等位基因與哮喘的關(guān)系，結(jié)果顯示rs2158177位點(diǎn)的GG基因型降低哮喘的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，可作為哮喘的一個(gè)保護(hù)性因子[13]。廣州的王紅利用瓊脂糖凝膠電泳和免疫化學(xué)發(fā)光法分別檢測(cè)IL13基因第3內(nèi)含子中的+1923位點(diǎn)多態(tài)性和血漿中的IgE水平，發(fā)現(xiàn)+1923位點(diǎn)多態(tài)性與哮喘有關(guān)，T等位基因攜帶者血漿中的IgE水平顯著增高[14]。新疆的周廣花等[15]用聚合酶鏈法（PCR）和基因測(cè)序法對(duì)IL13基因的rs20541進(jìn)行SNP分型，同時(shí)用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定個(gè)體血清中IL13水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL13基因rs20541位點(diǎn)的多態(tài)性與血清IL13水平不具有相關(guān)性，并推測(cè)該基因多態(tài)性與維吾爾族兒童的哮喘發(fā)病無(wú)相關(guān)性。目前關(guān)于IL13基因多態(tài)性和哮喘的相關(guān)關(guān)系還存在很多爭(zhēng)議，還需要進(jìn)行大量的研究。
3IL13基因多態(tài)性與腫瘤發(fā)生發(fā)展
腫瘤是一直困擾醫(yī)學(xué)界的難題，也是學(xué)者研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。細(xì)胞因子與相關(guān)的腫瘤間的關(guān)系一直倍受關(guān)注，其中IL13基因多態(tài)性與腫瘤的發(fā)病及預(yù)后關(guān)系成為近年來(lái)研究的焦點(diǎn)。
已有很多研究發(fā)現(xiàn)，IL13基因多態(tài)性和部分腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)（神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肝癌等）。學(xué)者Shamran HA 對(duì)IL13基因的rs20541位點(diǎn)進(jìn)行擴(kuò)增后測(cè)序，發(fā)現(xiàn)此位點(diǎn)的A等位基因頻率在對(duì)照組顯著高于病例組，頻率分別為36.25%、5.73%，兩者有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示IL13基因rs20541位點(diǎn)的A等位基因可以作為神經(jīng)膠質(zhì)瘤的保護(hù)因子[16]。DengY等人在398例HBV陽(yáng)性患者（192例肝癌、206例慢性肝炎）與192例正常人的對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，IL13基因的rs20541位點(diǎn)的GA基因型也可p少肝癌的患病風(fēng)險(xiǎn)[17]。此外，IL13基因多態(tài)性還與腫瘤的預(yù)后存在相關(guān)性（如乳腺癌、膀胱癌）。Murray JL等人建立Cox生存模型分析IL13基因多態(tài)性與乳腺癌的預(yù)后之間是否有關(guān)。通過(guò)調(diào)整年齡、病情分期、治療情況等因素后，發(fā)現(xiàn)IL13基因rs1800925位點(diǎn)可作為乳腺癌短時(shí)間復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因子[18]。Chu H等[19]關(guān)于吸煙、基因多態(tài)性與膀胱癌的研究發(fā)現(xiàn)，與非吸煙者相比，吸煙者攜帶IL13基因rs1800925位點(diǎn)的T等位基因可增加膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)2.57倍。進(jìn)一步采用多因子降維（MDR）的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析得到IL13、IL4及IL4R三者基因突變的交互作用能增加膀胱癌患病風(fēng)險(xiǎn)，這提示基因突變可共同交互作用于疾病。但Xiao L等[20]研究了IL13基因啟動(dòng)子區(qū)rs1800925位點(diǎn)與直腸癌的預(yù)后及新輔助治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)關(guān)系，其采集了58例患者的直腸活檢組織，進(jìn)行DNA提取和測(cè)序分析，發(fā)現(xiàn)IL13基因的rs1800925位點(diǎn)多態(tài)性與中國(guó)漢族人群局部直腸癌的預(yù)后和預(yù)測(cè)新輔助放化療后反應(yīng)無(wú)相關(guān)性。由此可見(jiàn)，今后仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量或控制其他影響因素的研究，尋找IL13基因多態(tài)性與腫瘤的發(fā)病及預(yù)后相關(guān)的作用機(jī)制。
4IL13基因多態(tài)性與自身免疫性疾病
