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1藥物基因組學的臨床意義

藥物基因組學的研究涉及儲多藥物，本文僅以以下兩類藥物的基因組學研究成果來表述基因組學對指導臨床用藥的意義。

1.1氨基糖苷類藥物與耳聾

氨基糖苷類抗生素自1945年問世以來，因其殺菌作用強、抗菌譜較寬且價格低廉而在臨床上廣為應用，但其致耳聾的毒性反應也一直困擾著全世界的醫(yī)生。我國有聽力殘疾2000萬人，其中60%～80%為氨基糖苷類藥物中毒所致。

氨基糖苷類抗生素致聾可分為兩類，一類因接受了毒性劑量而致聾；另一類則與遺傳因素相關。國內(nèi)外學者均證實：線粒體基因第1555位點A-G的均值性點突變和氨基糖苷類誘導的耳聾關系非常密切。[1]即帶有線粒體A1555G點突變基因，哪怕是僅接受常規(guī)劑量或僅一次接觸氨基糖苷類即可致不可逆的聽力損失。這類耳聾占全部氨基糖苷類抗生素致聾患者的30%左右。目前，我國已繪制出不同于西方國家的耳聾基因突變譜，也已開發(fā)出針對中國人的耳聾基因芯片檢測體系。如能在新生兒出生時或出生后3天內(nèi)采集臍帶血或足跟血篩查聾病易感基因，[2]使易感基因攜帶者終生避免使用氨基糖苷類藥物，則可避免“一針致聾”的悲劇。

1.2抗高血壓藥物的選擇與劑量

原發(fā)性高血壓的發(fā)生與環(huán)境因素（生活習慣、煙酒嗜好等）和遺傳因素關系密切。目前，臨床常用的抗高血壓藥可分為五類：利尿藥、β-受體阻斷藥、血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素II受體阻斷藥和鈣通道阻滯藥，大多數(shù)情況下醫(yī)生制定治療方案主要根據(jù)病人的年齡、體重、高血壓程度、有無并發(fā)癥等，憑經(jīng)驗、試驗性地選擇藥物和藥物劑量，較少考慮遺傳因素，很多高血壓病人雖已用藥，但并未能取得滿意療效。藥物基因組學的研究發(fā)現(xiàn)：抗高血壓藥物的療效與藥物遺傳多態(tài)性有密切關系，如能在用藥前測定病人的基因類型，有目的地選擇藥物和藥物劑量，既可使疾病得到及時有效的治療、減少不良反應的發(fā)生，也能減少醫(yī)療費用的支出。

1.2.1β-受體阻斷藥β-受體阻斷藥通過降低交感神經(jīng)功能產(chǎn)生降壓作用。影響大部分β-受體阻斷藥代謝的酶是細胞色素P450酶(CYP)系中的CYP2D6，該酶具有遺傳多態(tài)性，其基因變異可高度影響CYP2D6的活性。[3]CYP2D6可分為弱代謝型(PM)、中間代謝型(IM)、強代謝型(EM)和超強代謝型(UEM)4種表型。PM的發(fā)生是由于CYP2D6基因突變造成酶活性的缺陷，此型患者代謝藥物的能力下降，可導致血藥濃度過高,易誘發(fā)嚴重的不良反應如支氣管哮喘、心血管疾病，甚至死亡，對此基因型病人，臨床用藥應減少藥量。IM型者屬于強代謝者中較弱的一部分，因基因突變導致酶活性略微降低，此類病人用藥也應適當減少劑量。EM是正常人群的代謝表型，故臨床上使用常規(guī)治療劑量有效。UEM則是由于出現(xiàn)CYP2D6的多基因拷貝，使酶蛋白高度表達，導致酶活性的顯著增高，此基因型代謝藥物能力強，從而使血藥濃度降低而達不到治療效果，故應適當增加藥量，[4]或改用其他藥物。

