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【摘要】目的本旨在探討并完善對藥物難治性癲癇的外科手術，并對療效的因素進行統(tǒng)計學，期望確定影響預后的相關因素和各種癲癇發(fā)作的最佳治療方案。方法采用腦電圖、CT、MRI等影像學技術，對53例不同發(fā)作類型需要手術治療的難治性癲癇患者進行術前致癇灶定位，分別對患者行不同方法的手術治療。結果經過1～6年的隨訪，總有效率達90%。術后療效與手術方式、癲癇的發(fā)作類型、起病年齡、發(fā)作次數、腦電圖背景及智商等因素之間顯著相關。結論手術是解除或減輕藥物難治性癲癇患者癇性發(fā)作的有效方法之一。

【關鍵詞】難治性癲癇神經外科手術治療臨床研究

Clinicalstudyonthesurgicalmanagementofintractableepilepsy

【Abstract】ObjectiveToinvestigateandperfectthesurgicaltreatmentmethodsoftheintractableepilepsy.Toanalyzetherelativefactorswithpostoperativeresults，todeterminetheprognosticfactorsandthemostfavorabletypeofoperationstoeachkindofepilepsy.MethodsEpilepticfocusesweredeterminedbyclinicalmanifestations，EEG，CT，MRI，etc.preoperatively.Accordingtothelocalizedfocuses，53caseswererespectivelyperformedonwithdifferenttypesofepilepsies.ResultsAfterafollow-upfor1～6years(means2.8years)，accordingtothecriteriaofInternationalAntiepilepticAssociation：itshowedthatthesurgicaleffectiveratewas90%.resultshowedthattherewasdistinctrelationshipbetweeneffectandoperation，seizuretype，onsetage，frequency，EEGandIQ.ConclusionSurgicalmanagementisaneffectivemethodthatcouldeliminateorrelieveintractableepilepticpatients’seizures.

【Keywords】intractableepilepsyneurosurgicaltreatmentclinicalstudy

癲癇作為一種臨床上常見的綜合征，是一個嚴重危害人類身心健康的醫(yī)學難題。其臨床患病率在5‰左右，現如今我國約有癲癇患者500～600萬，其中約有100多萬為單純服用抗癲癇藥物（AEDs）難以控制發(fā)作的患者，需要進行手術治療。醫(yī)學上將藥物難以控制的癲癇稱為藥物難治性癲癇，而臨床上一般將經過2年以上系統(tǒng)的AEDs治療后，發(fā)作頻率仍在每月4次以上的癲癇作為藥物難治性癲癇的標準。近年來，對這類患者的外科治療取得了肯定的進展，但是因手術標準、手術方法和儀器設備差別較大，所以治療效果評價尚難定論。本研究術前采用多指標綜合、嚴格地篩選，確定手術方法，選擇最佳治療方案，術中采用高精度刺激技術，綜合評價手術療效，并對相關因素進行了探討。

1資料與方法

1.1一般資料本組53例患者中，男34例，女19例。年齡5～74歲，平均25.8歲。發(fā)病年齡：0～5歲5例；5～10歲13例；10～15歲7例；15～20歲8例；＞25歲20例。病程半個月～40年，平均12.3年。發(fā)作類型：全身強直陣攣性發(fā)作（GTCs）40例；復雜部分性發(fā)作（CPs）4例；GTCs+CPs4例；GTCs+簡單部分性發(fā)作（SPs）5例。其中伴有精神障礙者7例，發(fā)育遲緩者4例，分別表現為智能減退、少語、淡漠、幻聽、性情暴躁、人格及行為異常等。發(fā)作次數：每天＞1次者5例；每周＞1次者5例；每月＞4次者7例；每月2～4次者22例；每月＜2次者6例；每月＜1次者8例；出現癲癇持續(xù)狀態(tài)者3例。術前藥物治療：本組患者均正規(guī)應用AEDs治療2年以上。其中服用單一AEDs者6例；聯(lián)合2種AEDs者13例；2種以上者34例。其中23例患者服用過中草藥治療，8例患者出現過藥物中毒現象。2例監(jiān)測過血藥濃度（血清），分別為苯妥英鈉15.87μl/ml，卡馬西平12μl/ml。智力測驗（WAIS）：28例患者術前、術后分別進行過韋氏智力量表測定，總分（FIQ）＞90分者8例，80～90分者13例，70～80分者5例，＜70分者2例。