目前有些研究者對(duì)IL13基因多態(tài)性與自身免疫性疾病的關(guān)系做了相關(guān)性的探討，這為研究IL13基因多態(tài)性與疾病的關(guān)系開(kāi)辟了新方向。比如巴西學(xué)者Léa Campos de Oliveira等[21]采用限制性片段多態(tài)性檢驗(yàn)方法對(duì)IL13基因rs20541位點(diǎn)進(jìn)行基因分型，在117名自身免疫性肝炎患者和227名健康人對(duì)比的結(jié)果顯示，IL13基因rs20541位點(diǎn)的A等位基因純合子可通過(guò)增加IL13配體與受體的親和力影響I型自身免疫性肝炎的發(fā)病，隨后經(jīng)調(diào)整影響因素后依然得到相同的結(jié)論，充分證實(shí)了兩者的相關(guān)關(guān)系；他們進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)IL13基因的這種多態(tài)性可使IgE的表達(dá)水平增加。Seyfizadeh N等[22]對(duì)IL13基因的rs1800925、rs1881457和rs20541三個(gè)位點(diǎn)的研究發(fā)現(xiàn)，rs1800925位點(diǎn)的CC基因型及C等位基因、rs1881457的CC基因型及C等位基因、rs20541位點(diǎn)的AA基因型及A等位基因與硬化癥密切相關(guān)。但是，西班牙學(xué)者Broen JC在2488例硬化癥患者和2246例健康人的研究結(jié)果顯示，rs20541位點(diǎn)和rs1800925位點(diǎn)的多態(tài)性和硬化癥發(fā)病無(wú)關(guān)[23]。關(guān)于IL13基因多態(tài)性和類風(fēng)濕的關(guān)系研究，Wang MJ等人運(yùn)用SNPscanTMkit技術(shù)對(duì)615名類風(fēng)濕病人和839名健康人進(jìn)行基因分型，IL13基因的rs1800925位點(diǎn)的 CT基因型和C等位基因攜帶者增加了紅細(xì)胞沉降率小于25 mm/h患者的風(fēng)險(xiǎn)[24]。Pavkova Goldbergova M等人對(duì)IL13基因rs1800925多態(tài)性與類風(fēng)濕進(jìn)行了研究，采取影像學(xué)指標(biāo)TSS/month判斷其多態(tài)性與類風(fēng)濕病情發(fā)展關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)rs180925位點(diǎn)的T等位基因在類風(fēng)濕的病情發(fā)展較快組中分布頻率高，提出此位點(diǎn)與類風(fēng)濕的病情活動(dòng)性存在相關(guān)性[25]。除了上述疾病外，IL13基因多態(tài)性還與過(guò)敏性鼻炎[26]、艾滋病人失眠癥[27]等相關(guān)。所以，研究IL13基因多態(tài)性與疾病的關(guān)系有廣闊的前景和重要的意義。
5小結(jié)與展望
IL13基因多態(tài)性與疾病發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的研究有助于人們深入認(rèn)識(shí)疾病發(fā)病機(jī)制。IL13在炎癥反應(yīng)方面起到的作用受到了廣大研究者的關(guān)注，針對(duì)IL13的生物學(xué)功能、信號(hào)通路及與疾病的病理生理機(jī)制的研究逐步增多，但是關(guān)于IL13基因多態(tài)性和疾病的相關(guān)性研究還比較少?，F(xiàn)關(guān)于IL13基因多態(tài)性的研究主要集中在rs20541、rs1800925和rs848這些位點(diǎn)，其中rs20541位點(diǎn)是編碼IL13基因的第4個(gè)外顯子中的2044位堿基G突變?yōu)锳，致使130位的精氨酸被替換為谷氨酸；rs1800925位點(diǎn)則是位于IL13基因轉(zhuǎn)錄的啟動(dòng)子區(qū)，其可以調(diào)控基因的表達(dá)；而rs848位點(diǎn)在IL13第4外顯子，可影響蛋白質(zhì)表達(dá)。因此，這些位點(diǎn)可作為我們?cè)趯?duì)IL13基因多態(tài)性與其他疾病的關(guān)系研究時(shí)的優(yōu)先考慮對(duì)象。近年來(lái)關(guān)于IL13基因多態(tài)性和疾病的關(guān)系的探究中，不同國(guó)家乃至同一國(guó)家的不同區(qū)域研究獲得的結(jié)論并不一致?？紤]其可能有著多方面的原因：（1）部分疾病是多基因影響的遺傳性疾病；（2）不同的研究者選取的研究個(gè)體存在差異；（3）不同的地區(qū)人群有其自身的遺傳特點(diǎn)等。這也正體現(xiàn)了腫瘤、哮喘等疾病受遺傳和生活環(huán)境等多種因素的作用。因此，在今后的研究中，我們應(yīng)當(dāng)注意增加研究的樣本量，考慮種族間差異，實(shí)施多地區(qū)的重復(fù)研究，探討多基因之間的交互影響，這些成果將促進(jìn)臨床疾病的預(yù)防和治療。
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（收稿日期：2016-12-02修回日期：2017-04-07）
（輯：梁明佩）
基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（81260234；81560552）
基因多態(tài)性研究范文第3篇
關(guān)鍵詞：二甲雙胍 糖尿病 基因多態(tài)性