藥效學機制對β-受體阻斷藥反應的影響較藥動學機制更為重要。體內(nèi)β-受體的數(shù)量和受體對藥物敏感性的變化是造成個體對β-受體阻斷藥反應差異的主要原因之一。[5]目前已知β1-受體存在兩種突變,一種位于受體蛋白N端49位，由甘氨酸取代絲氨酸(Ser49Gly)，另一種位于C端389位，由甘氨酸取代精氨酸(Arg389Gly)。研究表明：突變型純合子(Gly49及Gly389)對β-受體阻斷藥反應都不及野生型。[4]也就是說，由于基因突變，導致患者對β-受體阻斷藥的敏感性下降；另一方面，遺傳背景不同的種族對β-受體阻斷藥或激動藥的敏感性也存在著差異，[5]這些差異都影響到β-受體阻斷藥臨床應用時的劑量選擇。

1.2.2噻嗪類利尿藥噻嗪類利尿藥是最常用

的基礎降壓藥物，其降壓原理是促進鈉水排出，減少有效血容量，并擴張外周血管使血壓下降。與噻嗪類利尿藥降壓作用個體差異相關的基因有：α-內(nèi)收蛋白（α-adducin）、血管緊張素轉換酶（ACE）的基因、G蛋白基因、編碼WNK酶的基因，此外,NO酶、E298D突變也與噻嗪類利尿藥的降壓效果有關。[4]

目前發(fā)現(xiàn)α-Adducin具功能意義的突變?yōu)镚460T,大量的研究表明,含至少1個460T突變基因的患者使用利尿藥的近期效應是血壓(包括平均動脈壓)下降幅度更大,而遠期效應則表現(xiàn)為相對其他降壓藥物而言更明顯的降低心肌梗死和中風的發(fā)生率。[4]國內(nèi)有學者[6]報道：ACE基因I/D多態(tài)性和氫氯噻嗪的降壓作用密切相關，但目前研究結果還不太一致。有報道說：對同時攜帶ACE的I型等位基因及adducin的Trp460等位基因的患者氫氯噻嗪的療效最好，而攜帶ACE的D/D等位基因及adducin的Gly/Trp等位基因的患者用氫氯噻嗪治療后血壓下降最少，[7]所以臨床用藥時如能聯(lián)合分析ACE和α-adducin兩方面的基因多態(tài)性，則有助于預測利尿劑的療效。

1.2.3血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)ACEI的降壓作用主要通過抑制周圍和組織中的ACE，使血管緊張素II生成減少，同時抑制緩激肽酶使緩激肽降解減少，而達到降壓目的。ACEI與基因多態(tài)性關系的研究主要集中在RAAS，多態(tài)位點包括ACE基因I/D、AGT基因M235T和血管緊張素II-I型受體（AT1R）基因A1166C。[8]其中研究最廣泛的是ACE基因I/D多態(tài)性，用卡托普利、依那普利、賴諾普利和培垛普利研究ACEI抗高血壓的療效，研究結果并不一致，說明：原發(fā)性高血壓患者對ACEI類藥物反應的差異部分由遺傳因素決定。有人發(fā)現(xiàn)AT1基因多態(tài)性(A1166C)與ACEI類藥物的降壓療效相關，且此相關性在老年患者和超體重患者中尤為明顯。[7]

1.2.4血管緊張素Ⅱ受體阻滯藥沙坦類降壓藥主要通過阻滯血管緊張素Ⅱ受體，降低外周血管阻力，產(chǎn)生降壓作用。沙坦類藥物在體內(nèi)主要依靠CYP2C9代謝,該基因突變使酶活性明顯下降，毒性增加,療效降低。另外,CYP11B2的多態(tài)性被證實與血管緊張素Ⅱ受體阻滯藥的降壓效果相關，該基因突變引起機體對血管緊張素Ⅱ受體阻滯藥敏感性增加,表現(xiàn)為收縮壓下降較無突變型明顯。[4]