1.2術前致癇灶定位電生理檢查：術前均行常規(guī)腦電圖(EEG)檢查，包括頭皮EEG、睡眠EEG、蝶骨電極和密集電極等。其中能定側定位者29例，陽性率為29/53（54.7%），腦電圖背景分析如下：正常3例；輕度異常5例，基本節(jié)律慢化及不規(guī)則化，各導聯(lián)散在到低幅θ波，不呈節(jié)律，基本波波幅波律調節(jié)差；中度異常：21例，基本波波幅波律無調節(jié)，中至高幅θ波可呈節(jié)律出現；重度異常24例，α波消失，中至高幅θ波呈長程節(jié)律出現，散在大量δ波。應用24h腦電監(jiān)護和視頻腦電監(jiān)測（VEEG）28例，能定側定位者20例，陽性率為20/28（71.4%）。影像學檢查：所有患者均行CT和(或)MRI檢查，其中病灶位于額葉25例，頂葉2例，顳葉11例，枕葉1例，島葉1例，額顳葉3例，額頂葉3例。其余7例為陰性，無器質性病灶。影像學上主要表現為局限性低密度、囊腫、鈣化、占位性病變、海馬硬化等。影像學上的病灶與腦電圖上的致病灶基本一致者23例；腦電圖上有局灶性放電而影像學上無異常者9例；腦電圖上無局灶性放電而影像學上有局灶性異常者5例；腦電圖與影像學定位不一致者1例。

1.3手術方法33例術中均行ECoG和深部電極或皮層電極監(jiān)測。致癇灶切除后，再行ECoG和深部電極或皮層電極檢查，確認無異常放電后才結束手術(見圖1、圖2)。本組單純致癇灶切除術19例；致癇灶+多處軟膜下橫纖維切斷術（MST）10例；胼胝體切開術6例；顳前葉切除術3例；海馬、杏仁核切除術3例；立體定向雙杏仁核+ForelH區(qū)毀損術9例；立體定向γ刀3例。

1.4病理檢查蛛網膜囊腫7例；退行性變4例；膠質增生5例；結節(jié)性硬化1例；腦膿腫1例；膠質瘤14例；AVM2例；豬囊蟲1例。

1.5統(tǒng)計學方法單因素對療效的影響用Ridit分析，多因素對療效的影響用MultinomialLogistic回歸模型似然比檢驗。

2結果

見表1～表5。本組所有病例術后均得到門診或通訊隨訪1～6年。術后結果按國際抗癲癇聯(lián)盟療效評定標準分為5類：（1）滿意：癲癇發(fā)作完全消失（100%），除外術后早期幾次癲癇發(fā)作，或每年偶爾有1～2次發(fā)作；（2）顯著改善：癲癇發(fā)作減少＞75%；（3）良好：癲癇發(fā)作減少＞50%；（4）效差：癲癇發(fā)作減少25%～50%；（5）無改善。見表1～5。發(fā)作類型、病理類型及術前腦電圖背景與療效之間無明顯相關性。

表1手術方式與療效之間的關系(例)

注：Ridit分析：χ2=23.3104＞χ20.005(5)=16.75，P＜0.005

表2術后療效與發(fā)病年齡的關系(例)

注：Ridit分析：χ2=14.0589＞χ20.01(4)=13.28，P＜0.01

表3術后療效與總智商的關系(例)

注：Ridit分析：χ2=15.6684＞χ20.001(3)=12.84，P＜0.001

表4術后療效與術前發(fā)作次數的關系(例)