二甲雙胍是目前治療2型糖尿病最常見(jiàn)的藥物[1]，具有較好的降糖效果，其具體作用是抑制肝臟和腎臟糖異生，抑制肝糖原輸出，同時(shí)能夠提高肝臟對(duì)于胰島素的敏感性。研究指出，有多種蛋白參與了二甲雙胍在機(jī)體中的代謝，包括二甲雙胍的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)以及排泄過(guò)程，并且相關(guān)蛋白的基因多態(tài)性是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。本文通過(guò)對(duì)二甲雙胍治療糖尿病基因多態(tài)性的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，就近年來(lái)研究較多的，與二甲雙胍治療糖尿病相關(guān)的多藥物和毒素排出轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(MATEs)、有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OCTs)及共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變基因(ATM)的多態(tài)性相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。
MATE1基因多態(tài)性與二甲雙胍療效的關(guān)系MATE1信使RNA被檢測(cè)到表達(dá)于肝、腎組織中，其編碼基因中含有多個(gè)變異位點(diǎn)，主要包括V10L、A310V、N474S、G64D、D328A等。其中除V10L外，其余幾個(gè)變異位點(diǎn)如果發(fā)生基因突變，則會(huì)對(duì)MATE1的轉(zhuǎn)運(yùn)活性造成明顯影響，尤其是G64D圍邊基因發(fā)生變異會(huì)對(duì)MATE1的轉(zhuǎn)運(yùn)活性造成直接影響，致使MATE1的轉(zhuǎn)運(yùn)活性降低或者消失，使得轉(zhuǎn)運(yùn)至膽管內(nèi)的二甲雙胍和尿液中的二甲雙胍減少，而體內(nèi)的二甲雙胍濃度上升[2]。有學(xué)者進(jìn)行了二甲雙胍與MATE1基因多態(tài)性的相關(guān)研究。Tsuda等人[3]分別對(duì)基因敲除和基因未敲除的小鼠靜脈注射二甲雙胍，其中在基因敲除的小鼠尿液中二甲雙胍排出量顯著減少，并且二甲雙胍在肝臟的濃度增加。MATE1是由SLC47A1基因編碼的，關(guān)于二甲雙胍的療效受到SLC47A1基因多態(tài)性影響的相關(guān)研究層出不窮，其中rs2289669位點(diǎn)多態(tài)性是當(dāng)前研究最多的。研究者通過(guò)對(duì)眾多基因多態(tài)性的觀察，發(fā)現(xiàn)了影響二甲雙胍療效的最大位點(diǎn)rs2289669G>A。有學(xué)者通過(guò)進(jìn)行對(duì)所有的多態(tài)性與二甲雙胍效果的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[4],rs2289669G>A與患者糖化血紅蛋白的降低存在密切相關(guān)性。有學(xué)者做了進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)[5],SLC47A1AA基因型患者在服用二甲雙胍半年后，糖化血紅蛋白水平明顯下降，其機(jī)制可能與藥動(dòng)學(xué)的改變相關(guān)。
MATE2-K基因多態(tài)性與二甲雙胍療效的關(guān)系MATE2蛋白屬于MATES家族的成員，MATE2K是MATE2的剪接變體，存在于腎小管刷狀緣膜，將二甲雙胍排泄到尿液中的主要轉(zhuǎn)運(yùn)體。
OCT1基因多態(tài)性與二甲雙胍療效的關(guān)系OCT1是表達(dá)于肝臟中的轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白，其作用是對(duì)肝臟攝取二甲雙胍起到作用。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)OCT1具有基因多態(tài)性，并且與二甲雙胍的療效存在相關(guān)性。眾所周知，二甲雙胍進(jìn)入肝臟主要依賴于OCT1，而且研究發(fā)現(xiàn)，OCT1rs622342A>C與MATE1rs2289669G>A這兩種SNP(單核苷酸多態(tài)性)對(duì)于二甲雙胍的效果具有相互作用，當(dāng)這兩種SNP均表達(dá)為突變純合子基因型時(shí)，機(jī)體中糖化血紅蛋白顯著下降。然而，對(duì)于不同區(qū)域、國(guó)家的人，基因多態(tài)性的影響存在差異，即同一轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的不同變異位點(diǎn)的多態(tài)性對(duì)降糖效果存在影響，有學(xué)者納入上海某醫(yī)院的漢族糖尿病者作為研究對(duì)象，探究OCT1的SNP rs1867351、rs628031、rs4709400與rs2297374對(duì)二甲雙胍效果的影響[6]。結(jié)果顯示，以上這幾種SNP對(duì)患者的空腹血糖、糖化血紅蛋白以及餐后血糖的影響均不同，而且與北京地區(qū)糖尿病患者相比較，這幾種SNP對(duì)二甲雙胍效果的影響也不同，說(shuō)明了基因多態(tài)性存在地域性差異?？傮w而言，OCT1基因多態(tài)性與二甲雙胍的療效存在相關(guān)性，但是對(duì)于不同基因型患者以及不同地域人群均有不同。