1.2.5鈣通道阻滯藥(CCI)鈣通道阻滯藥是近30年來廣泛應用于臨床的一類治療心血管疾病的藥物,通過阻滯鈣離子L通道,抑制血管平滑肌及心肌鈣離子內(nèi)流,從而使血管平滑肌松弛心肌收縮力降低,使血壓下降。鈣通道阻滯藥在體內(nèi)的代謝主要依靠CYP3A,該基因突變可引起CYP3A酶活性下降，可導致體內(nèi)血藥濃度增加,藥物的毒性也相應增加,故應適當減少藥物的用量。[4]

2藥物基因組學的概念

藥物基因組學是基因功能學與分子藥理學的有機結合，是研究基因序列變異及其藥物不同反應的科學，以藥物效應及安全性為目標，運用已知的基因理論研究各種基因突變與藥效及安全性的關系，藥物基因組學強調個體化；通過它可為患者或者特定人群尋找合適的藥物及恰當?shù)膭┝?，改善病人的治療效果?/p>

3展望

藥物基因組學經(jīng)過十幾年的發(fā)展，在藥物代謝、轉運和藥理作用的基因多態(tài)性的研究有很大的進展。在有些藥物上有重大突破，如氨基糖苷類的耳聾問題，但更多的藥物研究還都處在起步階段，有待于更加深入的研究。相信隨著病理、藥理機制研究的深入、藥物基因組學研究方法及新技術的不斷的完善，以及個體化用藥基因芯片的研發(fā)，不久的將來，很多藥物都可以實現(xiàn)以基因為導向、“量體裁衣”式的個體化用藥治療模式，使臨床用藥更具針對性、高效性和安全性，實現(xiàn)治療學上按基因選藥的個體化用藥的飛躍。

參考文獻

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[2]王秋菊.新生兒聽力篩查期待基因檢測加盟[N].健康報，2009-08-07.

[3]樊曉寒，惠汝太.β受體阻滯劑藥物基因組學研究進展[J].中華心血管病雜志，2006.34（10）947-950.

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[5]劉潔，周宏灝.遺傳藥理學個體化用藥的科學依據(jù)[J].中國處方藥，2007.(50)：32-33.

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[8]占伊揚，姜瀟，黃峻等.抗高血壓藥物遺傳學研究進展[J].中國全科醫(yī)學，2007.10（4）329-331.

摘要:目的介紹藥物基因組學對臨床個體化用藥的指導作用。方法閱讀并分析近年國內(nèi)公開發(fā)表的有關藥物基因組學的相關文章，對藥物基因組學在指導臨床個體化用藥方面的作用加以歸納、總結。結果及討論藥物基因組學經(jīng)過十幾年的發(fā)展，在藥物代謝、轉運和藥理作用的基因多態(tài)性研究方面有很大的進展，有些藥物有重大突破，如預防氨基糖苷類的耳聾問題，但更多的藥物研究還都處在起步階段，有待于更深入的研究。隨著藥物基因組學研究方法及新技術的不斷完善，以及個體化用藥基因芯片的研發(fā)，不久的將來就可以實現(xiàn)治療學上按基因選藥的個體化用藥醫(yī)療模式。

關鍵詞：藥物基因組學個體化用藥遺傳多態(tài)性療效毒副作用

早在20世紀50年代我們就知道遺傳因素對藥物反應的影響，典型的例子是蠶豆病，該病因遺傳缺陷導致葡萄糖6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏，或活性低下，引起一系列生化代謝異常，一般情況下患者無癥狀，但在吃蠶豆或使用抗瘧藥伯氨喹啉類及其他具有強氧化作用的藥物后就會出現(xiàn)急性溶血反應；再有就是異煙肼的乙?；饔?，因個體乙?；俣炔煌?，導致不同個體使用同等劑量異煙肼時出現(xiàn)療效差異，甚或發(fā)生毒副反應的現(xiàn)象。20世紀90年代，藥物基因組學的出現(xiàn)使我們對不同個體用藥后的藥物反應差異有了更深入了解，對很多以前難以解釋的藥物反應現(xiàn)象有了合理的解釋，對指導臨床合理用藥也有了更加科學的依據(jù)。