注：Ridit分析：χ2=15.4387＞χ20.01(5)=15.09，P＜0.01

表5MultinomialLogistic回歸模型似然比檢驗

注：*P＜0.05

3討論

癲癇是一種嚴重危害人類身心健康的中樞神經系統(tǒng)疾病，其臨床患病率在5‰左右，其中20%左右的患者單純服用AEDs難以控制癲癇發(fā)作，常需要進行手術［1］。手術的目的就是要切除原發(fā)癲癇放電細胞，阻斷癲癇暴發(fā)活動的傳播環(huán)路或投射束，或調整激發(fā)癲癇放電神經元的突觸活動性或其擴散性，提高腦局部抗癇能力，以抑制或破壞已形成的癲癇體系，此體系包括產生異常放電的癲癇灶、傳導這種電活動的擴散途徑，以及能產生抑制的結構。按手術原理，治療方式可分為以下幾種：（1）通過切除腦部致癇灶達到控制或改善癲癇的目的。適合癲癇灶位于大腦皮層的運動或感覺型局限性癲癇、顳葉癲癇與嬰兒腦性癱瘓3種。所采用的手術分別為大腦皮層癲癇灶切除術、顳葉切除術與大腦半球皮層切除術；（2）利用立體定向手術破壞癲癇灶或癲癇沖動的傳導通路。用于治療多種類型的癲癇，包括原發(fā)性癲癇中的大發(fā)作、小發(fā)作和嬰兒痙攣與顳葉癲癇，所選擇的靶點有：海馬、杏仁核、Forel-H區(qū)、蒼白球、豆狀核、殼核、胼胝體、穹隆等結構；（3）大腦聯(lián)合切斷術，切斷兩側大腦半球聯(lián)合纖維，以阻斷一側半球的癲癇放電向另一側半球傳導，從而控制癲癇發(fā)作。適合于有繼發(fā)性全身性發(fā)作或多病灶的發(fā)作或不能切除的單一病灶。對控制失張力（運動不能）發(fā)作、強直發(fā)作、強直-陣攣性發(fā)作效果最好；（4）電刺激小腦的表面，調整中樞的主動抑制來達到控制癲癇發(fā)作的目的，適合于各種發(fā)作類型的癲癇；（5）降低腦的局部溫度，抑制癇灶放電。

一般認為患者經系統(tǒng)的AEDs治療2年以上，每月仍有4次以上發(fā)作者便視為藥物難治性癲癇［2］。外科手術治療癲癇有3個重要的先決條件：（1）癲癇必須是藥物難治性的；（2）手術必須具有可行性，即致癇灶能被確認并能安全切除；（3）對患者的癲癇發(fā)作和功能狀態(tài)必須有滿意的結果。較公認的外科治療適應證包括［3］：（1）藥物難治性癲癇：患者經大劑量、單一或多種AEDs藥物聯(lián)合，或加輔助藥物系統(tǒng)治療2年以上，且在血藥濃度監(jiān)測下用藥，仍不能控制癲癇發(fā)作者；（2）部分性癲癇：多為繼發(fā)，常有局限性的致癇灶，切除后癲癇發(fā)作可減少或消失；（3）可以切除的腦病理性病變：如腫瘤、血管畸形或其它的病變等；（4）提倡早期手術：一般在青春期后，藥物難治2年以上，就可以考慮手術；（5）患者無精神病、進行性疾病或手術禁忌證；（6）服藥雖然有效，但出現嚴重毒副作用，患者不能耐受者。手術禁忌證或相對禁忌證：（1）年齡過?。?歲以下），發(fā)作類型未固定者；（2）有嚴重的心肺功能異常，年老體弱不能耐受手術者；（3）患者存在嚴重智能缺陷，總智商在60分以下者［3］。本組53例手術均符合以上標準。