OCT2基因多態(tài)性與二甲雙胍療效的關(guān)系二甲雙胍也是OCT2的作用底物，分布于腎臟。主要位于腎小管細(xì)胞基底膜的外側(cè)，對(duì)二甲雙胍由血液到腎小管細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)途徑進(jìn)行控制，主要對(duì)二甲雙胍的分泌與重吸收造成影響，這也是二甲雙胍降低血糖的重要途徑之一。研究指出，OCT2的基因多態(tài)性主要對(duì)二甲雙胍在體內(nèi)的清除率產(chǎn)生影響。有學(xué)者對(duì)OCT2基因多態(tài)性與二甲雙胍在體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的相關(guān)影響進(jìn)行了研究[7]，該學(xué)者將攜帶OCT2突變基因、OCT2對(duì)照基因以及空載體轉(zhuǎn)染至HEK-293細(xì)胞中，觀察各個(gè)組別細(xì)胞對(duì)二甲雙胍的攝取狀態(tài)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染OCT2突變基因的組別攝取二甲雙胍效果最好。本研究又進(jìn)行了進(jìn)一步研究，納入了23例健康志愿者，包括OCT2-808GG基因型14例，OCT2-808GT基因型9例。比較不同基因型志愿者二甲雙胍的腎清除率與凈分泌率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，808GT的腎清除率與凈分泌率顯著高于808GG基因型，這說(shuō)明OCT2基因多態(tài)性對(duì)健康人群二甲雙胍的藥動(dòng)學(xué)可能存在影響；但是本研究并未對(duì)不同基因型的糖尿病患者進(jìn)行研究。有學(xué)者納入了220例糖尿病患者[8]，包括OCT2808-GT基因型與OCT2808-GG基因型，研究糖尿病患者OCT2基因多態(tài)性與二甲雙胍藥動(dòng)學(xué)及降糖作用，220例患者在口服二甲雙胍1年后，發(fā)現(xiàn)GT基因型患者的糖化血紅蛋白與腎清除率明顯高于GG基因型患者，這說(shuō)明808位點(diǎn)雜合突變會(huì)促使體內(nèi)二甲雙胍排泄，使機(jī)體中二甲雙胍濃度降低，進(jìn)而使其降糖效果減弱。以上研究不但證實(shí)了OCT2基因多態(tài)性與二甲雙胍在健康機(jī)體中的關(guān)系，也證實(shí)了其與二甲雙胍在糖尿病患者中的關(guān)系。
OCT3基因多態(tài)性與二甲雙胍療效的關(guān)系OCT3在全身器官組織中均可被檢測(cè)到，且該基因參與了二甲雙胍在機(jī)體的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。但是有關(guān)OCT3基因多態(tài)性與二甲雙胍藥效的研究，目前還較少。Chen等人通過(guò)研究指出[9],OCT3 1199C>T與1267G>T的基因多態(tài)性能夠使機(jī)體攝取二甲雙胍的能力顯著降低。此外，該學(xué)者還發(fā)現(xiàn)，OCT3 131C>T的基因多態(tài)性能夠使機(jī)體攝取二甲雙胍的能力顯著升高。說(shuō)明不同的OCT3基因多態(tài)性與二甲雙胍療效不同，具體情況還有待進(jìn)一步研究。
ATM基因多態(tài)性對(duì)二甲雙胍療效的影響ATM是一類調(diào)控DNA修復(fù)的基因，研究發(fā)現(xiàn)ATM基因被活化或者抑制后能夠使二甲雙胍的作用位點(diǎn)(AMPK)的活性發(fā)生改變[10]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，ATM基因多態(tài)性也與二甲雙胍的治療效果存在相關(guān)性。有學(xué)者在給予大鼠注射ATM抑制劑后[11]，檢測(cè)其AMPK的狀態(tài)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不但AMPK激活作用被減弱，并且二甲雙胍的作用靶點(diǎn)也明顯減少，同時(shí)二甲雙胍的療效也被降低。一項(xiàng)關(guān)于英國(guó)糖尿病人群的基因分析顯示，ATM基因的SNP rs11212617的基因多態(tài)性和二甲雙胍的治療效果密切相關(guān)，但是該研究結(jié)果并未被其他研究證實(shí)。
總結(jié)和展望一直以來(lái)，臨床上對(duì)于糖尿病的治療一直采用傳統(tǒng)模式，但是對(duì)于不同個(gè)體，在治療劑量無(wú)較大差別的情況下，治療效果有顯著差別。近年來(lái)，二甲雙胍對(duì)于患者治療應(yīng)答不理想以及不良反應(yīng)逐漸被重視，此外，二甲雙胍相關(guān)基因多態(tài)性也是近年來(lái)臨床學(xué)者關(guān)注的熱點(diǎn)之一。其中，單個(gè)基因的多態(tài)性是當(dāng)前研究較為廣泛的。在糖尿病治療過(guò)程中，通過(guò)對(duì)基因多態(tài)性的進(jìn)一步研究，可以確定適合的治療藥物、藥物的敏感性以及適合的治療劑量，這可能會(huì)成為糖尿病治療的新理念。
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基因多態(tài)性研究范文第4篇
中圖分類號(hào)：B848.5、Q349.5 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1000-6729(2008)009-0694-03
作為預(yù)測(cè)人們未來(lái)學(xué)業(yè)以及職業(yè)成就的重要指標(biāo)之一，智力以其復(fù)雜性和復(fù)合性成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。雖然當(dāng)前關(guān)于智力的定義仍未達(dá)成共識(shí)，但大多數(shù)研究者認(rèn)同：智力不是一個(gè)單一的數(shù)量或概念，它包含著一組相對(duì)獨(dú)立的認(rèn)知能力?？ㄌ貭栐诔姓J(rèn)智力多元化的基礎(chǔ)上，將智力劃分為流體智力和晶體智力兩大類。晶體智力是通過(guò)掌握社會(huì)文化經(jīng)驗(yàn)而獲得的智力，而流體智力相對(duì)不受社會(huì)文化經(jīng)驗(yàn)影響，是在信息處理和問(wèn)題解決過(guò)程中表現(xiàn)出來(lái)的能力［1］。因流體智力決定著個(gè)人稟賦，且涉及了與基本心理過(guò)程有關(guān)的多種能力，如推理、記憶、觀察力、空間能力、加工速度等，故目前國(guó)內(nèi)外的智力測(cè)驗(yàn)主要圍繞它展開(kāi)，而智力測(cè)驗(yàn)的本質(zhì)就是通過(guò)考察認(rèn)知能力的外在表現(xiàn)來(lái)測(cè)量?jī)?nèi)在的智力因素。因此，認(rèn)知活動(dòng)是智力的外在表現(xiàn)，是流體智力測(cè)量的依據(jù)，且單個(gè)認(rèn)知活動(dòng)只反映智力的某一或某些維度。
自Bouchard 等人1990年開(kāi)展的雙生子研究證實(shí)了智力的高遺傳性［2］以來(lái)，人們開(kāi)始將注意力轉(zhuǎn)向智力的行為遺傳學(xué)（behavior genetics）研究，此類研究中目前做得最多也相對(duì)最為成功的，是探究智力相關(guān)基因的遺傳多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）研究。任何行為都是受基因制約的復(fù)雜生物過(guò)程，因此探究行為的分子遺傳機(jī)制不僅能解釋行為形成與發(fā)展的內(nèi)在基礎(chǔ)，還能為預(yù)防和治療導(dǎo)致行為變異的遺傳疾病提供理論支持。智力相關(guān)基因的探索性研究所采用的PCR（聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)）技術(shù)和QTL（數(shù)量性狀位點(diǎn)）研究，開(kāi)拓了智力研究的新紀(jì)元，也從根本上挑戰(zhàn)傳統(tǒng)的神經(jīng)生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、行為學(xué)和心理學(xué)研究的方向，使得對(duì)智力的基因定位及基因分型成為可能。
1智力的基因定位
本文以智力相關(guān)基因所定位的不同系統(tǒng)為主線，介紹智力相關(guān)基因單核苷酸多態(tài)性研究的最新進(jìn)展。
1.1 多巴胺系統(tǒng)(dopamine system)
多巴胺系統(tǒng)與智力高相關(guān)，多巴胺基因也以其多效性作用成為研究智力遺傳機(jī)制的首選基因。兒茶酚-O-轉(zhuǎn)甲基酶（COMT）基因已被不同的研究報(bào)道與注意、工作記憶等與智力高相關(guān)的任務(wù)有關(guān)聯(lián)［3-5］。兒茶酚-O-轉(zhuǎn)甲基酶基因上的第4外顯子的一個(gè)G/A轉(zhuǎn)換可產(chǎn)生不同活性的等位基因，這種單核苷酸多態(tài)性使得所編碼的纈氨酸(valine，VAL)變異為氨基酸蛋氨酸(amino acid methionine，MET)［6］。一些研究者發(fā)現(xiàn)雜合子（VAL/ MET基因型）具有中等程度的兒茶酚-O-轉(zhuǎn)甲基酶活動(dòng)水平［7］。Egan等人發(fā)現(xiàn)MET/MET基因型攜帶者具有更好的工作記憶表現(xiàn)［8］。
多巴胺受體基因也可能與智力存在相關(guān)。多巴胺D2受體基因（the dopamine D2 receptor gene, DRD2）多態(tài)性DRD2-Taq IA位于第11對(duì)染色體長(zhǎng)臂q22-q23位點(diǎn)上。Ritchie和 Noble發(fā)現(xiàn)A1等位基因攜帶者所含的多巴胺受體濃度比A2等位基因攜帶者低30%-40%［9］。最近研究發(fā)現(xiàn)DRD2-Taq IA 多態(tài)性與口頭創(chuàng)造力、總體創(chuàng)造力存在相關(guān)：A1等位基因攜帶者有更好的智力水平［10］。
Berman和 Noble報(bào)告了DRD2-Taq IA與視空能力相關(guān)［11］，Tsai等人2002年以臺(tái)灣成年女子為被試，發(fā)現(xiàn)了DRD2-Taq IA多態(tài)性和智力之間存在相關(guān)［12］，然而，由于這兩個(gè)實(shí)驗(yàn)考察的對(duì)象不同，結(jié)論也截然迥異：Berman等人認(rèn)為A1等位基因攜帶者視空能力顯著低于A2等位基因攜帶者，即A2等位基因?yàn)閮?yōu)勢(shì)基因，而在Tsai等人的研究中，A1/A1攜帶者比A2/A2攜帶者有更高的智商分?jǐn)?shù)，證明A1等位基因?yàn)閮?yōu)勢(shì)基因。
1.25-羥色胺 (5-HT)系統(tǒng)