外科治療的成功與否主要取決于致癇灶的定位準確性。筆者主要是根據臨床發(fā)病特點、電生理檢查和影像學檢查等三個方面來確定，若三者陽性結果和定位信息完全一致，則致癇灶術前定位成立，如其中兩者相一致，則定位基本成立，其中又以電生理檢查最為主要。術前致癇灶的定位，對確定手術方案和選擇手術切口至關重要，但能否準確的手術切除病灶，筆者認為術中皮層電極和(或)深部電極監(jiān)測，可準確測定致癇灶的部位和范圍，是手術取舍的抉擇依據。皮層電圖（ECoG）在癲癇外科手術中至關重要［4］：（1）定位致癇灶；（2）勾畫皮層功能；（3）預測手術成功。一般將條狀皮層電極放在切口范圍內的腦皮層上反復移動檢查，監(jiān)測范圍盡可能擴大，以便區(qū)別并找出原發(fā)放電灶和繼發(fā)放電區(qū)的確切部位和范圍。手術在盡可能小的損傷下準確地切除致癇灶和相應病灶。本組45例實行皮層和(或)深部電極監(jiān)測。手術切除致癇灶后ECoG上癇波完全消失者41例，明顯減少者4例。

癲癇的外科治療方式很多，按手術原理大致可歸納為4大類：(1)要切除癲癇病灶為主的手術，包括腦皮質癇灶切除術、顳前葉切除術、選擇性杏仁核、海馬切除術、大腦半球切除術等；(2)以阻斷癲癇放電擴散途徑的手術，包括胼胝體切開、MST；(3)以毀損某些致癇區(qū)或傳播通路的手術，包括立體定向射頻毀損術、立體定向放射外科（γ-刀、X-刀）；(4)以增強腦內抑制癲癇的功能，使大腦皮層的興奮性降低的手術，如慢性小腦刺激術和迷走神經刺激術。對影像學檢查所見的額葉、頂葉、枕葉等皮層病灶，電生理檢查和臨床發(fā)作特點相一致者，采用皮層致癇灶切除術，是最佳指征。手術療效較為肯定，見表1及MultinomialLogistic回歸模型似然比檢驗。手術方式的選擇主要依據癲癇患者的臨床類型以及致癇灶的部位，一般認為一側偏癱伴頑固性癲癇，影像學上證實一側半球有器質性疾病，如腦腫瘤、腦萎縮，EEG上證實一側半球出現癇波或雙側半球均有，但以一側偏勝，WADA實驗證實語言中樞不在病側半球者，可行大腦半球切除術［5，6］；顳葉癲癇不管有無影像學陽性發(fā)現以顳前葉切除+海馬、杏仁切除術為佳；致癇灶局限在顳葉外皮質非重要功能區(qū)者，做皮質切除效果最好；若致癇灶局限于皮質重要功能區(qū)而不能切除者，應行MST術，盡管該手術技術原理很簡單，但需要操作熟練，以免損傷皮層柱和血液供應；而當致癇灶累及多腦葉或有多癇灶分布，在2個或2個以上腦葉或有雙側大腦半球廣泛同步癇樣放電而致原發(fā)癇灶定位困難時，則應行胼胝體切開術或立體定向Forel-H區(qū)毀損術，采用單一的手術方法很難達到滿意的效果。如表1所示僅行胼胝體切開術的6例患者效果很差；本組所行立體定向毀損術9例、皮層切除術19例、皮層切除+MST10例、顳前葉+海馬杏仁切除術6例，均取得滿意和顯著改善的療效；而行γ-刀治療的3例患者效果不理想，可能與隨訪的時間太短有關［7］，尚需進一步探討。

從表2、表4可以看出（P＜0.01），起病年齡越早，發(fā)作越頻繁，術后療效也就越差，結果與MultinomialLogistic回歸模型似然比檢驗一致。發(fā)病年齡越早，伴器質性腦病的可能性也就越大。如大田綜合征的患兒，其器質性腦病的發(fā)生率在90%以上，West綜合征在80%以上。而學齡前兒童出現的小發(fā)作和伴中央中顳棘波音，器質性腦病的伴發(fā)率在10%以下［7］。在原發(fā)病未得到徹底根治以前，其癇性發(fā)作亦很難得到控制。由于病灶區(qū)神經元頻繁高幅放電，不斷沖擊異化其周圍的神經元，使其膜電位穩(wěn)定性下降，而異化為新的癲癇灶，這一點尤其是在大腦尚未完善的嬰幼兒患者中表現更為明顯。