一些學(xué)者認(rèn)為5-HT系統(tǒng)對(duì)智力的作用是通過(guò)影響多巴胺系統(tǒng)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。Harvey發(fā)現(xiàn)多巴胺與5-HT受體拮抗劑（serotonin receptor antagonist ziprasidone）相結(jié)合,能顯著提高精神分裂癥病人的不同智力任務(wù)，如情景記憶、注意力、執(zhí)行和視覺(jué)加工速度等的成績(jī)［13］。同時(shí)，Poyurovsky等人在對(duì)精神分裂癥病人的雙盲試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，5-HT2a受體拮抗劑米安色林 拮抗藥(5-HT 2a antagonist mianserin)能提高認(rèn)知神經(jīng)任務(wù)中的表現(xiàn)［14］。Porras等人研究表明5-HT系統(tǒng)能抑制多巴胺的減少，這或許支持了5-HT對(duì)智力的作用是間接的，是通過(guò)調(diào)節(jié)多巴胺系統(tǒng)的活動(dòng)來(lái)實(shí)現(xiàn)的［15］。5-HT系統(tǒng)中目前已知的可能影響認(rèn)知操作的是色氨酸羥化酶基因1（TPH1）的A779C多態(tài)（基因庫(kù)編號(hào)AC005728）。TPH1是復(fù)合胺通路中的一種生物合成限速酶，它通過(guò)將色氨酸轉(zhuǎn)化為5-HT來(lái)調(diào)節(jié)5-HT的水平。TPH A779等位基因與圖形、口頭和總體創(chuàng)造力這些重要的認(rèn)知操作有顯著相關(guān)［16］。
1.3 類膽堿神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)（cholinergic neurotransmitter system）
類膽堿神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)與記憶、注意力以及高級(jí)認(rèn)知加工等智力操作有關(guān)。Jones 等人對(duì)被試采用視覺(jué)oddball范式展開(kāi)研究，發(fā)現(xiàn)位于人體第7對(duì)染色體上的毒蕈堿型乙酰膽堿受體（acetylcholine receptor，CHRM2）基因的連鎖與關(guān)聯(lián)能引發(fā)腦電的振蕩，并且CHRM2的連鎖和腦電的振蕩只在目標(biāo)刺激條件下共同出現(xiàn)，非目標(biāo)刺激和新異刺激并不引發(fā)腦電活動(dòng)，從而說(shuō)明此基因可能影響人的腦活動(dòng)和智力加工［17］。Comings 等人2003年在明尼蘇達(dá)雙生子及其家庭研究中采用韋氏成人智力測(cè)驗(yàn)修訂版進(jìn)行測(cè)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)CHRM2基因多態(tài)性與智力測(cè)驗(yàn)成績(jī)顯著相關(guān)［18］。Posthuma和他的同事通過(guò)對(duì)CHRM2上的三個(gè)多核苷酸多態(tài)性標(biāo)簽進(jìn)行基因分型，得出rs324650與操作性智力有顯著相關(guān)［19］。而Danielle M等人在此結(jié)論上加以延伸，發(fā)現(xiàn)了rs8191992與操作性智力的相關(guān)，并且指出CHRM2基因更多地涉及視空加工而非口頭認(rèn)知加工［20］。
由此看出，色氨酸羥化酶基因1上的A779C多態(tài)在圖形、口頭、總體創(chuàng)造力上有顯著作用。類膽堿功能的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)與記憶、注意力以及高級(jí)認(rèn)知加工的許多方面有關(guān)，其中的毒蕈堿型乙酰膽堿受體基因可能影響腦的高級(jí)認(rèn)知加工和操作性智力。這也有可能表明，多巴胺和5-HT系統(tǒng)中的基因主要影響流體智力中的注意、工作記憶等認(rèn)知操作，而類膽堿神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)中的基因則更多地涉及操作性認(rèn)知加工。
此外，還有一些基因在與智力高相關(guān)的認(rèn)知操作中發(fā)揮作用。溶酶體組織蛋白酶D (cathepsin D, CTSD)基因［21］、丙氨酸β合酶（cystathionine beta-synthase,CBS）［22］、肌肉片段同源盒1基因(muscle segment homeobox1,MSX1) ［23-24］和琥珀酸鹽半醛脫氫酶(succinate-semialdehyde dehydrogenase, SSADH) ［25］都被報(bào)道可能與智力相關(guān)。然而值得一提的是，胰島素成長(zhǎng)因子（IGF2R）基因［26］,也曾被發(fā)現(xiàn)與認(rèn)知活動(dòng)有關(guān)，但在采用相同樣本的檢驗(yàn)性實(shí)驗(yàn)中卻并未取得一致的結(jié)果［27］。
1.4智力相關(guān)基因研究難度
關(guān)于智力遺傳的分子基礎(chǔ)，雖然已經(jīng)取得了一定的成果，但是目前的研究中還存在許多實(shí)際困難。首先，智力是連續(xù)遺傳的且易受到環(huán)境影響而改變，由于它本身具數(shù)量性狀遺傳的特點(diǎn)，其遺傳基礎(chǔ)諸如數(shù)量性狀的基因數(shù)目、染色置及效應(yīng)，很難簡(jiǎn)單地從性狀本身的表型分布來(lái)確定其基因位點(diǎn)。其次，人體內(nèi)的基因數(shù)量巨大，要從浩瀚的基因海洋中找出與智力相關(guān)的基因并確定其具體數(shù)目絕非易事，且即便是影響同一行為特質(zhì)的基因，它們對(duì)該行為特質(zhì)的影響效果也并不相同：它們中的某些基因發(fā)揮著較小的作用，而某些基因在較大程度上影響著該行為的發(fā)展變化［28］。第三，心理學(xué)家已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，并不是非單一的某個(gè)基因影響或決定著某種行為，行為的發(fā)生及其變化是由一系列的基因共同作用和決定的，并且影響某一行為模式的基因也有可能同時(shí)作用于另外一種行為模式。如，一個(gè)針對(duì)282個(gè)單基因性狀紊亂患者的研究報(bào)告，結(jié)果發(fā)現(xiàn)影響其病癥的基因分布很廣，包括代謝途徑、信號(hào)通道、神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)等眾多方面和領(lǐng)域［29］。由于許多實(shí)際困難還有待克服，故對(duì)特定行為進(jìn)行精密的基因定位絕非易事，特別是涉及多個(gè)心理構(gòu)造的智力因素，仍需要不斷地探索。
2 研究展望
智力相關(guān)基因的遺傳多態(tài)性研究已取得了一定的成績(jī)，然而這類研究本身也存在上述的難度和缺陷，因而如何將遺傳學(xué)和心理學(xué)較好結(jié)合起來(lái)，仍然是相關(guān)研究者要共同進(jìn)行探索深思的問(wèn)題。筆者認(rèn)為，未來(lái)此類研究應(yīng)以驗(yàn)證性探索為主，在嚴(yán)格控制只是具有某種所研究特征的人群的基礎(chǔ)上，大致確定與該研究特征可能存在關(guān)聯(lián)的某些基因，針對(duì)該基因可能出現(xiàn)的多態(tài)性現(xiàn)象展開(kāi)分析，如發(fā)現(xiàn)所研究人群和控制組中可能存在基因多態(tài)性與智力的相關(guān)，則再進(jìn)行發(fā)散，繼續(xù)尋找可能與該特征相關(guān)的其他染色體或基因。在探尋某特質(zhì)的相關(guān)基因的同時(shí)，也需要擴(kuò)大樣本和重復(fù)操作，以改變現(xiàn)在許多此類研究結(jié)果無(wú)法復(fù)制的現(xiàn)狀。
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基因多態(tài)性研究范文第5篇
綜上所述，本文結(jié)果提示Apelin-13有濃度依賴性舒張血管的作用，并且其擴(kuò)血管作用依賴于內(nèi)皮的完整性。本實(shí)驗(yàn)從細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑探討了Apelin降壓作用可能機(jī)制，初步闡明了Apelin與血管內(nèi)皮之間的相互作用關(guān)系，有助于進(jìn)一步加深對(duì)Apelin降壓和擴(kuò)張血管等生物學(xué)效應(yīng)及作用機(jī)制的了解。但Apella對(duì)高血壓大鼠的降壓作用的機(jī)制仍尚未完全清楚，有待于進(jìn)一步研究。35.3％比23.6％，P
[關(guān)鍵詞]縫隙連接；C
中圖分類號(hào)：R541.4 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1009-816X(2007)06-0390-03
組成縫隙連接(gap iunction intercellIllar communl―cation，GJIC)的蛋白亞單位稱為Connexins，迄今已發(fā)現(xiàn)20余種不同的Connexins家族成員，血管細(xì)胞中主要有comaexiIl37，connexin40和connexin43的表達(dá)oConnexin37基因存在C1019T單核苷酸多態(tài)位點(diǎn)，引起eonnexin37分子的319位脯氨酸被絲氨酸所取代。國(guó)外研究表明這一多態(tài)位點(diǎn)與冠心病，心肌梗死的危險(xiǎn)性相關(guān)，而國(guó)內(nèi)尚少有研究報(bào)導(dǎo)。
1 對(duì)象與方法
1.1研究對(duì)象：收集在溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科住院的冠心病患者173例(其中119例為急性心肌梗死患者)，平均年齡為68.03±10.85歲，男性136例，女性37例。急性心肌梗死的診斷符合2001年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血病學(xué)分會(huì)急性心肌梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，非心肌梗死冠心病人均經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)，即一支以上的冠狀動(dòng)脈主干狹窄≥50％。對(duì)照組共有148例，平均年齡66.67±8.55歲，男性86例，女性62例，其中47例為經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影排除冠心病的同期住院病人，其余對(duì)象為同期在本院體檢的健康對(duì)照(均無(wú)冠心病病史，常規(guī)心電圖檢查無(wú)冠心病證據(jù)，并且排除惡性腫瘤，免疫炎癥性疾病)。