腦電圖反映了大腦的功能狀態(tài)，任何一種疾病累及到大腦功能區(qū)均可出現腦電圖的改變。癲癇患者的EEG異?？梢员憩F為：（1）基本節(jié)律慢化；（2）α波泛化；（3）高幅β波［8］。EEG的背景異常越嚴重，說明該患者的大腦功能受損越嚴重，其預后也就更為不良。正常和輕度異常的患者病史短，發(fā)作次數少，對大腦皮層造成的損害輕而療效好；而中度和重度異常者，因病史長，發(fā)作次數頻繁，而且部分患者還出現過持續(xù)狀態(tài)，癇性發(fā)作得不到控制，異常放電累及到廣泛大腦皮層，手術難以切除整個致癇灶而造成效果差。長期大量服用AEDs也可能是另一個原因。但本組經MultinomialLogistic回歸模型似然比檢驗差異并無顯著性，可能因為療效是受多方面因素所致。

本組有28例如表3所示，手術前后進行了FIQ測量，23例術后有不同程度的提高，無惡化者。說明術前FIQ正常或輕度降低者療效明顯好于FIQ中重度降低者。由于FIQ的高低基本上代表了整個大腦思維、想像、運算的能力，它的減低可以提示：（1）腦功能受損；（2）腦功能處于抑制狀態(tài)。由于癇性發(fā)作長時間得不到有效控制，致癇灶范圍不斷擴大，以致影響到大腦廣泛區(qū)域，加上大量AEDs的抑制作用，可使病史較長，發(fā)作較為頻繁的癲癇患者智商降低，手術不能完全切除致癇灶，導致術后效果較差［8］。MultinomialLogistic回歸模型似然比檢驗沒能反映出FIQ與療效的關系，可能的原因是病例數太少，有待于進一步探討。

影像學發(fā)現的病灶，結合臨床和腦電圖的異常，三者一致時進行手術治療，本組手術后的病理類型與術后療效關系不大，因病例數太少，MultinomialLogistic回歸模型似然比檢驗沒能反映出病理類型與療效的關系。但膠質細胞瘤的療效不太理想，可能與腫瘤邊界不清，難以切除徹底有關。關于腫瘤合并癲癇的最佳治療方法，目前仍有爭論。不少學者認為單純切除腫瘤，多數病例便可獲得癲癇發(fā)作的控制。近年來，這一課題的專門報道不斷出現，比較肯定的認為，腫瘤切除加致癇灶切除術后，可獲得非常滿意的癲癇控制，控制率達70%～95%［9］。本組低分級膠質瘤合并難治性癲癇14例，均行腫瘤切除加致癇灶切除，癲癇的控制率92.8%，與報道一致。

AEDs是癲癇患者控制或減少癲癇發(fā)作的主要手段，約有20％的患者成為藥物難治性癲癇需行手術治療［2］，但是手術前后仍需服用AEDs。對于手術預后較好的顳葉癲癇，術前患者應先經至少兩種藥物治療3年以上。手術后無一例外都要繼續(xù)AEDs，只是用藥劑量上的調整，如從多種藥物改為單一藥物，如患者至少2年不發(fā)作，可以考慮停藥。也有學者報道術前78％的患者應用多種藥物，術后降為14％，而停藥的為44％［10］。本組患者除占位性病變外，其余均遵循以上原則，2年后停藥者32例?？傊?，手術效果越差的癲癇類型，術后繼續(xù)用藥的時間也就越長。

癲癇的治療是一個醫(yī)學難題，需要綜合治療，隨著醫(yī)學的，如人類基因圖譜的破譯和神經干細胞移植的成功，對該病的治療一定有新的突破。

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