1.2血樣采集和DNA的提取：抽取研究對(duì)象的空腹靜脈血2ml，放在含有EDTA抗凝劑PCR管中。采用人類基因組DNA提取試劑盒(上海生工)從300va全血中提取基因組DAN，然后放在－70℃下保存。
1.3 PCR和基因定型：本研究采用聚合酶鏈反應(yīng)一限制性片斷長(zhǎng)度多態(tài)性(PCR-RFLP)方法來(lái)鑒定Con―nexin37基因的基因型。PcR引物序列為5’－CTA TcACCCI．cG CCC TGT AC,-3’(正義鏈)和5’－TAT TCA CGC CAC TGT GTG CT-3’(反義鏈)。反應(yīng)體系為10ul，包含兩條引物各O.5umol／L，0.25rrmaol／L的4種dNTP，2．5mmol／L的t,tgc_a2，O.5U Taq DAN聚合酶。PCR循環(huán)周期為96℃ 4min l循環(huán)，94℃ Imia。60℃lmin 30s，72℃ lmin共32循環(huán)，72℃ 5min 1循環(huán)，擴(kuò)增出大小為275bp的DN段。擴(kuò)增產(chǎn)物用限制性內(nèi)切酶Drd I 37℃消化4小時(shí)后，3％的瓊脂糖凝膠電泳判斷酶切結(jié)果。
1.4統(tǒng)計(jì)方法：采用SPSS(11.5)統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。連續(xù)性變量采用‘檢驗(yàn)，頻率采用X2檢驗(yàn)分析?；蛐团c冠心病的相關(guān)性采用比數(shù)比(OFt，odds ratio)及其95％的可信區(qū)間(cI，confidence inter―vals)來(lái)表示。并用多因素Logistic回歸分析來(lái)排除年齡、性別，以及冠心病的其他危險(xiǎn)因素的影響。檢驗(yàn)水準(zhǔn)采用a=0.05。
2 結(jié)果
2.1兩組臨床特征的比較：見(jiàn)表1。兩組基線特征(除年齡和高膽固醇血癥外)具有顯著性差異，(P
2.2 Connexin37基因型和等位基因頻率在兩組中的分布：表2和表3示Cormexin37等位基因和基因型在冠心病組和對(duì)照組中的分布情況，經(jīng)過(guò)檢驗(yàn)表明基因型和等位基因在兩組的分布均具有顯著性差異。同時(shí)對(duì)兩組對(duì)象基因型的分布進(jìn)行均Hardy-Weinberg(H-W)遺傳平衡檢驗(yàn)，表明兩組均符合H-W平衡。
2.3 Logistic回歸分析：經(jīng)多因素Logistic回歸分析以剔除年齡、性別和冠心病其他危險(xiǎn)因素的影響后，表明在本研究人群中Connexin37基因TT+TC基因型是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Cormexin37基因T等位基因攜帶者(Tf+TC基因型)患冠心病的危險(xiǎn)性是不攜帶者(cc基因型)的2.339倍，95％的可信區(qū)間(cI)為1.028―5.324，P=0.043。
3 討論
組成縫隙連接的蛋白亞單位稱為Connexins。屬于多基因家族。至今已發(fā)現(xiàn)20余種Connexins，其中Cormexin37基因在人類主要表達(dá)在血管內(nèi)皮細(xì)胞，但在粥樣斑塊的淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞也有表達(dá)。研
究表明Cormexin37與內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)，損傷修復(fù)和衰老有關(guān)。因此，Cormexin37的改變可引起內(nèi)皮細(xì)胞功能的改變，從而推測(cè)可能在血管病變的發(fā)生機(jī)制中起潛在作用。
Conenxin37基因定位在lp35.1，已發(fā)現(xiàn)密碼子1019存在C／T單核苷酸多態(tài)性，這一多態(tài)性引起Connexin37蛋白的319位的脯氨酸(Pro)被絲氨酸(Ser)所取代。日本學(xué)者研究表明Connexin37基因C1019T單核苷酸多態(tài)性與急性心肌梗死的危險(xiǎn)性相關(guān)，在男性中心肌梗死病人IT基因型和T等位基因的頻率顯著高于對(duì)照組。最近的一個(gè)前瞻性研究表明Conenxin37基因C1019T多態(tài)性能預(yù)測(cè)急性冠脈綜合征后的長(zhǎng)期死亡率，T等位基因攜帶者3年的死亡率是14％而不攜帶者(C,／C純合子)是8.3％。調(diào)整后的危險(xiǎn)比HI(hazard ratio)1.7，95％的cI 1.05―2.8，P
本文采用PCR-RFI方法對(duì)173例冠心病患者和148例對(duì)照的Cormexin37基因C1019T多態(tài)性進(jìn)行了檢測(cè)，并且經(jīng)過(guò)檢驗(yàn)表明基因型在兩組對(duì)象中的分布均符合Hardy-Weinberg遺傳平衡定律。在本文人群中，Connexin37基因C1019T單核苷酸酸多態(tài)性與冠心病的危險(xiǎn)性相關(guān)，冠心病患者的T等位基因和1rr基因型的頻率顯著高于對(duì)照組。并且經(jīng)過(guò)多因素Logistic回歸分析排除了年齡、性別和冠心病其它危險(xiǎn)因素的影響后，T等位基因攜帶者患冠心病的危險(xiǎn)性為不攜帶者(C／C純合子)的2.34倍。因此可以認(rèn)為Connexin37基因T等位基因可能是中國(guó)人群冠心病的遺傳危險(xiǎn)因素。
